эффекты. Кроме того, гидрокортизон измен»» ■' иммунный ответ организма Гидрокортизон > рошо всасывается из ЖКТ. 12 страница

Антибиотики широкого спектра действия (ампициллин, тетрациклины, хлорам- феникол. неомицин), а также JIC, вызывающие рвоту или диарею, также снижают эффективность эстрогенов Антибиотики широкого спектра действия при длительности приема более 10—14 дней подавляют нормальную микрофлору кишечника, в результате чего нарушается энтероге- патическая циркуляция синтетического эстрогена и снижается эффективность контрацепции JIC, вызывающие рвоту или диарею, нарушают всасывание эстрогенов В свою очередь, эстрогены также уменьшают эффект некоторых JIC Так, эстрогены снижают эффект непрямых антикоагулянтов за счет антагонистического действия на факторы свертывания крови.

За счет задержки воды и натрия снижается действие гипотензивных средств. Уменьшение активности отдельных транквилизаторов (лоразепама, оксазепама) обусловлено усилением их печеночного метаболизма под действием эстрогенов. Эстрогены также увеличивает концентрацию тироксинсвязывающего глобулина в сыворотке крови, что иногда заставляет увеличивать дозу принимаемого для коррекции гипотиреоза тироксина

Этинилэстрадиол может также увеличивать эффект ряда JIC, снижая их печеночный клиренс. Метаболизм преднизо- лона уменьшается в 5 раз, объем его распределения — в 3 раза, что приводит к увеличению Т_1/2, усилению терапевтических и токсических эффектов преднизоло- на; в этих случаях требуется коррекция дозы последнего.

При одновременном приеме больших доз алкоголя уровень эстрогенов в крови повышается в 3 раза По-видимому, это связано с замедлением метаболизма эстрадиола. Поэтому совместное применение больших доз алкоголя на фоне приема эстрогенов не рекомендуется

Литература

1 Дедов И.М., Семичева Т.В., Петерко- ва ВЛ. Половое развитие детей: -норма и патология. М., 2002.

2. American Assotiation of Clinical Endocrinologists. Medical Guidelines for Clinical Practice for the Prevention and Mam- gment of Postmenopausal Osteoporosis. Endocrine Practice 2001; 7 (4): 293—3IS. www.aace.com

3. Gortner R., Haen E. Endokrinpharrnakoh- gie. Pharmakotherapie mit Hormonen. In: Forth W., Ed. Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 8. Aufi. Munchen: Urban & Fischer, 2001; 671—737

4. Hebei S.K. Drug Facts and Comparisons Pocket Version. 8^th ed. Wolters Khmer 2003.

5. Hewitt S.C., Korach K.S. Physiology о/ estrogen action.

6. Lacy C.F., Armstrong L.L., Goldman M.P, Lance L.L. Drug Information Handbook 11^th ed. Lext-Comp, 2003.

7. Loose-Mitchell D.S., Stancel G.M. Estrogens and progestins. In: Hardman J.G, Limbird L.E., Eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacologic Basis of Therapeutics, 10^th ed. New York: McGraw-Hill, 2001: 1597-1635.

8. Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L, et al. Risks and Benefits of Estrogen plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women Principal results from the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA 2002; 288:321-333.

9. Solomon C.G., Dluhy R.G. Rethinking Postmenopausal Hormone Therapy. New England Journal of Medicine 2003; 348 (7): 579 p.

Гестагены

Начало истории изучения гестагенов относится к концу XIX века, когда было доказано, что желтое тело подавляет овуляцию. Применяться же в медицине гестагены стали в начале XX века, после того как в 1934 г. был выделен натуральный гестаген — прогестерон. В начале 50-х гг. были получены синтетические гестагены (в 1950 г. — норэтистерон, в 1952 г. — норзтинод- рел), после чего гестагены стали активно внедряться в клиническую практику. С 1953 г. их используют для лечения меноррагип, в 1956 г. была предпринята первая попытка использовать норэтинодрел для контрацепции. Но революционным событием стало появление на рынке КОК эновида. С 80-х гг. гестагены становятся неотъемлемой частью ЗГТ, а в 90-е гг. их пробовали применять для создания средств мужской контрацепции.

