эффекты. Кроме того, гидрокортизон измен»» ■' иммунный ответ организма Гидрокортизон > рошо всасывается из ЖКТ. 17 страница

Литература

[ Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Под ред. И.И. Дедова,

Г.А. Мельниченко. М: Медицинское информационное агентство, 2004.

2. Gortner R., Haen Е. Endokrinpharmakgie. Р harmakotherарге mit Hormonen. In: Forth W., Ed. AUgememe und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 8. Aufl. Munchen: Urban & Fischer, 2001: ?71—737

3. Hebei S.K. Drug Facts and Comparisons. Pocket Version. 8^th ed. Wolters Kluwer 2003.

4. Lacy C.F., Armstrong L.L., Goldman M P., Lance L.L Drug Information Handbook. II^th ed. Lexi-Comp 2003.

Глава 14. Гиполипидемические средства

Больные СД имеют повышенный риск развития cr | дечно-сосудистых заболеваний. Данный факт i глядно демонстрируют результаты относите^ недавно проведенного исследования. Оказалось, ч) у пациентов с СД-2 без предшествовавшего ипфарк! та миокарда вероятность его развития, а также уро-1 вень смертности от сердечно-сосудистой патолоЯ соответствовали показателям пациентов без СДд с наличием инфаркта миокарда в анамнезе.

Значительный вклад в развитие сердечно-сосМ стых заболеваний при СД вносят нарушения лшщд ного спектра. Следовательно, коррекция дислипиде мии играет одну из ключевых ролей в комбинирь ванном лечении СД

JlOfcTO

КАРДИОСТАШ

отеч п -н - in иполипи еми * . «парат nim

Проверено временем!

Эталонный препарат для профилактики осложне атеросклероза (в т.ч. инсультов, инфарк

Препарат первого ряда выбора для i умеренной гиперхолестерин

Достоверно снижает смертность больных I

Безопасен при длительном примене-

Отличное соотношение эффективно! безопасности и фармакоэконои

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины)

К гиполипидемическим средствам относятся несколько групп ЛС: статины, фибраты, никотиновая кислота, секвестранты желчных кислот и др. На данный момент отсутствуют крупные контролируемые исследования, целью которых было изучение влияния гиполипидемической терапии на прогноз пациентов именно с СД или метаболическим синдромом Однако в некоторых широкомасштабных исследованиях результаты по этим группам больных анализировались отдельно, что позволило сделать достоверный вывод о пользе указанной терапии.

Следует подчеркнуть, что исследования, на основе принципов доказательной медицины подтвердившие пользу гиполипидемической терапии для пациентов с СД или метаболическим синдромом, в основном проводились с использованием ЛС из группы статинов

Классификация ингибиторов З-гидрокси-З-метил- глютарил-ксэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы основана на различиях статинов в химической структуре (ЛС, полученные путем ферментации грибков и синтетические статины) (табл. 14.1).

К статинам, полученным путем ферментации грибков (естественные статины) относят ловастатин, сим- вастатин (полусинтетический статин) и правастатин.

Полностью синтетические статины — флувастатин, аторвастатин, розувастатин.

Ловастатин и симвастатин в своей структуре имеют закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется, поэтому эти статины считаются пролекарствами (pro-drugs). Правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин поступают в организм в активной форме. Лактоновое кольцо у синтетических статинов открыто, в нем метильный радикал замещен либо атомом водорода (правастатин), либо на натриевую (флувастатин) или кальциевую соли (аторвастатин и розувастатин).

Таблица 14.1. Классификация ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы

ЛС	Суточные дозы ЛС, мг
Ловастатин	20—80
Симвастатин	10—80
Правастатин	10—40
Флувастатин	20—160
Флувастатин ЭЛ¹
Аторвастатин	10-80
Розуеастатин	10—40
¹ Форма замедленного в¹	ысвобожденмя
Механизм действия
и фармакологические эффекты

Статины обратимо ингибируют активность ГМГ-КоА — ключевого фермента биосинтеза холестерина у человека. Одна из частей молекулы статинов (лактоновое кольцо) по своей структуре схожа с частью фермента ГМГ-Ко редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А. где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидрометилглутарата в мевалонат (промежуточную субстанцию в синтезе молекулы холестерина). Ингибирование активности ГМГ-КоА редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и, соответственно, ускорение катаболизма холестерина липопроте инов низкой плотности (ХС-ЛПНП).

