эффекты. Кроме того, гидрокортизон измен»» ■' иммунный ответ организма Гидрокортизон > рошо всасывается из ЖКТ. 18 страница

Статины влияют также и на степень атеросклеротического поражения сосудов, что было убедительно продемонстрировано в исследовании MAAS (Multicentre Anti-Atheroma Study). В этом исследовании 381 пациент (возраст 30—67 лет), имевшие по меньшей мере поражение двух коронарных артерий (доказанные корона- рографически), холестерин 5,5ммоль/л и триглицериды <4,0 ммоль/л, наблюдались в течение 4 лет. Все пациенты соблюдали диету, а также получали симваста- тин (20 мг) или плацебо, допускался прием антикоагулянтов, антитромбоцитар- ных препаратов, возможен был прием и других (но не липидснижающих) препаратов. В результате в группе лиц, получавших симвастатин, общий холестерин снизился на 23%, холестерин ЛПНП — на 31%, тогда как холестерин ЛПВП возрос на 9% по сравнению с группой плацебо. Улиц, получавших плацебо, стенозиро- ванный участок коронарной артерии прогрессировал (увеличение стеноза в среднем на 2,6%), тогда как у пациентов, получавших симвастатин, было уменьшение стеноза (в среднем на 3,6%). Значительно чаше в группе плацебо отмечены новые участки стенозирования (48 случаев), нежели в группе симвастатина (28 случаев), то же касалось и развития полной окклюзии (18 случаев против 8). В исследовании STATT наблюдались 133 пациента (средний возраст 59,5 ± 7,5) с ИБС, липопроте- идами низкой плотности 115—180 мг/дл и триглицеридами < 400 мг/дл. Симвастатин назначался в дозе 20—80 мг/сут для достижения уровня липопротеидов низкой плотности менее 100 мг/дл. После 14 недель лечения у 91,7% пациентов ЛПНП достигли <115 мг/дл, а у 78,2% пациентов — <100 мг/дл.

Существенный вопрос возникает относительно применяемых доз статинов. Этому было посвящено исследование CURVES, где в течение 8 недель проводилось сравнение эквивалентных доз атор- вастатина и других статинов (симвастатина, правастатина, ловастатина и флу- вастатина). Аторвастатин назначался в дозах 10, 20, 40 мг/сут однократно, симвастатин — 10. 20 или 40 мг, правастатин - 10, 20 или 40 мг, ловастатин — 20 или 40 мг, флувастатин — 20 или 40 мг. В исследовании участвовало 534 пациента в уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности >160 мг/дл и триглицери дов < 400 мг/дл В конце исследования было обнаружено, что аторвастатин а доза!

10, 20 и 40 мг/сут статистически достоверно в большей степени снижает холестерин липопротеидов низкой плотное» (соответственно на 38, 46 и 51%), нежен эквивалентные дозы других статинов, то же было отмечено и в отношении снижения общего уровня холестерина. В исследовании ARBITER изучалась сравни тельная эффективность аторвастатина j правастатина у 161 больного (средний возраст 60 лет), имеющих атеросклероти ческие поражения сосудов. В течецч* 12 месяцев 79 пациентов получали 80 ю аторвастатина и 82 пациента—40 мгпра вастатина Холестерин липопротеидо» низкой плотности у принимавших атар- вастатин снизился в 48,5°о случаев, у w также отмечалось уменьшение толщин интима-медиа (на 0.034 мм), тогда как i группе правастатина снижение липопра теидов низкой плотности отмечено лип в 27,2°о случаев, уменьшение точщим интима-медиа также было менее выр» женным (на 0.025 мм при р — 0.03).

Аторвастатин также применялся в ис следовании ASCOT, основной целью ко торого было сравнение двух режимов яе чения артериальной гипертонии — амле , дипин + периндоприл и атенолол + тиа- зидный диуретик (бендрофлуметиазид Из 18 000 пациентов, включенных в иссле дование, была выделена группа 9000 пациентов, которые имели общий холестерин > 6,5 ммоль/л и отношение общий холестерин/липопротеиды высокой плотности < 4,5. 4500 пациентов получали 10 мг аторвастатина и столько же больных — плацебо. Эта часть исследования была остановлена досрочно ввиду наличия четкого эффекта аторвастатина: первичная конечная точка (фатальный и нефатальный ИМ)

I в группе больных, принимавших аторвас- I татин, снизилась на 36% (при р = 0,0005).

