эффекты. Кроме того, гидрокортизон измен»» ■' иммунный ответ организма Гидрокортизон > рошо всасывается из ЖКТ. 10 страница

Самым частым побочным эффектом применения дофаминомиметиков является тошнота, которая наблюдается почти у 25% пациентов. Выраженность ее снижается при приеме ЛС с пищей, со временем она может вообще пройти. Также больные довольно часто предъявляют жалобы на запоры и боли в животе. Среди дофаминомиметиков наиболее часто тошноту и запоры вызывает бромокриптин. Если побочные эффекты со стороны ЖКТ выражены слишком сильно, то можно перейти на интравагинальное введение бромо- криптина или заменить его другим агонистом дофаминовых рецепторов.

Нередко на фоне дофаминомиметиков отмечаются легкое снижение артериального давления (АД) и небольшая ортостатическая гиготензич, а также головокружения и сонливость. Особенно ярко эти симптомы проявляются в рамках так называемого эффекта первой дозы при приеме бромо- криптина (менее чем у 1% пациентов). Причинами, вероятно, являются расслабление гладкой мускулатуры сосудов и подавление активности симпатической нервной системы. Частота и выраженность подобных явлений со временем уменьшаются.

Головные боли также довольно часто встречаются при приеме дофаминомиметиков- У предрасположенных пациентов ЛС данной группы могут провоцировать развитие депрессий и психозов.

Чтобы избежать или по крайней мере уменьшить выраженность побочных эффектов, лечение дофаминомиметиками начинают с небольших доз, постепенно доводя их до средних терапевтических. Побочные эффекты усиливаются при совместном приеме алкоголя. Следует отметить, что непереносимость побочных эффектов заставляет отказаться от терапии бромокриптином более 5% пациентов. В целом среди агонистов дофаминовых рецепторов лучше всего переносится каберго- лин, хотя и он способен вызывать те же побочные эффекты, что и остальные ЛС из данной группы.

Противопоказания

Противопоказания к назначению агонистов дофаминовых рецепторов включают повышенную чувствительность к алкалоидам спорыньи или другим компонентам ЛС, выраженные нарушения функции печени, послеродовый психоз в анамнезе.

Предостережения

В настоящее время по риску применения во время беременности агонисты дофаминовых рецепторов относятся к классу В, поэтому их можно использовать при наличии соответствующих показаний.

Взаимодействие

Существует целый ряд ЛС, назначение которых нерационально в комбинации с агонистами дофаминовых рецепторов. Как правило, механизм действия этих средств связан с ингибированием дофаминергиче- ских В₂-рецепторов (а также стимуляцией секреции пролактина или подавлением секреции дофамина). Иными словами, они оказывают прямо противоположное действие, чем дофаминомиметики, поэтому существенно снижают их эффективность (табл. 7.2). Кроме тою, агонисты дофаминовых рецепторов могут в свою очередь ослаблять действие некоторых из этих ЛС, в частности нейролептиков. В связи с вышесказанным при необходимости приема пациентами данных ЛС для коррекции ги- перпролактинемического гипогонадизма вместо дофаминомиметиков назначают препараты половых гормонов.

При приеме эритромицина вместе с бромокриптином возможно увеличение концентрации последнего в крови, что может повышать как лечебный эффект, так и выраженность нежелательных реакций.

При одновременном приеме дофамино- миметиков и гипотензивных JIC вероятность возникновения ортостатической гипотензии повышается, что иногда заставляет снижать дозу последних.

Литература

1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцо- ва Т.И. Синдром гиперпролактинемии. М,—Тверь: Триада, 2004.

2. Bankowski B.J., Zacur Н.А. Dopanune Agonist Therapy for Hyperprolactinemia. Clinical Obstetrics and Gynecology 2003; 46 (2): 349—362.

3. Gorftier К., Haen E. Endokrinpharmako- logie. Pharmakotherapie mil Hormonen. In: Forth W., Ed. Allgemeine und spezielle Pharmakdogie und Toxikologie, 8. Aufl. Munchen: Urban & Fischer, 2001; 671—737.

4. Hebei S.K. Drug Facts and Comparisons. Pocket Version. 8^th ed. Wolters Kluwer 2003.

5. Lacy C.F., Armstrong L.L., Goldman M P., Lance L.L. Drug Information Handbook. II^th ed. Lexi-Ccmp 2003.

6. Melmed S., Casanueva F.F., Cavagnmi F., et al. Guidelines for acromegaly management. J. Clin. Endocrinol. Metah. 2002; 87 (9): 4054-4058.

7. Parker K.L., Schimmer B.P. Pituitary hormones and their hypothalamic releasing factors. In: Hardman J.G., Limbird L.E., eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacologic Basis of Therapeutics, 10^th ed. New York: McGraw-Hill, 2001; 1541—1562.