Статины обладают как липидными, так и нелипидными (плейотропными) эффектами. Гиполипидемический эффект связан со снижением уровня общего ХС за счет ХС-ЛПНП. В зависимости от дозы статины снижают уровень этого липопро- теина до 42^со (аторвастатин 80 мг/сут). Действие статинов на уровень ХС-ЛПНП является дозозависимым, но эта ассоциация носит не линейный, а экспоненциальный характер. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снюк нию уровня ХС-ЛПНП на 6% —так пазы] ваемое «правило шести».

Эффективность разных статинов ношении снижения уровня ХС-ЛПНП одинакова и зависит от дозы. По да! исследования CURVES, 10 мг аторва< тина эквивалентны 20 мг симваста'

40 мг ловастатина и правастатина и 80» флувастатина. В настоящее время статинов, зарегистрированных в Россе наибольшим гиполипидемическим фектом обладает аторвастатин. При пользовании высоких и эквивалента доз статинов (до 80 мг/сут) эффекты и снижению уровня ХС-ЛПНП у разны статинов (аторвастатин и симвастатш 1 аторвастатин и флувастатин) становятд схожими.

Влияние статинов на уровни триглицеридов и холестерина липопротеинов сокой плотности (ХС-ЛПВП) зависит исходных значений зтих липидов и, по- видимому, не носит дозозависимый рактер. Применение статинов при умеренной гипертриглицеридемии ванно, если их уровень не превышает!

4,5 ммоль/л. При этом можно добиться] снижения уровня ТГ примерно на треть от исходных значений При выраженной гипертриглицеридемии (ТГ >10 ммоль/л) лечение статинами оправдано только в комбинации с фибратами или никотиновой кислотой Влияние статинов на уровень ХС-ЛПВП еще не до конца изучено. 1 В среднем при использовании статина в начальных и средних дозах возможно повышение уровня ХС-ЛПВП на 6—10%, Флувастатин медленного высвобождения способен повышать уровень ХС-ЛПВП на 20%. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы практически не влияют на уровень фибриногена и липопротеида (а) (Лп (а), которые считаются дополнительными факторами риска атеросклероза.

Помимо гиполипидемического эффекта статины обладают множеством положительных плейотропных (нелипидных) эффектов, среди которых можно отметить снижение активности медиаторов воспаления, улучшение функции эндотелия, антиоксидантные иммуномодулирующие

'ва и тд. Лечение статинами при умеренной гипертриглицеридемии при- юдит к улучшению гемореалогии крови, {отя ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы на-

• 1муюне влияют на функцию тромбоци- Ь, уровень фибриногена и свертываешь крови. В настоящее время ведется «учение влияния статинов на уровень АД i их возможной противораковой актив-

Плейотропные эффекты статинов:

I антиоксидантные свойства (снижение Иособкости к окислению фосфолипи- «виЛПНП);

улучшение функции эндотелия (увеличение эндотелийзависимой вазодилата- цни и синтеза NO);

иммуномодулирующие свойства (увеличение количества Т-лимфоцитов); снижение активности медиаторов воспаления и проатерогенных медиаторов (1CAM-1, VCAM-1, МСР-1,11-8, CD 40L, PAI-1, тканевого фактора), снижение миграции и пролиферации гладких мышечных клеток:

повышение минерализации костей; уменьшение литогенности желчи.