I Статины используются также и при I лечении сахарного диабета, нередко со- I четающегося с гиперлипидемией. В ис~ I следовании DAL1 в течение 30 недель 217 больных (возраст 45—75 лет) сахарным диабетом 2-го типа, общим холесте- ¹ рином 4—8 ммоль/л и триглицеридами 1,5—6 ммоль/л получали аторвастатин в дозах 10 мг/день и 80 мг/день. В обеих группах больных отмечено значительное снижение триглицеридов (на 25% и 35% соответственно). В исследовании GREACE в течение 3 лет наблюдались 1600 боль- I ных (не старше 75 лет), перенесших ИМ или же имеющих стеноз, равный 70%, хо- | тя бы одной коронарной артерии, общий j холестерин более 100 мг/дл и триглицериды менее 400 мг/дл. 800 больных получали аторвастатин в дозе 10—80 мг/сут или «обычное» лечение. Результатом лече- I кия явилось снижение коронарной смерт- 1 ноети на 47% (в группе аторвастатина) I и коронарной заболеваемости на 54%.

• Приведенные данные свидетельствуют

о высокой лечебной и профилактической эффективности статинов: в исследовании EURQASPIRE I и II указывается, что за

5 лет (с 1996 г. по 2001 г.) частота назначения статинов увеличилась в 5 раз —- с 10,5% до 55,3%. К сожалению, имеющаяся статистика не позволяет точно оценить частоту использования статинов российскими пациентами. Однако данные, приведенные в исследовании VALIANT (в нем принимала участие и Россия), свидетельствуют о том, что к 2001 г. лишь

0, 6% россиян, перенесших ММ, получали терапию статинами. Другой способ оценки—статистика аптечных продаж. В весьма обстоятельном исследовании Агеева Ф.Т., вышедшей из Научно-диспансерного отдела НИИ кардиологии им. A.JI. Мясникова РКНПК М3 РФ, приводятся весьма интересные факты: так, по данным IMS AG MAT QTR 4, в 2001 г. во всех аптеках России было продано 112 тысяч упаковок статинов, что достаточно лишь для 7,5 тысяч больных. В этой же работе подробно разбираются причины столь малого использования статинов, среди которых упоминается высокая стоимость препарата, переоценка риска побочных эффектов и осложнений терапии статинами и формальное отношение врачей и больных к профилактике и лечению гиперлипидемий и недооценка больными и врачами эффективности использования статинов (как в профилактических, так и лечебных целях). В этой же статье пригодятся данные о сравнительной стоимости терапии статинами по сравнению с другими медицинскими затратами (так, год овая стоимость симвастатина в средней дозе, 27,4 мг, использовавшейся в уже упоминавшемся масштабном исследовании 4S, составила 419 евро, тогда как баллонная ангиопластика — 6558 евро). Вывод вполне очевиден: следует шире использовать проверенные генерически эквивалентные статины, цена которых существенно ниже оригинальных препаратов. Однако было бы ошибкой утверждать, что все генерики обладают таким же клиническим эффектом, как и оригинальный препарат. Вообще ситуация с препаратами-генери- ками не столь проста, какой она может показаться на первый взгляд. Справедливо считается, что многие врачи не представляют, чем различаются препараты, которые, согласно номенклатуре, называют патентованными (оригинальными) и непатентованными (генериками). Непатентованный лекарственный препарат в любом случае является результатом копирования оригинала. Необходимые для регистрации генерика документы должны включать доказательства подлинности субстанции, основные сведения о фармацевтических свойствах, а также исследования его биоэквивалентности. Обычно исследование биоэквивалентности служит основой доказательства того, что копия обладает свойствами оригинала. Однако, как справедливо было сказано на одном из симпозиумов, проводившемся в рамках Российского национального конгресса кардиологов (Томск, 2004 г.), в идеале под генериком следует понимать препарат с доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным препаратом. Однако на практике именно данные о терапевтической эффективности генерика почти всегда отсутствуют, а проведение сравнительных рандомизированных клинических испытаний генериков и оригинальных препаратов, к сожалению, явление редкое. Все сказанное относится и к генерикам статинов. Эффективность лишь немногих из них подтверждена проведенными исследованиями.