Все гестагены можно разделить на натуральные (прогестерон) и синтетические. В настоящее время синтезировано большое количество синтетических гестагенов, что открывает широкие возможности для индивидуального выбора гормонального средства. Это особенно важно, если учесть, что на сегодняшний день мы имеем фактически один синтетический эстроген— этинилэстрадиол.

Традиционно все синтетические гестагены делятся на две группы: производные 19-нортестостерона (19-НТ), структурно связанные с тестостероном, и производные 17-гидроксипрогестерона, структурно связанные с прогестероном. В последние годы выделяют особую группу синтетических гестагенов — это так называемые гибридные гестагены. Первым и наиболее изученным представителем этой группы является диеногест.

Классификация современных синтетических гее- тагснов:

■ производные 19-НТ:

— производные эстрана:

норэтистерон (норэтиндрон); этинодиола диацетат; линестренол; норэтинодрел;

— производные гонана:

норгестрел;

левоноргестрел;

дезогестрел;

гестоден;

норгестимат;

■ производные 17-гидроксипрогестерона:

— дидрогестерон;

— мегестрол ацетат;

— медроксипрогестерон ацетат.

— ципротерон ацетат;

— медрогеетон; гибридные:

— диеногест;

— дроспиренон;

— номегестрол;

— промегестон

Механизм действия и фармакологические эффекты

Гестагены относятся к стероидным гормонам. Механизм их действия обусловлен взаимодействием со стероидными рецепторами. Первой структурой, с которой взаимодействуют гестагены в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является плазматическая мембрана. При связывании гестагенов с мембранными рецепторами происходит изменение функционального состояния клетки за счет изменения проницаемости мембран для различных ионов, а также изменение активности ферментов, образование вторичных посредников внутри клетки. Взаимодействие с мембранными рецепторами опосредует негеномные эффекты гестагенов, которые развиваются быстро, в течение нескольких минут или часов. Проникая внутрь клетки, гестагены связываются с цитозольными рецепторами, представляющими собой ядерные белки. В результате изменяется транскрипция специфических генов, что обусловливает физиологические и морфологические изменения в органах-мишенях — геномные эффекты гестагенов. Развиваются геномные (медленные) эффекты в течение нескольких часов и даже суток.

Существует 5 типов стероидных рецепторов’ для эстрогенов, гестагенов, андрогенов, ГКС и минералокортикоидов. Гестагены в наибольшей мере связываются со специфическими гестагенными рецепторами, но могут в той или иной степени связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. Так, прогестерон связывается с минералокортикоидными рецепторами, что обусловливает его анти- минералокортикоидное действие, мед роксипрогестерон ацетат (МПА) — с ГКС рецепторами, поэтому обладает небольшой глюкокортикоидной активностью, ряд гестагенов связывается с андрогенными рецепторами.

Основные фармакологические эффекты прогестерона заключаются в следующем.

■ вызывает секреторную трансформацию пролиферирующего под влиянием эстрогенов эндометрия:

■ участвует в регуляции гипоталамо-ги-| пофизарно-яичниковой системы по механизму обратной связи,

■ способствует образованию густой и вязкой цервикальной слизи,

■ снижает активность гладкой мускула-) туры матки и половых путей;

- определяет подъем базальной температуры во второй фазе менструального цикла;

■ стимулирует рост молочных желез, под-1 готавливает их к секреции;

■ влияет на обменные процессы в организме женщины (преобладают катабо-1 лические эффекты);

■ обладает свойствами антагониста аль- достерона;

■ имеет антиэстрогенный эффект.