Фармакокинетика

Г«ювные параметры фармакокинетики —атинов отражены в таблице 14.2. Желу- цнно-кишечная абсорбция статинов очень варьирует: от 31% у ловастатина до 99% у шастатина. Основное место фармако- мческого действия всех статинов — пе- ib, где они подвергаются эффекту пер>- вого прохождения (first-p>ass metabolism). Степень экстракции в печени сильно варьирует* от 46°г> у правастатина до 90% у ро- зувастатина. Большую роль в гиполипиде- мическом эффекте статинов и их переносимости играет степень селективности действия в печени, для флувастатина она составляет более 90%, и лишь 6% активного вещества циркулирует в периферических тканях. У других статинов количество активного вещества в периферической циркуляции больше: у правастатина — 53%, у аторвастатина — 30%. Все ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы активно связываются с белками плазмы (> 95%), за исключением правастатина (48%) Высказывалось предположение, что высокая степень связывания с белками плазмы может уменьшить риск побочных эффектов статинов в периферических органах, например в поперечно-полосатой мускулатуре (миопатии), однако четких доказательств на этот счет не получено. Печень является не только основным органом-мишенью для действия статинов, но и метаболизирует эти ЛС. Только пркавастатин, самый гидрофильный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, катаболизируется главным образом через почки (до 60%), однако почечная недостаточность не вызывает повышения концентрации правастатина в плазме крови. У других статинов доля печеночной экскреции (за счет синтеза желчных кислот) достигает 70—90% Для ловастатина отмечено повышение концентрации у больных с уремией.

Фармакокинетика правастатина и флувастатина у пожилых людей не меняется.

Таблица 14.2. Основные пврвметры фврмвкокинетики ствтинов

Ловастатин 31

Симвастатин 61 —85

Флувастатин > 90 Аторвастатин 95—99

Розувастатин 50—70

У пациентов старше 70 лет на фоне приема ловастатина и симвастатина параметр фармакокинетики «площадь под кривой» выше на 40—60Гр у женщин и на 20—504i у мужчин. Этот же параметр на фоне приема аторвастатина у больных 66—92 лет выше на 42°о, чем у молодых больных. Тем не менее в исследовании ACCESS, включившем более 1000 пациентов старше 65 лет, не было получено разницы в эффективности, безопасности и переносимости аторвастатина 10—20 мг в сутки по сравнению с молодыми пациен-

Место в терапии

Целью применения статинов у пациентов с СД или метаболическим синдромом является предотвращение развития сердечно-сосудистых заболеваний (первичная профилактика) либо предотвращение развития тяжелых осложнений у лиц с уже имеющейся ИБС (вторичная профилактика) и в конечном счете увеличение продолжительности жизни больных.

Основное показание для применения статинов — первичная гиперхолестеринемия Па и Пб типов по клвссификации Фреде- риксона, рефрактерная к диетотерапии по крайней мере 3 месяца.

В реальной клинической практике показания к назначению статинов определяются не только (и не столько) абсолютными цифрами концентрации липидов в крови, сколько наличием значимых проявлений атеросклероза и/или наличием факторов риска ИБС

Так, согласно National Cholesterol Education Program (Национальная образовательная программа по холестерину, США,

2001 г.), при наличии 0—1 фактора риска ИБС лечение статинами начинают при уровне ХС-ЛПНП более 190 мг/дл (более

5 ммоль/л); при наличии более двух факторов риска — при уровне ХС-ЛПНП более 130—160 мг/дл (более 3,4—4,2 ммоль/л, конкретная цифра зависит от расчетной величины суммарного риска); при наличии признаков ИБС или так называемого эквивалента ИБС (состояния, при котором риск развития тяжелых серде* сосудистых осложнений соответстй риску при наличии ИБС) — при j ХС-ЛПНП более 100—130 мг/дл (VJ

3.4ммоль/л).

Следует подчеркнуть, что СД рассм*

ривается в настоящее время * эквивалентов ИБС. Кроме тог рам риска ИБС относятся низкий уровй ЛПВП (менее 40 мг/дл) и артериалы гипертензия (АД > 140/90 мм два компонента метаболического синдр| ма Таким образом, назначение с пациентам с СД или метаболическим а дромом оправдано в большинстве к ческих ситуаций.

Соответственно целевые уровни холес 1 терина ЛПНП на фоне лечения стати в указанных выше случаях составлю*] менее 160 мг/дл (наличие 0— риска), менее 130 мг/дл (более двух 4 торов риска), менее 100 мг/дл (наличи1 ИБС или эквивалента ИБС).

Рекомендации Европейского общн кардиологов определяют несколько \ подход к терапии: целевой уровень Х<Й ЛПНП не должен превышать 3 ммоль/il при наличии ИБС или ее эквивалентов-Н

2.5ммоль/л.