В проведенном на Украине в Институте кардиологии им. Н.А. Стражеско исследовании было показано, что применение препарата Вазилип в дозе 20—40 мг является эффективным, снижая уровень наиболее атерогенного ХС ЛПНП в течение 12-недельной терапии на 34% в средней дозе 25 мг/сут, при благоприятных изменениях липидограммы в целом. 6-недельная терапия Вазилипом позволяет снизить уровень ХС ЛПНП до целевого у 72,6% больных ИВС и гиперхолестерине- мией (ОХС > 6,2 ммоль/л) без тяжелых побочных реакций. 12-недельная терапия Вазилипом позволяет достичь целевых показателей липидного обмена у больных ИВС и гиперхолестеринемией, является эффективной и безопасной и может быть рекомендована как базисная терапия для вторичной профилактики ИБС.

В отечественном исследовании (Казанцева Н Н. и соавт.) пациентам в подостром периоде инфаркта миокарда, сопровождающемся развитием нарушений ритма сердца, артериальной гипертензией с первых суток пребывания в стационаре назначался симвастатин (Вазилип) в дозе 10 мг/сут в два приема в сочетании с традиционной медикаментозной терапией. На фоне лечения самочувствие больных улучшилось, исчезли признаки коронарной недостаточности, нормализовались показатели липидного обмена: достоверно снизился уровень общего холестерина (до 5,26 ± 0,98, р < 0,001), ЛПНП (2,04 ± 0,06, р < 0,0001), индекс атерогенности снизился до 4,58 ± 0,78, р < 0,001, с колебаниями от 2,0 до 5,2. Таким образом, включение статинов в схему реабилитации болыг инфарктом миокарда способствует ул; шению состояния больных.

В апреле 2005 г. на 75-м Европейском koi грессе атеросклероза были предстявле" результаты рандомизированного двойни- слепого в параллельных группах муль" центрового сравнительного исследова" Аториса и оригинального аторвастатин (1NTER-ARS). Цель исследования —док| зать терапевтическую эквивалента Аториса оригинальному аторвастатину.

Исследование Аториса и оригинально аторвастатина проводилось в трех стра~ Восточной Европы — Словении, Польшей Чехии. В исследовании участвовало 117 пациентов. Мужчины в возрасте 35—65 лети женщины в возрасте 45—65 лет с гиперли j пидемией (ХС ЛНП Зммоль/л и выаг и высоким абсолютным риском 10-летней коронарной смерти 9,51% и более. Отсб-j ранные пациенты в течение первых 4 не-L дель принимали плацебо. Затем их рандо-' мизировали на две группы. Между группами не отмечалось статистически достоверной разницы в отношении пола, возраста, массы тела, уровня артериального давления, привычки курения. Больные 1-й группы принимали Аторис в дозе 10 мг иль 20 мг (п = 57) в течение 6 недель, а больные 2-й группы принимали оригинальны? аторвастатин в дозе 10 мг или 20 мг (п = 60). Начальная доза зависела от исходного уровня ХС ЛНП. Дозу 20 мг принимали больные, у которых уровень ХС ЛНП следовало снизить больше чем на 45%. Больным, у которых уровень ХС ЛНП после

6- недельного лечения все еще составлял

3 ммоль/л или выше, доза обоих препаратов была увеличена до 20 мг или 40 мг, в зависимости от начальной дозы, а лечение продолжалось еще в течение следующих 6 недель. Рис. 1 демонстрирует результаты снижения ХС ЛНП в обеих группах пациентов Через 6 и 12 недель лечения у больных, принимавших Аторис и оригинальный аторвастатин, отмечалось достоверное | снижение уровня ХС ЛНП, что доказывает терапевтическую эквивалентность Аториса оригинальному аторвастатину.

лентность Аториса сравниваемому аторва- статину, хорошую терапевтическую эффективность в достижении целевых уровней липидов на невысоких средних дозах Аториса в конце исследования, прекрасный профиль переносимости Аториса в сравнении с оригинальным аторвастатином. Немаловажным является тот факт, что по цене Аторис значительно выигрывает у оригинального препарата, что делает Аторис доступным широким слоям населения.

Что может способствовать увеличению частоты назначения статинов? Д М. Аронов приводит следующие меры, которые, по его мнению, могли бы увеличить использование статинов: образовательная программа подготовки врачей и параме- дицинских работников по вопросам профилактики; программа обучения населения основам кардиологической профилактики; единые стандарты обследования и медикаментозной, и немедикаментозной профилактики и лечения; стандарты по оценке применения всего комплекса лечебно-профилактических мероприя- тий. Созданные в 2004 г. в России Рекомендации по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза как раз и призваны помочь врачам в этом нелегком деле.

