эффекты. Кроме того, гидрокортизон измен»» ■' иммунный ответ организма Гидрокортизон > рошо всасывается из ЖКТ. 15 страница

{кшдашфил 915 функции (ЭД) сравнительно недавно — в 1990-е it.,

Та&шФш 924 ^тем самым предоставив качественно новые возможно

сти сексуальной адаптации пациентов с различными формами ЭД. Разработка ЛС нового поколения — ингибиторов ФДЭ-5 привела не только к значительному улучшению качества коррекции эректильных расстройств, но и изменила социальный профиль пациентов, повысив их обращаемость за специализированной помощью.

В качестве одного из важнейших биохимических механизмов развития эрекции в настоящее время рассматривается периферический клеточный NO-зави- симый механизм, ключевым звеном которого служит накопление внутриклеточного медиатора — циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Главным пусковым фактором в периферическом механизме эрекции является оксид азота (II), или окись азота (N0) С химической точки зрения NO представляет собой восстановленную форму моноокиси азота. Это относительно стабильный, нейтрально заряженный радикал, имеющий в своей молекуле неспаренный электрон, что определяет его крайне высокую биохимическую активность. Время существования NO незначительно — период полураспада составляет 2—30 сек. В настоящее время установлено, что NO принимает участие в таких биологических процессах, как ингибирование агрегации тромбоцитов, модификация активности макрофагов и эндотелийзависимая дилатация кровеносных сосудов. Кроме того, NO рассматривается как важнейший периферический и центральный медиатор эрекции, является нейротрансмиттером центральной и периферической нервных систем. В отличие от других нейротрансмиттеров (ацетилхолин, но- радреналин) NO не имеет специфических рецепторов на поверхности клеточных мембран.

Синтез NO осуществляется большинством клеток человеческого организма в ответ на определенные эн- до- и экзогенные воздействия, в т.ч в эндотелии сосудов кавернозной ткани в ответ на сексуальную стимуляцию. Синтезируется NO в ходе реакции окисления аминокислоты L-аргинин, катализируемой ферментом NO-синтазой. Растворимая в воде и жирах молекула NO, легко проникая внутрь клетки, вступает во взаи-

модействие с растворимой (цитозольной) формой фермента гуанилатциклазы (ГЦ), приводя к повышению ее активности. Результатом реакции с участием ГЦ является выработка в клетках кавернозной ткани цГМФ — важного внутриклеточного медиатора, опосредующего все эффекты N0. Накопление цГМФ приводит к релаксации гладкомышечных клеток приносящих сосудов и кавернозных тел, реализующейся главным образом через цГМФ-за- висимые протеинкиназы посредством снижения концентрации внутриклеточного Са²⁺ путем модификации продукции ино- зитол-14.5-трифосфата, а также активности Са²⁺-зависимых АТФаз и К⁺-каналов. Снижение концентрации Са²⁺ в цитозоле ослабляет связь между миозином и актином, что и приводит к расслаблению гладкомышечных клеток. Следующее за этим усиление кровотока и заполнение артериальной кровью кавернозных тел включает веноокклюзивный механизм, приводящий к развитию эрекции.

Значительную роль в развитии эректильного ответа играет активность фосфо- диэстераз (ФДЭ) — ферментов, метаболи- зирующих цГМФ, Т.К. дефицит этого циклического нуклеотида является одним из существенных факторов возникновения ЭД. Из существующих 11 изоформ ФДЭ наибольшей активностью обладает ФДЭ-5, хотя определенные роли отводятся и ФДЭ второго и третьего типов. Значительное влияние ФДЭ-5 на развитие эрекции объясняется локализацией фермента в гладкомышечных элементах сосудов и синусо- идов кавернозной ткани. Таким образом, устранение локального дефицита цГМФ в кавернозном теле путем специфического ингибирования ФДЭ-5 является важнейшим аспектом терапии ЭД.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 реализуется на клеточном уровне кавернозных синусов и артериол. ЛС данной группы не оказывают прямого расслабляющего влияния на кавернозные тела, но усиливают релаксационный эффект N0. При активации нитроксидного пути метаболизма, стимулируемого сексуальной активностью, медикаментозное селективное ингибирование ФДЭ-5 приводит к предотвращению распада цГМФ и, следовательно, к повышению его концентрации в клетках, вызывая тем самым усиление расслабляющего эффекта NO на гладкомышечные элементы кавернозных тел

Так как ингибиторы ФДЭ-5 не оказывают прямого расслабляющего влияния на гладкие мышцы кавернозного тела, то при отсутствии сексуальной стимуляции они неэффективны.