С позиции доказательной медицины из всех ЛС группы статинов для применений у больных СД или метаболическим синд-1 ромом наиболее достоверно подтверждена клиническая эффективность симвас-1 татина и аторвастатина.

Об этом, в частности, свидетельствуют! результаты самого крупного плацебо-ю тролируемого исследования с применени-1 ем симвастатина в дозе 40 мг в сутки в чение в среднем 5,5 года Heart Protection Study, HPS («Исследования по защите сердца»). Среди 20 530 участников исследования 5963 пациента имели СД, причем ! в этой подгруппе у 3851 больного до начала терапии была выявлена ИБС, г тавшихся 2912 — нет В результате бьщ продемонстрировано положительное влияние приема симвастатина как с целью первичной профилактики (риск развития сердечно-сосудистых осложнений ■ жался на 33% в группе больных диабетом без предшествующей ИБС), так и с целью щщ/iчной профилактики. Интересно, что иивастатин снижал вероятность возник-

* ют осложнений даже у тех 2426 боль- яй диабетом, у кого до лечения уровень л ЛПНП был менее 3 ммоль/л (менее мг/дл) — сердечно-сосудистые ос- ркнения развивались в 15,7^е! и 20.99<

I [учаев в группе принимавших симваста- ш и плацебо соответственно.

Греди 4444 пациентов, включенных в ^следование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study — «Скандинавское исследование выживаемости на фоне сим- вастатина»), 202 имели СД (в большинстве

i -чаев СД-2). Спустя 5,4 года после начала исследования у тех больных диабетом, fro принимал симвастатин, было отмечено рачительное снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений и смертности «равнению с группой, примчавшей пла- ifi6o. Схожие результаты были получены фи анализе группы 678 пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (одним из компонентов метаболического синдрома).

Таким образом, терапия симвастатином достоверно снижает риск развития сердечно-сосудистой патологии у больных СД и метаболическим синдромом, причем даже у пациентов с уровнем ХС-ЛПНП на верхней границе нормы.

, Клиническая эффективность аторвас- татина в лечении рассматриваемой группы пациентов была доказана в исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study — «Кооперативное исследование применения аторвастатина при диабете») В это исследование было включено 2838 больных СД с небольшим повышением уровня ХС-ЛПНП. Положительное влияние терапии аторвастатином отмечалось у пациентов с уровнем ХС-ЛПНП менее 4,14 ммоль. Показано, что сам по себе уровень ХС-ЛПНП, особенно при его небольшом повышении, не должев служить единственным фактором для назначения больным СД статинов.

Можно считать, что из всех статинов наиболее целесообразно больному с СД назначить аторвастатин. Его отличительной чертой, помимо характерных для всех статинов качеств, является способность снижать у больных СД уровень ТГ сыворотки крови на 25^го, что было обнаружено в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании DALI. Кроме того, в одном 24-недельном исследовании было показано, что комбинация аторвастатина (20 мг/сут) и фено- фибрата (200 мг/сут) была не только эффективна, но и хорошо переносилась больными.

В связи с тем что в клинической практике нередко приходится использовать несколько гиполипидемических средств, частота развития осложнений при той или иной комбинации играет немаловажную роль при выборе ЛС из группы статинов.

Лечение статинами отдельных категорий больных

Дети. Лечение статинами детей противопоказано Исключением является применение высоких доз аторвастатина и сим- вастатина (80 мг/сут) при гомозиготной форме семейной гиперхолестеринемии в сочетании с ЛПНП-плазмаферезом. Возможна комбинация с ионно-обменными смолами (холестирамин 4—16 г/сут) или ингибиторами абсорбции ХС (эзетимиб 5—- 10 мг/сут).