8. Same D.H. Medical Treament of Pituitary Tumors and Hypersecretory States. In: Becker K.L., Ed. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. 2^nd ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2001.

9. Schlechte J.A. Prolactinoma. N. Engl. J. Med. 2003; 349 (21): 2035—2041.

Ю. Serri O., Chtk C.L., Ur E., Ezzat S. Diagnosis and management of hyperprolactinemia. CMAJ 2003; 169 (6): 575—581.

Аналоги соматостатина

Указатель описаний ЛС К группе принадлежат два JIC: октреотид и ланреотид. Указатель лс—стр юзе Они представляют собой синтетические циклические

октапептиды, имеют различия между собой по амино- Лантяотид . . . 868 ^г _

■соматулин 919 кислотному составу и вследствие этого обладают раз-

Октреотид 894 ЛИЧНОЙ фармаКОКИНетИКОЙ.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Октреотид и ланреотид являются синтетическими аналогами соматостатина, обладающими сходными с ним фармакологическими эффектами, но значительно большей продолжительностью действия и значительно более выраженным супрессивным эффектом на секрецию соматотропного гормона (СТГ).

JIC взаимодействуют со специфическими рецепторами соматостатина в различных тканях (в т.ч. в ЦНС и ЖКТ), подавляют секрецию гормона роста, ТТГ, а также пептидов (глюкагона, инсулина, гастрина, вазоактивного интестинального пептида, секретина, мотилина и панкреатического полипептида) и серотонина, продуцируемых в гастроэнтеропанкреати- ческой эндокринной системе. Кроме того, они подавляют базальную и стимулированную желудочную секрецию, включая ингибирование секреции соляной кислоты и пепсина, а также снижают моторику ЖКТ (вследствие ингибирования высвобождения мотилина и непосредственного действия на гладкую мускулатуру ЖКТ через активацию аденилатцик- лазы).

Наибольшим аффинитетом октреотид и ланреотид обладают к рецептору к соматостатину (рССТ) 2 и 5, причем аффинитет к рССТ-2 примерно в 10 раз больше, чем к рССТ-5.

Оказывают вазоконстрикторное действие на артерии брюшной полости, снижая мезентериальный кровоток, а также уменьшают возврат крови в портальную систему и давление в воротной вене.

Фармакокинетика

При п/к введении октреотид за очень короткое время практически полностью всасывается в системный кровоток. Максимальная концентрация (С_тах) октреотида в плазме крови достигается в течение 30 мин.

Приблизительно 65% октреотида связывается с белками плазмы крови Связывание с форменными элементами крови крайне незначительно. Объем распределения (V_d) составляет 0,27 л/кг.

Общий клиренс октреотида составляет 160 мл/мин. После п/к инъекции JIC Т_1/2 составляет 100 мин. После в/в введения выведение октреотида осуществляется в две фазы с Т_1/г 10 и 90 мин соответственно. Большая часть активного вещества выводится с калом, 32% — в неизмененном виде с мочой. После разового в/м введения пролонгированной формы октреотида (октреотида ЛАР) его концентрация в сыворотке достигает непостоянного начального пика в течение 1 ч, после чего прогрессивно снижается в течение 24 ч, пока не достигает неопределяемых значений. После начального пика, отмечаемого в первый день, концентрация октреотида в течение 7 дней остается в пределах субтерапевтических значений. После этого концентрация октреотида вновь возрастает, достигает «плато» примерно на 14-й день и остается относительно постоянной в течение 34 дней с последующим медленным снижением, что происходит одновременно с конечным этапом деградации полимерного матрикса лекарственной формы средства.

Ланреотид высвобождается из микросфер в две фазы: быстрого выброса пептида (находящегося на поверхности) и медленного высвобождения. С_тах в крови во время первой фазы отмечается через

0, 6—2,2 ч, а во время второй — через ОД— 3,7 дней. Абсолютная биодоступность лан- реотида составляет 29,4—62,8%. T_V2 лан- реотида — 2,7—7,7 суток.

Место в терапии

Октреотид и ланреотид применяются для лечения акромегалии (в случае недостаточной эффективности хирургического лечения, радиотерапии), для купирования клинических симптомов, обусловленных наличием секретирующих опухолей гаст- роэнтеропанкреатической системы (в т.ч. карциноидных опухолей с карциноидным синдромом, глюкагоном, инсулином, гаст- рином), а также при редко встречающихся опухолях, характеризующихся повышенной продукцией соматолиберина

При акромегалии у большинства больных уже после первой инъекции отмечается заметное уменьшение головных болей, отечности кожи и мягких тканей, повышенного потоотделения и парестезий. У больг ных с большими аденомами лечение может привести к некоторому уменьшению размеров опухоли. Терапия аналогами сомато- статина приводит к обратному развитию нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы: значительному регрессу симптомов акромегалической кардиомио- патии, снижению системной артериальной гипертонии, левожелудочковой гипертрофии, улучшает функциональные гемоди- намические параметры. Уменьшается частота ночных апноэ. Длительное лечение аналогами соматостатина позволяет достичь стойкой ремиссии заболевания не менее чем у 70—78% пациентов. Начальная доза октреотида — 50—100 мкг 2—3 раза в сутки, затем дозу постепенно увеличивают (в среднем — 100—200 мкг 3 раза н сутки). Максимальная суточная доза октреотида при акромегалии —1,5 мг.