В таблице 9.2 представлена фармакологическая активность синтетических гестагенов. Производные 17-гидроксипроге-! стерона по гестагенной активности равны или незначительно превосходят эффект натурального прогестерона, а производные 19-норстероидов (19-НС) — значительно сильнее прогестерона. Небольшая эстрогенная активность есть у норэтисте- рона. Антиэстрогенная активность отмечается у всех синтетических гестагенов, но наиболее заметно она выражена у представителей 19-НС. Это может иметь значение при проведении ЗГТ, поскольку снижает благоприятное действие эстрогенов. Андрогенная активность не характерна для производных прогестерона, за исключением МПА (слабая), но имеется у 19-НС Антиандрогенная активность отмечена у небольшого количества гестагенов, клиническое значение она имеет у ципротерона ацетата. Диеногест как представитель нового поколения гестагенов

Гестаген Гестагенная Эстрогенная Антиэстро- Андрогенная Антиандро-

Прогестерон + ____________ - _______ + - -_____

Дидрогестерон + - +

МПА + + (+> «+»

Ципротерон +(+) - + - ++

Медрогестон + - + - (+)

Норзтистерон ++ + ++ ++

Левоноргестрел +++___________ -____________ +++__________ +++

Дезогестрел +++ - ++ +

Норгестимат +++

Промегестон +++ Диеногест ++

обладает сильной гестагенной активностью, сравнимой с таковой у 19-НС, при этом у него нет эстрогенной, антиэстро- генной и андрогенной активности. Диеногест — первый гестаген, структурно близкий 19-НС, который имеет клинически значимую антиандрогенную активность.

Наличие андрогенной активности у гестагенов имеет свои отрицательные и положительные стороны. К отрицательным моментам относятся неблагоприятное действие на метаболизм, прежде всего, липидов и углеводов, возможность повышения массы тела, нежелательное влияние на кожу и волосы. Кроме того, андрогенная активность препятствует положительному действию эстрогенов на сердечно-сосудистую систему при ЗГТ. Но есть и свои плюсы: это лечебное действие при слабости, астенизации, гипотонии, снижении либидо и дополнительная защита костной гкани при ЗГТ.

Установлено, что гестагены могут влиять на метаболизм липидов, причем их действие, как правило, неблагоприятное Они повышают холестерин (ХС) в атеро- генных липопротеидах — липопротеидах низкой плотности (ЛПНП) и снижают в антиатерогенных — липопротеидах высокой плотности (ЛПВП), кроме того, может повышаться уровень триглицеридов (ТГ). В большей степени на обмен липидов влияют гестагены, обладающие андрогенной активностью Клинически значимые изменения липидов могут произойти при применении производных 19-НС, особенно назначаемых в больших дозах и длительно Производные 17-гидроксипрогес- терона — дидрогестерон и медрогестон, а также диеногест практически не влияют на метаболизм липидов.

Антиандрогенная активность — это очень редкое и очень цевное качество гестагенов. Сегодня мы имеем два гестагена с доказанной антиандрогенной активностью — это ципротерона ацетат и диено-

Антиандрогенная активность обусловлена несколькими механизмами:

■ блокирование выработки гонадотропинов гипофизом, что приводит к уменьшению синтеза андрогенов;

■ прямое блокирование андрогенных рецепторов;

■ ингибирование активности 5а-редукта- зы, которая переводит тестостерон в более активный дигидротестостерон;