Ингибиторы ФДЭ-5 не оказывают влияния на остроту зрения, внутриглазное давление и диаметр зрачка. У некоторых пациентов при приеме силденафила (в дозе 100 мг) может отмечаться легкое и быстро проходящее нарушение восприятия цвета (синего/зеленого), что связано ингибированием ФДЭ шестого типа. Прием тадалафила и варденафила не вызывает подобного изменения в восприятии цвета.

Фармакокинетика

Ингибиторы ФДЭ-5 быстро всасываются в ЖКТ. Концентрация силденафила в плазме при приеме внутрь натощак достигает пика в течение 30—120 мин (в среднем — 60 мин). При приеме внутрь в сочетании с жирной пищей скорость его всасывания снижается: время достижения С_тоах увеличивается на 60 мин. Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема пищи.

Средний объем распределения ЛС этой группы составляет 105 л (силденафил) и 63 л (тадалафил), что указывает на их выраженное распределение в тканях организма. При применении ЛС этой группы в терапевтической концентрации 94—96% их связывается с белками плазмы крови.

Концентрация ЛС, необходимая для 50$ ингибирования ФДЭ-5 (ICg₀), составляет 3,5—8,5 нмоль для силденафила, 0,7 — для варденафила и 0,94—1,05 — для тадалафила.

Отличия фармакокинетики ингибиторов ФДЭ-5 в основном касаются периода эффективного действия JIC и Т_1/2 (табл. 11.1).

Таким образом, силденафил и вардена- фил можно назвать ингибиторами ФДЭ-5 короткого действия, в то время как тада- лафил является JIC пролонгированного действия. Значительно больший Т_1/2 у тадалафила позволяет использовать ЛС

Метаболизм ЛС главным образом происходит в печени — в основном под воздействием цитохрома Р450 (CYP3A4). Основной циркулирующий в плазме М- десметиловый метаболит силденафила обладает сопоставимой с самим ЛС ингибирующей активностью на ФДЭ. Селективность активного метаболита силденафила в отношении ингибирования ФДЭ-5 составляет примерно 50°г активности исходного ЛС. Концентрация метаболита в плазме крови составляет примерно 40°Ь от концентрации силденафила Циркулирующий метаболит тадалафила в 13 ООО раз менее активен в отношении ФДЭ-5, чем само ЛС. Особенностью фармакокинетики тадалафила является то, что его метаболизм не сопровождается изменением активности микросомальных изоферментов печени CYP3A4, а также CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6. CYP2E1 и CYP2C9.

JIC выводятся из организма преимущественно в виде метаболитов в основном через кишечник

У пожилых пациентов элиминация тадалафила происходит на 25^ci. а силденафила на 40% медленнее, чем у молодых пациентов, что связано с возрастным снижением клиренса В то же время возраст не оказывает влияния на частоту побочных эффектов

В случае легкой или умеренной почечной недостаточности (клиренс креатини- на соответственно 50—80 и 30—49 мл/мин) фармакокинетика ЛС не изменяется. В случае тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатишша менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается Кинетический профиль тадалафила у данной категории пациентов не изучался У пациентов с печеночной недостаточностью концентрация ЛС в плазме крови увеличивается.

Место в терапии

Ингибиторы ФДЭ-5 являются ЛС выбора в терапии ЭД органического и психогенного генеза. Под ЭД понимается неспособность достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для проведения поло-

Преимуществами ингибиторов ФДЭ-5 являются высокая эффективность при различных формах и стадиях эректильных расстройств, сопоставимая с эффективностью интракавернозной терапии, и простота применения.