Литература__________________________

1. Агеев Ф.Т. Что ограничивает применение статинов в повседневной амбулаторной практике? Сердце 2004; том 3, 3(15): 146-149.

2. Аронов Д.М. Статины снижают смертность и улучшают течение атеросклеротических заболеваний. Consilium Medt- сит 2001; 3 (10): 456—463.

3. Дзяк Г.В., Коваль Е.А., Лутай ММ. и со- авт. Эффективность и безопасность применения Вазилипа при вторичной профилактике ИБС. vnow.health-ua.com/ articles /951 .html.

4. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профгыак-

тики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика».

5. Казанцева Н.Н., Аникина Т.И., Голевцо- ва З.Ш., Гайдамак В.И. Опыт клинического применения Вазгишпа в подострож периоде инфаркта миокарда. Актуальные вопросы кардиологии, 2005; № 1.

6. Моисеева О.М., Карелкина Е.В. Эффективность и безопасность нового генерика аторвастатина у больных с ги- перлипидемией. Артериальная гипертензия, 2005; 3: 201—204.

7. Проблема непатентованных препаратов (материал подготовлен ЮЛ. Леоновой ). Русский медицинский журнал, 2001; 9 (12): 524—26.

8. Athyros V.G., Papageoriou А.А., Mercouris B.R., et al. Treatment zvith atorvas- tatin to the National Cholesterol Educational goal versus «usual» с are in secondary coronary heart disease prevention.

9. Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention (DALI) Study Group. Diabetes Care 2001; 24: 1335—1341.

10. Euroaspvre II Stady Group. Life and nsk factor management and use of drug therapies in coronary patterns from 15 countries. Eur. Heart. J. 2001; 22: 554—572.

11. Jones P., Kafonek_y Laurora I., Hunning- hake D. Comparative dose е//гсасе study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovaststin, and fluvaststm in patients with hyperholesterolemia fti CURVES study). Am. J. Cardiol. 1998; It

582—587.

12. MAAS investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the IVMti- centre Anti-Atheroma Study (Maas). Lancet 1994; 344: 633-638.

13. Pedersen T.R., Berg K., Cook TJ., et cL Safety and tolerability of cholesterol lowering with simvaststin during 5 years и the Scandinavian Simvastatin Survivtil Study. Arch. Intern. Med. 1996, 156: 2085—2092.

14. Pfeffer M.A., McMurray, Velazquez E.J, et al. Valsartan, captopnl or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction or both. N. Eng. J. Med. 2003; 349: 1893- 1906.

15. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R., et d Prevention of coronary and stroke ever» i with atorvasta tin in hypertensive patients who have average or loirer-than' average cholesterol concentration. Lana 2003; 361: 1149-1158.

16. Taylor A.J., Kent S.М., Flaherty PJ., etal Arterial Biology for the Investigation oj the Nreatment Effects of Reducing cholesterol. Circulation 2002; 106: 2055-1 2060.

17. Chung N., Cho S.-Y., Choi D.-H., et ai Statt: a titrate-to-goal study of simrnstattr J in Asian parients with coronary heart dis ease. Clin. Ther. 2001; 23:858—870.

Кардиостатин — ЛС выбора для профилактики и лечения гиперхолестеринемии^{^[7]}

Терапевтический эффект гиполипидеми- ческой терапии статинами в существенном снижении риска таких осложнений I атеросклероза, как коронарная смерть, инфаркт миокарда, стенокардия и ише- ! мический инсульт, неоспорим [1—3]. Эф- I фективность и безопасность длительного I применения этих ЛС с целью лечения и

профилактики атеросклероза показаны во множестве клинических исследований. Статины принимают на сегодняшний день 25 млн пациентов во всем мире. Эти циф- I ры предопределяют накопление большого I опыта клинического применения. Однако не существует фармакотерапии, абсолютно безвредной для организма. ЛС из группы статинов не исключение. Относительно часто наблюдается асимптоматический подъем уровня (более чем в 3 раза) печеночных трансаминаз при приеме всех ста- тинов (ст- 0,1 до 2,0⁽<?) [4]. Однако не существует доказанной зависимости между ₍ изолированным повышением уровня ферментов и развитием заболеваний печени при приеме статинов, как и опубликованных данных о развитии в ходе клинических исследований у пациентов статин-ин- дуцированных гепатитов и холестаза. Сведения о нежелательных лекарственных реакциях со стороны гепатобилиарной системы поступают в основном от производителей при фармаконадзоре за ЛС Так, например, в отношении ловастатина риск развития гепатита, по сообщению Merck Worldwide Adverse Events System, составляет 10,4 спонтанных сообщения на