■ в сочетании с этинилэстрадиолом повышение уровня глобулина, связывающего

половые стероиды (ГСПС), и отсутствие вытеснения андрогенов из связи с ГСПС. Диеногест отличается от ципротерона ацетата только одним свойством: он не блокирует выработку гонадотропинов гипофизом, поэтому его антиандрогенная активность меньше, но она клинически значима. Наличие андрогенной активности — это дополнительные показания при		терона заключаются в отсутствии андрогенного эффекта, наличии антиандроген ной активности, умеренном антигонадо- тропном действии, минимальном влияни на показатели обмена веществ и минимальной способности к связыванию * ГСПС Для гормональной контрацепци применяются доэы, измеряемые в мг.
алопеции и себореи.		Фармакокинетика
1 аким образом, геетагены различаются по своим свойствам, и каждый тип геста- генов имеет свои преимущества и свои недостатки. Уникальная особенность гибридных гестагенов, к которым относится диеногест, заключается в том, что они объединили преимущества 19-НС и производных прогестерона. Для первых характерны высокая биодоступность при приеме внутрь, короткий Т,,,, выраженное действие на гестагеновые рецепторы эндометрия» надежное подавление овуляции, хороший контроль менструального цикла при комбинации с этинилэстрадио- лом. Преимущества производных прогес-		Фармакокинетика гестагенов изучена не достаточно, особенно это касается производных прогестерона. Следует иметь в виду, что основные фармакокинетические показатели производных 19-НС получены при их совместном применении с этинил эстрадиолом. Данные о фармакокинетии гестагенов представлены в таблице 9.3 Натуральный прогестерон плохо всасы вается в ЖКТ, поэтому в настоящее вре мя применяется в микронизированной форме. Высокой биодоступностью отличаются производные 19-НС, особенно лево- норгестрел. гестоден и диеногест.
Таблица 9.3. Фармакокинетика гестагенов
Гестаген Биодоступ	Метаболизм	Период Период Путь достижения полувы- элиминации С„,_ах, ч ведения, ч
Прогестерон —	В печени	1—4 <1 Почечный
МПА внутрь -	В печени	2—4 30 Почечный
МПА в/м —	Нет пресистемного метаболизма	Знед 50 дней Почечный
Мегестрол —	В печени	2—3 38—40 Почечный
Норэтистерон 64	Выражен метаболизм	1,2—2 6—12 Почечный
Левонор- 89 гестрел	Нет пресистемного метаболизма	0.5—1.4 13—24 Почечны й
Гестоден 99	В печени	1,7 10 Почечный
Дезогестрел 76	Активная форма — 3-кето-дезогестрел	1,6 12,6 Почечный
Диеногест 96	Нет пресистемного метаболизма	1—2 6,5—12 Почечный

Гестагены метаболизируются в печени. Ряд производных 19-НС по существу являются пролекарствами. Так, линестренол, этинодиола диацетат и норэтинодрел в результате печеночного метаболизма в организме превращаются в норэтистерон, де- зогестрел — в активный 3-кето-дезогест- рел, а норгестимат — частично в левонор- гестрел. У некоторых гестагенов выражен пресистемный метаболизм (норэтистерон).

Время достижения С_П1ах для большинства 19-НС составляет 1—2 ч, при этом наиболее высокая С_1Т)ах отмечаетсн у диено- геста (23,4 нг/мл). Она в 1,5 раза выше, чем у норэтистерона и практически в 10 раз выше, чем у других производных 19-НС.

Все гестагены имеют высокое сродство к белкам плазмы (в связанном состоянии находится более 90№) (табл. 9.4) Около 20°о прогестерона прочно связываются с кортикостероидсвязывающим глобулином, 79^ГЬ имеют слабую связь с альбумином и только 0,6% связываются с ГСПГ.

Все производные 19-НС в той или иной мере связываются с ГСПГ, следовательно, могут вытеснять тестостерон из связи с транспортным белком, чем отчасти обусловлена их андрогенная активность. Диеногест не связывается с этим типом глобулинов, не вытесняет тестостерон, что, безусловно, усиливает его антиандрогенные свойства. Обращает на себя внимание высокая концентрация свободной фракции диеногеста (9%) по сравнению с другими производными 19-НС Именно свободная фракция JIC фармакологически активна, и именно этот показатель во многом объясняет высокую активность диеногеста.

Гестагены выводятся иэ организма преимущественно с мочой. Производные 17-гидроксипрогестерона выводятся медленнее. чем производные 19-НС.