Поскольку у больных СД ЭД встречается еще чаще, чем в общей популяции, использование ингибиторов ФДЭ-5 существенно повышает качество жизни пациентов.

Результаты проведенных к настоящему времени исследований свидетельствуют о сходной эффективности имеющихся на фармацевтическом рынке ингибиторов ФДЭ-5. В то же время отсутствие прямых сравнительных исследований между этими ЛС не позволяет сделать вывод о преимуществе какого-либо ЛС перед другими. На основании имеющихся результатов можно сказать, что эффективность силденафила (в дозе 100 мг) составляет 84^сс, тадалафила (25 мг) — 81%.

Таблица 11.1. Фармакокинетические параметры силденафила и тадалафила

ЛС Начало Период Продолжи- Путь Элиминации

действия, ч полуьыведения, ч тельность

действия, ч

Варденафил 1 4—5 4 Печеночный

Силденафил 1 3—5 4—6 Печеночный

Тадалафил 2 17,5 24—36 Печеночный

Переносимость и побочные эффекты

Ингибиторы ФДЭ-5, как правило, хорошо переносятся пациентами Побочные эффекты обычно носят транзиторный характер. Наиболее часто встречается головная боль (14—16%) и «приливы» (4—-7%). Аллергические реакции наблюдаются менее чем в 2% случаев. Достаточно редко возникают головокружения, диспепсия, диарея, заложенность носа. Случаев возникновения приапизма на фоне данных ЛС не отмечено.

Частота развития и характер побочных эффектов в определенной мере зависят от селективности ингибиторов ФДЭ. Силденафил оказывает более выраженное ингибирующее действие на ФДЭ шестого типа, что приводит к более частому развитию нарушений цветового зрения. Тадалафил, помимо основного действия, в большей степени ингибирует ФДЭ одиннадцатого типа, которая обнаружена в гладкомышечных клетках внутренних органов, кардиомиоцитах, скелетных мышцах, гипофизе, клетках Лейдига. Физиологическое значение данной изоформы ФДЭ до конца не установлено, однако нельзя исключить, что именно с ингибированием ФДЭ одиннадцатого типа при применении тадалафила связана большая частота развития таких побочных эффектов, как болевые ощущения в мышцах и спине.

Противопоказания

Противопоказания к назначению ЛС включают гиперчувствительность к ингибиторам ФДЭ, возраст меньше 18 лет, прием больным нитратов и донаторов оксида азота в любых лекарственных формах (иначе может возникнуть выраженная гипотензия, потеря сознания, остановка сердца). Прием нитратов допустим спустя

3— 5 дней после приема тадалафила и спустя 24 ч после приема силденфила и вар- денафила.

ЛС не предназначены для употребления женщинами. Перед назначением ингибиторов ФДЭ-5 следует исключить у пациента гипогонадизм.

Сексуальная активность повышает потенциальный риск возникновения побочных эффектов у пациентов с сердечно-со- судистыми заболеваниями. Поэтому лечение ЭД, в т.ч. с использованием ингибиторов ФДЭ-5, не следует проводить у мужчин с заболеваниями сердца, при которых сексуальная активность не рекомендована: инфаркт миокарда, произошедший в течение последних 90 дней; нестабильная стенокардия или стенокардия, возникающая во время полового акта; сердечная недостаточность П функционального класса и выше по Нью-Йоркской классификации, развившаяся в течение последних 6 месяцев; неконтролируемые нарушения сердечного ритма, гипотония (АД менее 90/50 мм рт.ст.) или неконтролируемая артериальная гипертензия, инсульт, перенесенный в течение последних 6 месяцев.

Предостережения

Ингибиторы ФДЭ-5 следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями, которые предрасполагают к приапиз- му (серповидно-клеточная анемия, лейкемия, множественная миелома).

Взаимодействие

Так как механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 затрагивает NO/цГМФ-еиетему, одновременное применение ЛС данной группы с органическими нитратами и донаторами оксида азота (II) потенцирует их гипотензивный и антикоа1улянтный эффект.