Женщины и мужчины. По данным исследования HPS с симвастатином, у более 10 000 больных не найдено половых различий по гиполипидемическим и клиническим эффектам в течение 5 лет наблюдения. Исследование WATCH с аторвастатином продемонстрировало хорошую переносимость аторвастатина у женщин как с ИВС, так и без нее.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов фармакокинетика многих статинов изменена, поэтому им рекомендовано назначать половину от суточной дозы В исследовании HPS не было разницы по основным конечным точкам при лечении лиц старше и младше 65 лет. В исследовании PROSPER с правастатином 40 мг в сутки (средний возраст больных — 78 лет) за 3 года лечения были получены весьма умеренные данные по снижению количества основных сердеч- но-сосудистых событий (154) и не было достоверной разницы в группах i по количеству инсультов

Профилактика инсульта. К настоящему времени получены убедительные доказательства, что лечение симвастатином может достоверно снизить риск инсульта на 27%. Вполне вероятно, что это является класс-эффектом статинов, поскольку количество мозговых инсультов было достоверно снижено в исследовании MIRACL с высокими дозами аторвастатина и в метаанализе классических контролируемых исследований с правастатадаом и симвас- татлшом (L1PH2, CARE, 4S)

Больные с ХПН и пересаженными органами. С учетом того что ловастатин, симвастатин и аторвастатин катаболизи- руются через изоформу ЗА4 цитохрома Р450, эти Л С необходимо крайне осторожно назначать больным с пересаженными органами, получающим цитостатики (циклоспорин и т.д.). При вторичной гиперли- пидемии в таких случаях, как правило, назначают флуваст&тин или симвастатин до 10 мг в сутки.

Вольные, перенесшие операции на сосудах сердца. Ствтины Оыть назначены всем больным, перенесшим реконструктивные операции на сосудах или сердце при поражениях атеросклеротической этиологии, за исключением случаев с выраженной гипертриглицеридемией. Принцип терапии таких больных: «Чем меньше уровень ХС-ЛПНП, тем лучше».

Больные с острым коронарным синдромом. В этой ситуации назначение статинов снижает в дальнейшем частоту развития осложнений

Переносимость и побочные эффекты

Побочные эффекты при лечении стати- нами редки и связаны гланным образом с повышением активности сывороточных трансаминаз более трех норм в 0,2—2,3°'с случаев в зависимости от применяемой дозы ЛС (10—80 мг/сут). Еще реже встречаются такие серьезные побочные эффекты, как миопатии и рабдомиолиз Повышение активности креатинфосфо- киназы до более 10 норм на фоне терапии ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы встре

чается крайне редко — менее десяты лей процента (О.Об'г). Чаще всего олиз регистрировался при лечении ц< статином (как правило, это при его комбинированном назначений братами), в связи с чем церивастатин; стали использовать в клинической ке. До сих пор нет четких данных в от® нии определенных предрасполаг; факторов миопатии и рабдомиолиза.

Особую осторожность необходимо блюдать, если у больного на фоне статинами развивается острая инфе необходимостью приема антибш большая травма, производится полостная операция, есть эндокринные электролитные нарушения. На фоне при ема статинов достаточно редко побочные эффекты со стороны ЖКТ (дна-] рея, тошнота, неприятные ощущения ласти печени, запоры) и нервной сис (бессонница, голоаные боли и тд.). Как npaj вило, эти явления исчезают в течение вых 2—3 недель лечения или «о<

НИН дозы.

Перед тем как назначить ЛС статинов, необходимо взять анализ на липиды, ACT, АЛТ, креатини! киназу (КФК). Через 4—6 недель следует оценить переносимость ностъ лечения (повторный анализ крови на липиды, ACT, АЛТ). При титровании дозь. в первую очередь надо ориентироваться н переносимость и безопасность лечения, е вторую—на достижение целевых уровни липидов. При повышении активное трансаминаз печени более трех норм необ] ходимо повторить анализ крови по крайни мере еще раз. Кроме того, необходимо исключить другие причины гиперферменте- мии употребление алкоголя или грейп-1 фрутового сока накануне, восходящий хо- лангит, колелитиаз, вирусный гепатит, переливание крови Причиной повышения КФК могут служить интенсивная физическая нагрузка накануне или в/м инъекции.

Противопоказания

Статины противопоказаны при заболеваниях печени в активной фазе, гиперфер-

рфЬиин любой этиологии (повышение «яь. )сти ACT и АЛТ более трех верх- ■•г^'елов от верхней границы нормы г - |ш этиологии) Ингибиторы ГМГ- редуктазы не рекомендуется назна- % ■> пртям, а также пациентам с повы- чувствительностью (аллергией) •W иторам ГМГ-КоА редуктазы.