Место в терапии

Наиболее часто гестагены используются в составе КОК, в которых синтетические гестагены разных групп сочетаются с эти- нилэстрадиолом Применяются контрацептивы, содержащие лишь небольшие дозы гестагенов, — так называемые ми- ни-пили. Они показаны женщинам с противопоказаниями к эстрогенам, женщинам после 40 лет, а также в период лактации, т.к. они не влияют на количество и качество молока. Пролонгированным действием обладают инъекционные МПА (150 мг вводится в/м, контрацептивный эффект сохраняется в течение 3 месяцев) и подкожные имплантаты левонор- гестрела (продолжительность действия до 5 лет). Выбор гормонального контрацептива проводят с учетом типа гестаге- на, дозы входящих компонентов, фазно- сти КОК.

Гормональные контрацептивы эффективны также при различных нарушениях менструального цикла, таких как дисме- норея, предменструальный синдром, ову- ляторные боли, нерегулярные или обильные менструальные кровотечения. Они обладают лечебным действием при эктопии шейки матки, снижают риск развития острых воспалительных заболеваний органов малого таза, частоту доброкачественных заболеваний яичников и молочных желез.

Другой областью применения гестагенов является ЗГТ в постменопаузе, при этом гестагены добавляются к натуральным эстрогенам у женщин с интактной маткой. Основная цель применения гестагенов в этом случае — защитить эндометрий от пролиферативного действия эстрогенов и таким образом предотвратить раз-

Таблица 9.4. Связь с белками плазмы производных 19-нортестостерона

Связь с альбумино

о-дезогестрел 31,6

витие гиперплазии и рака эндометрия. После гистерэктомии добавлять прогеста- гены к ЗГТ эстрогенами нецелесообразно. JIC ЗГТ рекомендуется применять не более 5 лет после наступления менопаузы. Гестагены при ЗГТ назначаются в циклическом (т.е в течение последних 10— 12 дней цикла) и в непрерывном (т.е. в течение всех 28 дней) режимах.

При циклическом режиме соблюдается принцип минимальной дозы гестагена, но у 85—90% женщин наблюдается менструальноподобная реакция. При непрерывном режиме общая доза гестагена выше, но у большинства женщин наступает аменорея. Выбор JIC для ЗГТ осуществляется с учетом типа гестагена, длительности постменопаузы и желания женщины иметь или не иметь менструальноподобную реакцию.

Через год монотерапии эстрогенами у девочек как с гипергонадотропным (например, при синдроме Шерешевского— Тернера), так и с гипогонадотропным гипогонад измом (при гипопитуитаризме, синдроме Кальмана и др.) переходят к циклической терапии эстроген-прогеста- геновыми ЛС для ЗГТ. Гонадотропины или аналоги гонадотропин-рилизинг-гор- мона дополнительно назначают при гипо- гонадотропном гипогонадизме в случае, если женщина планирует беременность.

При транссексуализме типа мужчина/женщина (М'Ж трансформация) до операции по удалению мужских половых органов используется комбинированная терапия эстрогенами и ципротероном ацетатом.

Отдельно следует остановиться на использовании гестагенов с выраженными антиандрогенными свойствами (ципроте- рон, диеногест). Как правило, их назначают в составе КОК (вместе с этинилэстра- диолом) женщинам, страдающим андрогенозависимыми заболеваниями (акне, гирсутизм, себорея, андрогенная алопеция, синдром поликистозных яичников). Наиболее выраженным лечебным эффектом обладает ципротерон. Однако повышенная частота тромбоэмболий на фоне приема комбинации ципротерон + этинил- эстрадиол по сравнению с другими КОК заставляет с осторожностью относиться к ней. Через 3—4 месяца после клинического улучшения симптомов гиперандроге- нии КОК с ципротероном следует заменить на другой КОК.

В последние годы для улучшения ростового прогноза детей с ВДКН (а именное дефицитом 21-гидроксилазы и 11р-гидро- ксилазы) применяются комбинированные схемы терапии, включающие, помимо традиционных ГКС и минералокортикои- дов, ЛС с антиандрогенной активностью, в т.ч. ципротерон.

Другие показания

Гестагены используют для лечения дисфункциональных маточных кровотечений и некоторых форм вторичной аменореи, вызванных гормональным дисбалансом (ановуляторные циклы, недостаточность лютеиновой фазы) при отсутствии органической патологии матки и яичников.