В связи с тем что метаболизм ингибиторов ФДЭ-5 происходит преимущественно в печени с участием системы цитохрома Р450, ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 цитохрома Р450 (эритромицин, кетоконазол, флуконазол, циметидин, ингибиторы протеаз, применяющиеся для лечения ВИЧ-инфекции), могут замедлить клиренс ЛС данной группы.

Одновременный прием антацидов (магния гидроксид/алюминия гидроксид) и та-

далафила снижает скорость всасывания последнего без изменения площади под фармакокинетической кривой. При этом однократный прием антацидов не влияет на биодоступность силденафила.

JIC не оказывают клинически заметного влияния на фармакокинетику S-вар- фарина или R-варфарина, не влияют на антикоагулянтный эффект варфа- рина, а также не вызывают дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты.

Ингибиторы ФДЭ-5 не проявляют клинически значимого взаимодействия с основными классами антигипертензивных средств, включая блокаторы р-адренер- гических рецепторов (метопролол), а-бло- каторы, тиазидные диуретики (бендо- флюазид) и блокаторы рецепторов анги- отензина II. Не выявлено различий в побочных эффектах у пациентов, принимающих ингибиторы ФДЭ-5 в сочетании с антигипертензивными ЛС или без них.

Безопасность и эффективность применения ингибиторов ФДЭ-5 с другими видами лечения ЭД не изучались, но, по- видимому, подобные сочетания нежелательны.

Литература

6. Eardley I., Cartledge J., et al. TadalafU (Ciahs) for men with erectile dysfunction. IJCP 2002; 56- 300—304.

7. Emminck J., Stuewe S., et. al. Overview of the cardiovascular effects of tadalafil. European Heart Jcrmal Supplements 2002; 4: H32-47.

8. Feldman H. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts male aging study. J. Urol. 1997; 151: 54-61.

9. Feldman R. and Sildenafil Study Group Sildenafil m the treatment of erectile dysfunction: efficacy in patients taking concomitant antihypertensive therapy. Amer. J. Hypertension 1998 (in press).

10. Gbekor E., Bethell S., et al. Phosphodiesterase 5 mgibitor profiles against all human phosphodiesterase families: implications for use as pharmacological tools. J. Urol. 2002; 167 (246): Abstr 967.

11.Giuhano F. Phosphodiesterase type 5 inhibition m erectile dysfunction, an overview. Europ Heart Jomal 2002,4. H7—H12.

12. Giuliano F., Porst H., et al. Safety and efficacy of Ciahs taken daily for the treatment of erectile function Int J. Impotence Res. 2002; 14(4):S16

13. Kirby М., Jacks on G., et al. Is erectile dysfunction a marker for cardiovascular disease? Int. J. Clin. Pract. 2001; 155:614-618.

14.Lue T.F Physiology of erection and patho- physiloqy of impotence. Campbell’s Urology, 6^th ed. 1992; 16: 709—728.

15. Lundberg P. Neuidlogical disorders: erectile and ejaculatory dysfunction. In: Jardrn A., Wagner G., et al. Erectile dysfunction 1999; 591—646.

16. Slag М., Morly J., et al. Impotence in medical clinic outpatients. JAMA 1983; 249. 1736—1741.

17. Trigo-Rocha F., Hsu G.-L., et al. The role of cyclic adenosine monophosphate, cyclic guanosme monophosphate, endothelium and nonadrenergic, noncholinergic neurotransmission in canine penile erection. J. Urol.1993; 149: 872—877.