1млн пациенто-лет, развитие острой печеночной недостаточности — 25 случаев,

'Авторы М.В. Журавлева, Г.Н. Алеева, кафедра клинической фармакологии Московской медицинской академии им. И М. Сеченова

что составляет частоту 1 случай на 1 млн пациенто-лет [6]. Частота развития холес- татических реакций при приеме статинов— 1 на 153 ООО пациенто-лет [7—10]. Более того, имеются данные об отсутствии значительного риска назначения статинов у пациентов с уже имеющимися заболеваниями печени, в т.ч. гепатиты В и С [5, 11].

Учитывая доказанную эффективность и высокую степень безопасности ловастатина, подтвержденную длительной историей применения, всесторонне изученными вопросами особенностей взаимодействия, фармакокинетики и фармакогенетики, ловастатин является классическим представителем группы статинов. Переносимость ловастатина вполне удовлетворительна и допускает непрерывное применение в течение нескольких лет. Причем достигнутое в начале лечения снижение холестерина липопротеидов низкой плотности удерживается на этом уровне на протяжении дальнейшего длительного (годы) приема ЛС. Применение ловастатина обычно сопровождается клинически значимым повышением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности. В крупных рандомизированных исследованиях как с суррогатными (количественная ангиография, ультразвуковое исследование), так и с клиническими конечными точками продемонстрирована способность ловастатина положительно влиять на течение атеросклероза и предупреждать его осложнения AFCAPS/ TexCAPS, Post-CABG, ACAPS, MARS, EXCEL и др.

В России применение статинов, эффективность и безопасность которых доказаны в многочисленных клинических исследованиях, распространено, к сожалению, в значительно меньшей степени, чем за рубежом (всего в мире ЛС из группы ста-

тинов применяют 25 млн пациентов). Врачи и пациенты все еше недостаточно информированы о достоинствах статинов, но основной причиной их ограниченного использования является высокая стоимость ЛС этой группы зарубежного производства. Проблема может быть решена путем производства дженериков. Однако неоднократно показано, что далеко не все дженерики эквивалентны оригинальным ЛС. Поэтому при выборе ЛС с наиболее оптимальным соотношением качество—иена практический врач должен располагать информацией о биоэквивалентности и терапевтической эквивалентности имеющихся на рынке дженериков оригинальных средств.

В этой связи важное практическое значение имеет сравнение отечественного ЛС ловастатина (Кардиостатин, «Макиз-Фар- ма») с ЛС Менакор (Merck Sharp & Dohme), проведенное на базе Проблемной лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу ЛС РАМН. В результате определения биодоступности Кардиостатина и Мевакора была продемонстрирована их полная биоэквивалентность.

Учитывая многочисленные данные об эффективности и безопасности ловастатина, целесообразность применение Кардиостатина [12] соответствует современным критериям доказательной медицины. Поэтому с точки зрения соотношения качество—цена он может рассматриваться в качестве ЛС выбора для лечения гипер- холестеринемии.

Литература

and the National Heart, Lung♦ and Btood Institute. ACC/AHA/NHLBI climcal advisory on the use and safety of statins, Strojj 2002; 33: 2337—2341.

2. Ford E.S., Mokdad A.H., Giles Wfl, Mensah G.A. Serum total cholesterol соя- сentrations and awareness, treatment, <m control of hypercholesterolemia aim US adults: findings from the Nation* Health and Nutrition Examination Survei 1999 to 2000, Circulation 2003; Ж 2185—2189.

3. Russo M.W., Watkins P.B. Are patter» with elevated liver tests at increased ns of drug-induced liver injury? Gastroeh- terology 2004; 126: 1477—1480

4. Tolman K.G. Defining patient risks from expanded preventive therapies. Am I Cardiol. 2000; 85 (Suppl.): 15E—19E.

5. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease New Engl. J. Med. 2002; 346: 1221-1231.