При терапии акромегалии ланреотидом используют депо-форму, которую вводят преимущественно в/м, дозы подбирают индивидуально (в начале лечения 30 мг каждые 14 двей, при недостаточной эффективности интервал между инъекциями сокращают до 7—10 дней).

Если терапия аналогами соматостатина в течение 3 месяцев не вызывает улучшения клинической картины акромегалии, то лечение следует прекратить.

При соматолибериномах использование аналогов соматостатина вызывает уменьшение симптомов акромегалии.

При вазоинтестинальных пептидах (ви- помах) благодаря терапии у большинства больных отмечается уменьшение тяжелой секреторной диареи, что приводит к нормализации водно-электролитного баланса У некоторых больных происходит замедление или остановка прогрессии опухоли и даже уменьшение ее размеров, особенно метастазов в печень. При глюкагономах

■^иовейшая информация об эффективных методах лечения

■ мы выбора лекарственных средств при беременности, кормлении грудью, детям.

- • 1'лым пациентам, при сопутствующих заболеваниях

■ Ь внительная клиническая фармакология и полное описание лекарственных средств

■ > варь торговых и международных наименований

dm 1 Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии.

Под редакцией Ю Б. Белоусова, М. В. Леоновой ом2. Рациональная антимикробная фармакотерапия.

Под редакцией В П Яковлева, С. В Яковлева ЪмЗ. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний.

Под редакцией В.А. Насоновой, E.J1. Насонова *зм4. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения.

Под редакцией В. Т. Ивашкина Том5. Рациональная фармакотерапия заболеваний органовдыхания.

Под редакцией А Г Чучалина Томб. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний.

Под редакцией £ И Чазова, Ю.Н. Беленкова ^г)м7 Рациональная фармакотерапия в офтальмологии.

Под редакцией £ А Егорова Том 8 Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем.

Под редакцией А. А Кубаноаой, В. И. Кисиной Тсч9 Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии.

Под редакцией В. И. Купакова, В.Н. Серова

в большинстве случаев происходит уменьшение некротизирующей мигрирующей сыпи, течение СД не улучшается При синдроме Эллисона—Золлингера (гаст- ринома) снижаегся кислотопродукция в желудке, что может уменьшить диарею. Применение аналогов соматостатина при инсулиномах способствует восстановлению и поддержанию нормогликемии При эндокринных опухолях ЖКТ и поджелудочной железы октреотид вводят п/к в начальной дозе 0,05 мг 2 р/сут, затем дозу ЛС можно увеличивать до 0,1—0,2 мг 3 р/сут, иногда выше Поддерживающие дозы подбираются индивидуально. При карциноид- ных опухолях в случае неэффективности лечения октреотидом в течение 1 недели терапию продолжать не следует Октреотид может применяться у больных СД для купирования диареи, обусловленной автономной диабетической нейропатией Имеются данные об успешном применении октреотида в комбинации с глюкаго- ном для лечения врожденного гиперинсу- линизма, а также в терапии тимом (в комбинации с метилпреднизолоном) и других опухолей, экспрессирующих соматоста- тиновые рецепторы.

Другие показания

Также аналоги соматостатина применяются при лечении острого панкреатита, для профилактики и лечения осложнений после операций на поджелудочной железе (свищи, абсцессы, сепсис, острый панкреатит), для лечения диареи у больных СПИДом, рефрактерной к другим видам терапии Октреотид также применяется для остановки кровотечений и профилактики повторных кровотечений из варикоз- но-расширенных вен пищевода у больных с циррозом печени, для остановки кровотечения при эрозивно-язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки.

Переносимость и побочные эффекты

Лечение ЛС во многом ограничивается частым развитием побочных эффектов.

Со стороны ЖКТ возможны анорексия, тошнота, рвота, спастические боли в животе, ощущение вздутия живота, избыточное газообразование, жидкий стул, диарея и стеаторея, редко — явления, напоминающие острую кишечную непроходимость, в отдельных случаях — развитие острого гепатита без холестаза, а также гипербилирубинемия в сочетании с увеличением активности щелочной фос- фатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансфе- разы (ГГТ) и, в меньшей степени, транс- аминаз.