18. Wagner G., Mulhall J. Pathophysiology and diagnosis of male erectile dysfunction. BJU International 2001; 88: 3—10.

19. Weiss H.D. The physiology of human penile erection. Ann. Intern. Med. 1972; 76:793 p

Глава 12. Диуретики

Диуретики, или мочегонные средства, — это группа Петлевые диуретики . .152 JIC, которые применяются для регуляции объема или Тиазидные и им подобные состава жидкостей организма. Они повышают экскре-

диуретики . 155 цию натрия и воды, подавляя механизм активной ре-

Калийсберегающие абсорбции натрия в различных отделах почечных ка-

.158 нальцев. Диуретики изменяют экскрецию не только натрия и воды, но также калия, кальция, магния, хлора, фосфатов и бикарбонатов, что проявляется в ос- . .160 новном нежелательными эффектами при длительной терапии диуретиками. Между собой диуретики различаются по механизму и силе действия, способности изменять кислотно-щелочное равновесие, по скорости наступления действия и его продолжительности. Диуретики широко применяются в кардиологии. Они являются одними из наиболее часто используемых средств для лечения гипертонии, т.к. обладают самостоятельным гипотензивным эффектом и усиливают эффективность практически всех гипотензивных I средств Способность диуретиков уменьшать отек легких и венозный застой делает их незаменимыми в лечении как острой, так и хронической СН.

Образование мочи начинается с выработки безбелко- вого ультрафильтрата плазмы крови: За минуту через капилляры клубочков проходит порядка 120—125 мл жидкости. Однако в результате образуется только 1 мл мочи, тле. 99% всей фильтруемой жидкости реабеорби- руется по мере ее продвижения по канальцам почки.

Скорость образования ультрафильтрата определяется соотношением гидростатического и онкотическо- го давления по обе стороны стенки капилляра, скоростью тока плазмы через клубочки, а также количеством фильтрующих капилляров. Ультрафильтрат по своему составу отличается от плазмы крови отсутствием белков и жиров, т.е. веществ, размер молекул которых приближается к размеру молекулы альбумина плазмы. Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы, также не проходят капиллярный барьер.

В почечных канальцах происходит процесс обратного всасывания воды и электролитов и формирование конечной мочи. В зависимости от механизмов реабсорбции электролитов и воды канальцы можно разделить на 4 зоны.

Первая зона, известная как проксимальный каналец, высокопроницаема для воды. Здесь происходит реабсорбция приблизительно 65*о всего натрия, профильтровавшегося через клубочки Натрий и калий

анионы на ²/з состоят из хлоридов, остальное составляют бикарбонаты.

Во второй зоне (восходящая часть петли Генле) реабсорбируется 25% профильтровавшегося натрия. Моны хлора, натрия и калия реабсорбируются здесь с помощью активных транспортных механизмов Эта часть петли непроницаема для воды, и концентрация натрия и хлора в ультрафильтрате прогрессивно падает.

Третья зона (начальный отдел дистальных извитых канальцев) так же, как и предыдущая, непроницаема для воды, но активно пропускает ионы натрия и хлора, что еще больше снижает осмотичность ультрафильтрата Объем реабсорбции натрия в этой зоне составляет около 5% от общего количества профильтровавшегося натрия.

Четвертая зона (конечная часть дистальных канальцев и система собирательных трубочек) является местом окончательной регулировки состава и объема мочи Здесь идет дальнейшая реабсорбция некоторого количества натрия в обмен на калий и водород. Этот процесс контролируется альдостероном и концентрацией натрия в ультрафильтрате. Любой диуретик, снижающий реабсорбцию натрия проксимальнее четвертой зоны, вызовет повышение его концентрации в этой зоне и стимуляцию обмена натрия на калий, что ведет к увеличению потерь калия с мочой. Реабсорбция воды в этой зоне контролируется АДГ. Собирательные трубочки проходят через медуллярный слой почки, интерстициальная жидкость которого содержит большое количество солей. В присутствии АДГ собирательные трубочки становятся проницаемы для воды, и она в соответствии с осмотическим градиентом давления выходит из просвета трубочек, где концентрация солей ниже, чем в медуллярном интерстиции. Этот процесс и приводит к образованию концентрированной мочи.

Диуретики традиционно классифицируются по различным характеристикам: химической структуре, месту, силе и механизму действия (табл. 12.1).