6. Data on file. Liver function test monitoring with simvastatin. West Point, PA Merck & Co., Inc., 2004.

7. McQueen M.J. Ch. olestatic jaundice associated with lovastatin (Mevacor) therapy CMAJ 1990; 142: 841—842.

8. Spreckelsen U., Kirchhoff R., JHaacfce H Cholestatic jaundice during lovastatin medication [in German]. Deutsch. Med. Wochenschr. 1991; 116: 739—740.

9. Yoshida E М., Levin A. Lovastatin and) cholestasis [letter]. CMAJ 1993; 148:374 p.

10. Huchzermeyer H., Munzenmaier R. Louas- tatin-induced acute cholestatic hepatitis\ [in German], Dtsch. Med. Wochenschr. 1995, 120: 252—256.

11. Chalasani N._f Aljadhey H., Kesterson J., efci, ] Patients with elevated liver enzymes are ml at higher risk for statin hepatofomc» Gastroenterology 2004; 126:1287—1292. ,

12.Журавлева M.B., Алеева Г.Н. Кардиостатин в первичной и вторичной профилактике атеросклеротических заболеваний. Фарматека, 2004; 6: 27—33.

Производные фиброевой кислоты (фибраты)

Указатель описаний ЛС

афибрат

— фиброзил

Производные фиброевой кислоты (фибраты) используются в клинической практике с конца 50-х гг. XX века. К настоящему моменту широкое распространение получили гемфиброзил, фенофибрат и безафибрат. Использование клофибрата практически прекратилось после получения данных о том, что он гложет вызывать холангиокарциному и другие злокачественные опухоли в ЖКТ. В последнее время наблюдается тенденция к назначению производных фиброевой кислоты (как правило, фенофибрата) для коррекции дисли- пидемии при СД в комбинации с JIC группы статинов.

Производные фиброевой кислоты классифицируются по времени появления в клинической практике:

■ Х-го поколения — клофибрат (практически не используется из-за повышения риска холангиокарци- номы и других злокачественных опухолей ЖКТ);

■ 2-го поколения — гемфиброзил и безафибрат;

■ 3-го поколения — фенофибрат и ципрофибрат.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Важный механизм действия фибратов — воздействие на уровень постпрандиаль- ных липидов; в основе этого механизма лежит снижение концентрации апобелка апо C-III и активация ЛПЛ. В литературе есть сообщения, что безафибрат улучшает инсулинорезистентность путем воздействия на активность А-5 десатуразы и увеличение количества полиненасыщен- ных жирных кислот в скелетных мышцах

Основными фармакологическими эффектами фибратов являются снижение уровня ТГ (до 20—50% в зависимости от исходного уровня) и повышение уровня ХС-ЛПВП (до 30°с<). Повышение уровня ХС-ЛПВП происходит за счет активации PPAR и увеличения синтеза апобелков апо-I и апо A-IL Фи- браты 3-го поколения (фенофибрат и ци- профибрат) способствуют также эффективному снижению уровня ХС-ЛПНП до 25^ео. Этот эффект опосредован за счет перераспределения пула ЛПНП в менее плотные и большие липопротеины, что способствует более эффекгивному их катаболизму.

В случае изолированной гиперхолесте- ринемии (Па типа) снижение уровня общего холестерина (ОХС) при использовании фибратов может достигать 2Ь%, ТГ — до 40—50%, при этом уровень ХС-ЛПВП увеличивается почти на четверть.

В случае комбинированной гиперхолес- теринемии (lip типа) снижение ОХС плазмы крови может быть умеренным (до 20%), а воздействие на уровень ТГ более выраженным — до 50—60°о.

Назначение фибрата при изолированной гипертриглицеридемии (IV типа) может сопровождаться парадоксальным повышением уровня общего холестерина плазмы крови. Это происходит вследствие активации печеночной липазы, увеличивающей пул частиц ЛПНП Избежать этого эффекта можно, добавив к терапии небольшие дозы статина (флувастатин 20 мг, симвастатин 10 мг/сут).

При первичных гиперлипопротеинеми- ях I или V типов по классификации Фре- дериксона или при декомпенсированном СД-2 монотерапия фибратами, как правило, бывает недостаточна. В этих случаях целесообразно назначение коротких курсов плазмафереза в сочетании с комбинированной шполипидемическои терапией (фибрат + никотиновая кислота + препа-| раты рыбьего жира).