Мегестрол и МПА (в таблетках) используются для лечения гиперплазии эндометрия без признаков атипии. При аденоматозной гиперплазии показано хирургическое лечение, однако если имеется высокий риск операции или женщина в будущем планирует беременность, то назначаются постоянные высокие дозы гестагенов.

Прогестагены применяются при терапии эндометриоза. Норэтистерон, линест- ренол, дидрогестерон, МПА, диеногест уступают по эффективности более современным средствам для лечения эндометриоза, однако их бесспорным преимуществом является лучшая переносимость.

Гестагены нередко применяются для лечения онкологических заболеваний. При генерализованном раке почки традиционно используются гестагены (МПА в инъекциях), антиэстрогены и антиандрогены, однако эффективность любой гормонотерапии в этом случае минимальна. МПА (в таблетках и инъекциях), мегестрол показаны для лечения рака эндометрия, особенно при рецидивах и/или диссеми- нации процесса. Гестагены (МПА, мегестрол) являются одним из методов гормонотерапии при раке молочной железы, при iTOM они назначаются как ЛС 2—3-й лилии у женщин в постменопаузальном периоде. Мегестрол и ципротерон применяются для лечения гормонально зависимого и прогрессирующего рака предстательной железы. В целом надо помнить, что геста- '*ены при онкологических заболеваниях рекомендуются только как вспомогательные и/или паллиативные средства при прогрессирующих, неоперабельных, рецидивирующих или метастазирующих гормонально зависимых опухолях.

Переносимость и побочные эффекты

К наиболее частым побочным эффектам, встречаюшимся при применении гестагенов, относятся так называемые прорывные маточные кровотечения и мажущие кровянистые выделения. Они характерны для мини-пили (гормональные контрацептивы, содержащие низкие дозы гестагенов). Нередко после прекращения приема гестагенов диагностируется аменорея (отсутствие менструаций в течение 6 месяцев). При назначении инъекционного МПА частота развития вторичной аменореи зависит от длительности применения (58% — в течение 12 месяцев, 68% — в течение 24 месяцев соответственно) При использовании имплантата с левоноргестрелом в течение 1 года аменорея отмечена у 9,4—15% женщин. В литературе имеются сообщения, что у части женщин с диагностированной аменореей происходит спонтанное восстановление менструального цикла через 12 месяцев с полной нормализацией репродуктивной функции. В этих случаях речь идет о задержке восстановления фертильности.

Показано, что гестагены могут нарушить толерантность к глюкозе у женщин, исходно уже имеющих нарушения углеводного обмена и (или) наследственную предрасположенность к ним. Гипергликемия зафиксирована у 16% пациенток, использующих высокие дозы мегестрола. Не влияют на углеводный обмен мини-пили. Назначение гестагенов при СД должно проводиться под тщательным наблюдением врача и контролем уровня сахара крови.

Более редкими побочными эффектами гестагенов являются галакторея, кожная сыпь, депрессии. Развитие депрессии связывают с изменением под влиянием гестагенов метаболизма триптофана. В этих случаях показан дополнительный прием витамина В₆ или переход на JIC с другим гестагенным компонентом.

Достаточно редко при применении гестагенов возникают тромбоэмболии и тромбозы (как правило, на фоне высоких доз — обычно при лечении злокачественных опухолей). Для того чтобы не пропустить этого грозного осложнения, врач должен обращать внимание на такие симптомы, как внезапная и сильная головная боль, нарушения речи, координации, зрения, острая боль в груди, необъяснимая одышка, чувство онемения в руках и ногах. До настоящего времени неясно, повинен ли в развитии тромбоза прием высоких доз гестаге- на или это является следствием основного заболевания.

При применении высоких доз МПА возможно развитие симптомов гиперкорти- цизма (лунообразное лицо, увеличение массы тела)

Использование имплантатов левонор- гестрела может привести к возникновению головной боли у 24% женщин, изменению настроения и нервозности у 16ГЬ, увеличению яичников и развитию кист у 10%. Последняя нежелательная реакция проходит, как правило, самостоятельно и редко требует хирургического лечения.