Петлевые диуретики

ЛС представлены химически разнообразными со нениями. Все они, за исключением этакриновой ки^_ ты, имеют в своей структуре сульфонамидную гру ЛС действуют в толстом сегменте восходяшей ча^_ петли Генле и оказывают мощное, но относительно короткое диуретическое действие. В России зарегистри' рованы фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид, ксипамид и этакриновая кислота

Механизм действия и фармакологические эффекты

ЛС этой группы обладают общей способностью блокировать активный транспорт натрия Эффект реализу] ется через ингибирование транспортного белка, обес-| печивающего перенос ионов натрия, калия и хлора через эпителиальные клетки канальцев.

Петлевые диуретики повышают экскрецию не толь-; ко натрия, ко также калия, хлора, кальция и магния., Сульфонамидные ЛС, эа исключением буметанида и | пиретанида, способны блокировать карбоангидразу и за счет этого повышать экскрецию бикарбонатов к фо-1 сфатов. Однократное назначение петлевых диуретж ков вызывает повышение экскреции мочевой кислоты а регулярный прием снижает ее экскрецию.

Препараты этой группы могут вариабельно повы шать почечный кровоток. Возможно, этот эффект ого средуется простациклином, синтез которого дмурети ки увеличивают. ЛС не изменяют скорость клубочко вой фильтрации. Фуросемид и другие петлевые диу-, ретики выраженно стимулируют образование рениш ¹ а при снижении объема циркулирующей жидкое вызывают рефлекторную активацию симпатическо* 1 нервной системы и стимулируют механизмы внутри- почечной барорецепции. Компенсаторное повышение синтеза альдостерона ограничивает дальнейшие потери электролитов и вода.

Повышение синтеза простациклина приводит к расширению венозного русла и снижению давления наполнения в левом желудочке. Этот эффект особенно выражен у фуросемида и проявляется при отеке легких еще до начала диуретического действия ЛС.

Высокие дозы петлевых диуретиков могут блокировала*. 'гк> тиногих ткаята, - клиническое значение имеет нарушение электролитного состава эндолимфы внутреннего уха, что проявляется в ототоксичности.

выбора для длительного лечения артериальной гипертонии. Но они могут назначаться для купирования гипертонического криза или у больных с недостаточным гипотензивным эффектом на другие диуретики.

Мощный диуретический эффект этих средств используется для ускорения выведения, экскретирующихся почками в случае их передозировки.

При острой почечной недостаточности (ОПН) назначение петлевых диуретиков увеличивает диурез и способствует переходу олигурической формы ОПН в не- олигурическую.

Благодаря способности повышать экскрецию кальция петлевые диуретики можно использовать для лечения гипер- кальциемии, при которой их вводят в сочетании с изотоническим раствором натрия хлорида для предотвращения излишних потерь жидкости и электролитов

В эндокринологической практике петле- № диуретики используются редко. В частности, при тяжелой гипонатриемии в рамках синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона необходимо в/в введение гипертонического раствора натрия хлорида, при этом для устранения водной интоксикации одновременно вводится фуросемид.

Другие показания

Петлевые диуретики применяются для лечения отечного синдрома, вызванного

I задержкой натрия (хроническая СН, хроническая почечная недостаточность, нефротический синдром, отеки и асцит при циррозе печени).

Из-за выраженного, но короткого действия мощные диуретики не являются J1C

Таблица 12.2. Некоторые фармакокинетические параметры петлевых диуретикоа

ЛС Относительная Абсорбция Период Экскреция псч!

мощность из ЖКТ, % пол у вы ведения в неизмененно

из плазмы, ч

мия и гипомагнеэиемия могут осложниться развитием аритмий, особенно у больных, получающих сердечные гликози- ды. Возможно развитие шпокальциемии, но она редко является причиной судорог. Быстрое в/в введение мощных диуретиков чаще, чем прием их внутрь, может привести к развитию различных нарушений слуха и глухоте, которые в большинстве случаев, но не всегда, обратимы. Петлевые диуретики могут вызывать гиперурикемию и гипергликемию, которые редко сами по себе способны стимулировать развитие подагры и СД. Длительный прием петлевых диуретиков вызывает повышение уровней ЛПНП, триглицеридов и снижение уровня ЛПВП Среди других побочных эффектов встречаются кожная сыпь, фоточувствительность, парестезии, тромбоцитопения, аг- ранулоцитоз и желудочно-кишечные нарушения.