Фибраты эффективно снижают уровень! ремнантных частиц (остатки хиломикрои! и лгаюпротеидов очень низкой плотностГ (ЛПОНП), что позволяет успешно приме-1 нять их при гипердипидемии III тр

Важный гиполипидемический эффект I фибратов—снижение уровня постпранди]1 альиых липидов, что особенно важно i лечении больных с инсулинорезистентно-1 стью и диабетической дислипвдемией.

Фибраты, помимо шполилвдемического I действия, обладают рядом плейотропных I свойств, проявляя противовоспалительнщ I антиоксидантный и антитромботический I эффекты и улучшая функцию эндотелия I Посредством активации PPAR фибраты! ингибируют тробин-индуцированную про- Г дукцию эндотелина-1 — мощного | констрикторного пептида. Фенофибрат 1 угнетает местный воспалительный ответ I в атероме и ингибирует индукцию сосуди- I стых молекул адгезии (VCAM-1) в эндотелиальных клетках. В отличие о нов фибраты оказывают более выражен- I ное влияние на систему гемореалогии и Г фибринолиз. Наиболее изученным пред- Г ставляется влияние фибратов на фибриногена. В частности, фенофибрат ] снижает уровень фибриногена на 3% у циентов с нормальным уровнем ХС i 23°о у больных с различными формами 1 дислипидемии, в наибольшей степени - у больных с дислипидемией IIJ3 ti ханизм влияния фибратов на уровень фибриногена остается пока неясным; можно, указанные эффекты связаны с прямым ингибированием синтеза : белка в печени. Фибраты улучшают углеводный и пуриновый обмены. Последние | научные данные свидетельствуют, фенофибрат может уменьшать проявления жирового гепатоза. Доказано, что фибраты снижают уровни ЩФ и ГГТ.

Из потенциально неблагоприятных п отропных эффектов фибратов следует о метить повышение уровня гомоцистеина- дополнительного фактора риска атеросклероза, что характерно для фенофибрата 1 не для гемфиброзила.

Фармакокинетика

Большинство фибратов, за исключением , «лфиброзила, метаболизируются в почках, что ограничивает их применение при почечной недостаточности Безафибрат быстро и почти полностью Сорбируется в кишечнике Биодоступ- •кть форм замедленного высвобождения •©го ЛС достигает 90% Т_1/2 стандартной члрмы безафибрата (капсула 300 мг) в плазме крови — самый короткий среди других фибратов (1,5—2 ч). С одной стороны, это свойство обусловливает относительно низкую гиполипидемическую эффективность, с другой — позволяет безопасно применять этот фибрат в комбинации со статинами Т_1/2 безафибрата коррелирует с клиренсом креатинина, что требует коррекции дозы у больных с ХИН, У пожилых пациентов Т,_/2 безафибрата в плазме крови возрастает в 3—4 раза, что также требует снижения суточной дозы Гемфиброзил также быстро и полно абсорбируется в ЖКТ, его биодоступность достигает 97°о. Он подвергается внутри- печеночной циркуляции, его концентрация в плазме крови очень сильно варьирует у разных пациентов. Т_1/2 концентрации гемфиброзила составляет 1,5—2,5 ч после приема стандартной дозы 600 мг, что требует по крайней мере двукратного суточного приема (до 1,2 г). Максимум JIC связывается с белками плазмы (97%). Гемфиброзил метаболизируетея в печени с образованием четырех основных ме- •аболитов (конъюгаты глюкуронила). Это едивственный фибрат, который можно, хотя и с осторожностью, назначать больным с нарушением функции почек.

Фенофибрат является пролекарством, которое после абсорбции метаболизиру- ется с образованием фенофибриковой кислоты. Связываемость с белками плазмы достигает 99%. Микронизированная форма фенофибрата имеет улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со стандартной формой, с повышением биодоступности на 30^го. Т_1/2 в плазме крови микронизированного фенофибрата достигает 20 ч. По сравнению с другими фибратами эффективность фенофибрата меньше зависит от приема жирной пищи и межиндивидуальной вариабельности Фенофибрат метаболизируетея в печеяи основной путь экскреции фенофибриковой кислоты — почки, что требует мони- торирования уровня креатинина на фоне лечения фенофибратом. По всей видимости, фенофибрат обладает наиболее сбалансированными показателями фармакокинетики среди других фибратов, что характеризуется хорошим соотношением гипо- липидемический эффект/переносимость.

⇐ Предыдущая 13 14 15 16 171819 20 21 22 Следующая ⇒