тины по риску применения во время Юности относятся к классу X, поэтому ютно противопоказаны беременным,

• мшим женщинам и женщинам репро- tm-тт сто возраста, которые не использу- |Е5чные методы контрацепции.

Предостережения

осторожностью надо назначать статины чицам с заболеваниями печени в анамнезе, жировым гепатозом с небольшой гипер- ишиентемией, декомпенсированным СД.

Взаимодействие

Статины взаимодействуют со следующими ЛС: антацидами, антипирином, холес- типолом, дигоксином, эритромицином, кларитромицином, азитромицином, оральными контрацептивами, амлодипином, ингибиторами протеиназ. Ловастатин, сим- вастатин, аторвастатин и розувастатин катаболизируются через изоформу цитохрома Р450 ЗА4, поэтому их не рекомендуется использовать вместе с эритромицином, сульфаниламидами, тетрациклином, иритивигриСжовыми средствами жлотрм- мазолом и кетоконазолом, ингибиторами протеиназ, циклоспорином, амиодароном, гем фиброзилом. ЛС выбора в этих случаях — флувастатин и правастатин. Крайнюю осторожность следует соблюдать при совместном назначении статинов и фи- братов из-за повышения риска рабдомио- лиза (см. выше).

^ ^ Нормализация обмена липидов: ^ж влияние на течение ишемической

болезни сердца^{^[6]}

В структуре различных заболеваний сердечно-сосудистой системы ишемическая болезнь сердца (ИБС) в мире занимает ведущее место. В России сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) также играют решающую в структуре общей смертности, так в 2002 г. смертность от болезней ССЗ составила 56^е*- Из них около половины приходится на ИБС, при этом, к сожалению, приходится констатировать рост этого показателя. Как известно, ИБС может остро дебютировать инфарктом миокарда (ИМ) или даже внезапной смертью (ВС), но нередко сразу переходит в хроническую форму По данным известного Фремингемского исследования, стенокардия напряжения служит первым симптомом ИБС у мужчин в 40,7^го случаев, а у женщин — в 56,5^'. Распространенность стенокардии зависит от возраста и пола. Если в возрастной группе населения 45— 54 года стенокардия напряжения наблюдается у 2—5^сг мужчин и 0,5—1°б женщин, то в группе 65—74 года — у 11—20^с/< мужчин и 10—14% женщин. До развития инфаркта миокарда стенокардию напряжения отмечают у 20% пациентов, а после перенесенного инфаркта миокарда — у 50% больных В России почти 10 млн трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют стабильную стенокардию (СС). В 2000 г. заболеваемость ИБС в России составила 425,5 случая на 100 000 населения.

Смертность от ИБС у мужчин в возрасте до 65 лет в 3 раза выше, нежели у женщин, в более старшем возрасте смертность у обоих полов выравнивается, а пс еле 80 лет становится в 2 раза выше| женщин, чем у мужчин Существенно, w в популяции только 40—50% больных стенокардией знают о своем заболевании.

Основной причиной развития болези является атеросклероз коронарных арт рий. Значительно реже приступы стер* кардии возникают при неизмененных коронарных артериях. Риск развития атеросклероза существенно увеличиваете; при наличии так называемых факторов риска (ФР), к числу которых относятс мужской пол, пожилой возраст, курение, сахарный диабет, избыточный вес, нарушение липидного обмена. Последний фан тор имеет исключительно большое значение и выражается в увеличении уровня холестерина, а точнее — изменении содержания проатерогенных липидов увеличении холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), высоком уровне триглицеридов (ТГ), повышении уровня их транспортных белков (апопротеина В, липопротеина а), а также снижении липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и его транспортного белка апо-А Существенно, что даже после перенесеи- ного ИМ или появления других признаков ИБС факторы риска (в т.ч и гиперхолее теринемия) продолжают оказывать свое неблагоприятное влияние, способствуя* прогрессированию болезни и ухудшав прогноз. По данным отчета Национальной* службы США по здоровью и питаниюж снижение в среднем уровня холестерина* на 15 мг/дл привело к снижению смертно- ■ сти от основных сердечно-сосудистых заболеваний на 50Яс за 20 лет. Все это четко % указывает на необходимость воздействия¹* на факторы и прежде всего способство-^И вать нормализации нарушенного липид-И