Противопоказания

Противопоказания к назначению петлевых диуретиков включают состояния, связанные с выраженной гиповолемией. гиперчувствительность к сульфаниламидам и анурию, не отвечающую на введение соответствующих доз диуретика.

Предостережения

С осторожностью петлевые диуретики и пользуют при гиперплазии предстатель ной железы, системной красной волчанке, гипопротеинемии (риск развития ототок сичности), СД (снижение толерантности* глюкозе), стенозирующем атеросклерозе церебральных артерий, беременности (особенно первая половина, возможно применение по жизненным показаниям), кормлении грудью.

Взаимодействие

Петлевые диуретики способны вступать в фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия со многими ЛС. Они усиливают действие антикоа1улян- тов, гипотензивных средств, других диуретиков и недеполяризующих миорелаксан- тов, повышают риск развития побочных эффектов аминогликозидов, сердечных гликозидов, калмйвыводящих диуретиков и ГКС; повышают концентрацию пропра- нолола и лития в плазме крови; снижают эффекты пероральных гилогликемических средств. Действие самих мощных диуретиков может снижаться при одновременном назначении с индаметацином и другими нпвс.

Тиазидные и им подобные диуретики

Эта группа ЛС включает в себя сульфонамидные производные бензотиадиазина (гидрохлоротиазид, ме- тиклотиазид) и нетиазидные сульфонамиды (хлорта- лидон, клопамид, индапамид). Основным местом действия всех этих ЛС является начальный отдел дистального извитого канальца. Проксимальный отдел рассматривается как дополнительное место действия. Все диуретики этой группы оказывают умеренное по силе мочегонное действие Достаточная продолжительность диуретического эффекта позволяет назначать ЛС 1 раз в день.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Тиазидные и им подобные диуретики ингибируют транспортный белок, обеспечивающий перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, и, как следствие, снижают реабсорбцию этих ионов в дистальных отделах канальцев. Некоторые ЛС этой группы обладают слабой способностью подавлять карбоангидразу в проксимальном отделе канальцев и повышают экскрецию бикарбонатов и фосфатов. Повышение концентрации натрия в системе собирательных трубочек стимулирует его обмен на калий, что приводит к повышению потерь калия. Однократный прием ЛС повышает, а регулярный — понижает экскрецию мочевой кислоты. Тиазидные и им подобные диуретики вызывают слабую магнезиурию, которая при длительном приеме диуретиков может иметь клиническое значение, особенно у пожилых больных. При регулярном приеме ЛС наблю- flaeTQH снижение экскреции кальция.

Диуретики этой группы не изменяют почечный кровоток и только вариабельно снижают скорость клубочковой фильтрации в определенных условиях.

Способность диуретиков снижать сосудистое сопротивление и вызывать гипотензивный эффект связана с основным салуретическим действием этих ЛС. Один из возможных механизмов уменьшения сосудистого сопротивления включает снижение концентрации натрия в клетках гладкой мускулатуры, что может опосредованно привести к снижению содержания внутриклеточного кальция. В результате гладкомышечные клетки становятся более устойчивыми к спазмиру- ющим стимулам. Эффективная гипотензивная терапия диуретиками сопровождается небольшим сниже-

нием объема плазмы и повышением активности ренина.

Фармакокинетика

ЛС обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь (табл. 12.3). Благодаря достаточной липофильности и умеренно выраженной связи с белками плазмы тиа- зидные диуретики хорошо проникают во многие органы и ткани. Они секретируют- ся в проксимальном отделе канальца с помощью механизмов активного транспорта, небольшая их часть фильтруется через почечные клубочки. Гндрохлоротиазид и хлорталидон мало метаболизируются в печени и почти полностью выводятся почками в неизмененном виде. Индапамид подвергается в печени практически полной метаболизации, и лишь небольшая часть активного ЛС экскретируется почками.

⇐ Предыдущая 10 11 12 13 141516 17 18 19 Следующая ⇒