В местах инъекций или имплантации гестагенов иногда появляются боль, покраснение, раздражение

В течение первых трех месяцев применения КОК могут появляться акне, напряжение и боли в молочных железах, «приливы», бессонница, потеря или прибавка веса, тошнота.

Противопоказания

Прием гестагенов противопоказан при гормональнозависимых опухолях (злока

чественные опухоли молочной железы, органов малого таза) Гестагены могут ухудшить течение опухолевого процесса, однако следует помнить, что некоторые гестагены (МПА, мегестрол) используются как паллиативная терапия при раке у определенного контингента больных.

Гестагены противопоказаны при заболеваниях печени (поскольку может нарушаться метаболизация 19-НС), при остром тромбофлебите, тромбозе или тромбоэмболии, при беременности (однако прогестерон может применяться у беременных при недостаточности желтого тела), при маточных кровотечениях неясного генеза (тле. использование геста- генов может задержать своевременную диагностику основного заболевания, включая злокачественные опухоли органов малого таза), при повышенной чувствительности к гестагенам.

кортицизме. Аминоглютетемид может значительно снижать сывороточную концентрацию МПА, применяемого внутрь и в виде инъекций. Механизм данного взаимодействия не установлен, предполагают, | что аминоглютетемид может уменьшать всасывание МПА в кишечнике.

Индукторы печеночного метаболизма, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и рифабутин, могут существенно уменьшать эффект большинства гестагенов. Основной механизм взаимодействия — увеличение метаболизма гестагенов в печени. Фенитоин и рифампицин, кроме того, увеличивают концентрацию ГСПГ в сыворотке, что приводит к уменьшению свободной фракции гестагенов и, следовательно, еще больше снижает их эффект.

Литература

Предостережения

Существует целый ряд заболеваний и состояний, при которых требуется тщательно оценить соотношение польза/риск перед назначением гестагенов. К ним относятся бронхиальная астма, тяжелая артериальная гипертензия и СН, эпилепсия, мигрень. При почечной недостаточности гестагены могут дополнительно увеличить задержку жидкости Не рекомендуется назначать гестагены при тяжелых формах СД, особенно при развитии микро- и макроантаопатий У больных с гиперлипидемией гестагены, особенно с андрогенной активностью, создают проблемы с контролем уровня холестерина

Взаимодействие

Описано взаимодействие гестагенов с ами- ноглютетемидом. Это JIC, ингибирующее синтез кортикостероидов в надпочечниках и угнетающее процесс превращения андрогенов в эстрогены в различных органах и тканях. JIC применяется при раке молочной железы и раке предстательной железы, а также при эндогенном гипер-

1. Асецкая И.Л., Белоусое Ю.Б. Место Диане-35 и других оральных контрацептивов в лечении окне и себореи у женщин. Фарматека, 2001; 6:22—25.

2. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петерко- ва В.А. Половое развитие детей: норма и патология. М., 2002.

3. Руководство по климактерию. Под ред. В.И. Кулакова, В.П. Сметник. М.: Медицинское информационное агентство, 2001; 62—64,107-125.

4. Сергеев П.В., Шимановский Н Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. М.—Волгоград, 1999, 542 с.

5. Серов В.Н., Кожин А, А., Прилепская В И. Клинико-физиологические основы гинекологической эндокринологии. Ростов н/Д.: Эверест, 1998; 129—239.

6. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. Книга 1. СПб.: СОТИС, 1995; 138-151,192-206.

1. Химиотерапия опухолевых заболеваний. Под ред. НМ. Переводчиковой. М., 2000; 391 с.

8. Barentses iR., Van de Weijer P.H.M. Progestogens: Pharmacological characteristics arid clinically relevant differences

European Menopause J 1996; 3 (4): 266— 271.

⇐ Предыдущая 7 8 9 10 111213 14 15 16 Следующая ⇒