Рекомендации ВНОК относительно воздействия на липидный обмен совершенно четко указывают на необходимость назначения липидснижающих препаратов, среди которых статины (симвастатин (ЕИзшшп и др), аторвастатин (Аторис и др.), флу- вастатин и др) занимают одно из первых 'мест. Этот класс препаратов представляет из себя ингибитор фермента ГМГ- ЕоА-редуктазы, ключевого фермента синтеза холестерина. Синтез холестерина

■ тормозится на уровне образования мева- лоновой кислоты, являющейся предшественницей холестерина. В результате снижения внутриклеточного содержания холестерина печеночная клетка увеличивает количество мембранных рецепторов к липопротеидам низкой плотности (ЛПНП) на своей поверхности, которые связывают и выводят из кровотока ЛПНП, таким образом снижая концентрацию холестерина в крови. Помимо липидснижающего (действия, статины обладают целом спектром иных эффектов, именуемых плейо- I тропными. К ним относятся прежде всего (воздействие на эндотелий сосудов (нор- I мализация синтеза NO-синтетазы и увеличение продукции мощного вазодила- тирующего фактора — оксида азота), ан- тиишемическое и антитромботическое действие (снижение агрегации тромбоцитов и тромбогенности, увеличение фиб~ 1 ринолиза). Кроме того, статины имеют ' также эффекты, не связанные с их гипо- I липидемическим действием, —- анти- I аритмические эффекты, тенденцию к снижению гипертрофии левого желудочка, противовоспалительный и антипролифе- ративный эффекты в отношении гладкомышечных волокон сосудов. Таким образом, статины улучшают течение заболеваний. связанных с атеросклеросклерозом. ускоряют выход из нестабильного состояния, участвуют в снижении смертности от ССЗ. В настоящее время на лекарственном рынке имеется большое количество статинов (симвастатин (Вазилип), ло- вастатин, правастатин, розу вастатин, аторвастатин (Аторис), флувастатин), однако, пожалуй, наибольшее распространение получили симвастатин и аторвастатин.

Статины изучались в достаточно большом числе международных многоцентровых исследованиях Прежде всего следует отметить масштабное исследование 4S (The Scandinavian Simvaststin Survival Study). Целью этого исследования явилось выяснение, снижается ли при назначении симвастатина общая и сердечно-сосудистая смертность у больных, перенесших ИМ и/или страдающих стенокардией напряжения и имеющих высокий уровень холес- теринемии (5,5—8 ммоль/л или 215— ЗЮмг/дл). В исследовании участвовало 4444 больных, составивших две группы (получавшие симвастатин или плацебо). Длительность наблюдения составила в среднем 5,4 года. Доза симвастатина титровалась в течение 6 месяцев, 'максимально допустимая доза препарата составила 40 мг. Сывороточный холестерин предполагалось снизить до 3—5,2 ммоль/л. В конце исследования были получены следующие показатели: общий холестерин, холестерин ЛПНП и триглицервды снизились на 25,35 и 10% соответственно, а уровень холестерина ЛПВП увеличился на 8*0. В контрольной группе эти показатели возросли на 1,1,1 и 7% соответственно. За период наблюдения в группе плацебо умерло 256 больных (12^со), а в группе симвастатина —182 (8%). Снижение риска смерти при лечении симвастатином составило 30%, а относительный риск смерти от ИБС снизился на 42°ci. Предполагаемая 6-летняя выживаемость равнялась в группе плацебо 87,7%, в группе симвастатина — 91,3% (по методу Каплана—Майера). Снижение риска развития основных осложнений при лечении симвастатином составило 34%, а потребность в кардиохирургическом вмешательстве снизилась на 37%. Смертность от цереброваскулярных осложнений в группе симвастатина и плацебо, как и смертность от несердечных причин, достоверно не различалась. Исследование 4S явилось наиболее показательным в отношении лечения и вторичной профилактики у больных ИБС при назначении статинов.

⇐ Предыдущая 12 13 14 15 161718 19 20 21 Следующая ⇒