При длительном применении возможно образование камней в желчном пузыре, в связи с чем до лечения и каждые 6 месяцев на фоне лечения проводят ультразвуковое исследование (УЗИ) желчного пузыря. При появлении камней вопрос о продолжении терапии решают индивидуально, в зависимости от соотношения пользы терапии и риска, связанного с осложнениями желчнокаменной болезни.

Со стороны углеводного обмена возможно нарушение толерантности к глюкозе после приема пищи (обусловлено подавлением секреции инсулина), редко — развитие персистирующей гипергликемии (при длительном применении). Поэтому при СД требуется тщательный контроль гликемии, при инсулинотерапии — коррекция ДОЗ-

Иногда возникают различные местные реакции' в месте инъекции возможны боль, ощущение зуда или жжения, краснота и припухлость

Противопоказания

Противопоказанием к использованию аналогов соматостатина является повышенная чувствительность к компонентам ЛС. В связи с отсутствием клинического опыта применения этих ЛС при беременности и лактации их применение возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

В процессе лечения аналогами соматостатина контролируется общее состояние пациента, а также содержание гормона

роста и ИРФ-1 с целью возможной коррекции дозы JIC.

Предостережения

В настоящее время по риску применения во время беременности октреотид относится к классу В, поэтому его использование допускается при наличии соответствующих показаний.

Взаимодействие

При совместном применении октреоти- да с инсулином, пероральными гипо- гликемическими средствами, р-адре- ноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, средствами, влияющими на водно-электролитный баланс, может потребоваться коррекция их доэ. В частности, совместный прием октреотида с р-адреноблокаторами вызывает существенное урежение частоты сердечных сокращений Кроме того, октреотид уменьшает всасывание циклоспорина и замедляет всасывание циметидина.

Литература

1 Лоуренс Ц.Р и др. Клиническая фармакология. 2-е изд. М.: Медицина, 2002.

2. Davis S.N., Granner D.K. Insulin, oral hypoglycemic agents, and the pharmacogy of the endocrine pancreas. In: Hardman J.G., Limbtrd L.E., Eds. Goodman & Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics, 10^th ed. New York. McGraw-Hill, 2001; 1679—1714.

Глава 8. Глюкокортикоиды и минералокортикоиды

Указатель описаний ЛС

Гидрокортизон 792

■ Коргеф 862

Дрксамгтазон 827

Метилпреднизолон 880

Преднизолон 902

Флудрокортизон 939

Сфера применения кортикостероидов в современной клинической медицине чрезвычайно широка. На сегодня это самые мощные противовоспалительные средства, которые ежедневно спасают жизнь тысячам людей. Но врачи-эндокринологи нередко сталкиваются с этими JIC совсем в другой ситуации: когда необходимо назначить ЗГТ при недостаточности надпочечников. Очевидно, чти использование JIC для решения последней задачи принципиально отличается от их применения в качестве противовоспалительных средств, которое заслуживает отдельного подробного обсуждения.

Первые попытки создать JIC для заместительной терапии гипокортицизма предпринимались еще во второй половине XIX века^- пациентам с болезнью Аддисона (недостаточностью надпочечников) назначали сырой или высушенный надпочечник животных, водный, спиртовой и глицериновый экстракты целых надпочечников, однако клиническая эффективность этих JIC была невысока.

В конце 20-х гг. XX века с успехом начал использоваться экстракт коры надпочечников (кортин). Дополнительно больным рекомендовали принимать 10 г поваренной соли либо 1 л так называемого эликсира Аддисона (10 г поваренной соли и 5 г лимонно-кислого натрия в 1 л воды с фруктовым соком).

В 1937 г. из экстракта коры надпочечников был выделен основной глюкокортикоид надпочечников человека — кортизол (средство получило название гидрокортизон) Сначала он применялся только для лечения болезни Аддисона, но в конце 40-х гг. будущий лауреат Нобелевской премии Хенч предложил использовать ГКС для лечения ревматоидного артрита С этого момента в ревматологии открылась новая эра, и сразу же возникла необходимость в JIC с максимально выраженными глюкокортикоидными и минимально выраженными минералокортикоидными свойствами. В 1955 г. путем введения двойной связи между первым и вторым атомами стеранового скелета был синтезирован преднизолон, а вскоре и все остальные современные ГКС

В 1937 г. помимо кортизола был получен и дезокси- кортикостерон ацетат (ДОКСА) — средство, обладающее высокой минералокортикоидной активностью ДОКСА практически полностью метаболизиру-

ется в печени при первом прохождении, поэтому были предложены масляные растворы ДОКСА для в/м и п/к введения. К сожалению, применение JIC нередко сопровождалось передозировками, постинъ- екционными абсцессами. В связи с этим была разработана сублингвальная форма ДОКСА.

В 1953 г. был синтезирован 9а-фторкор- тизол (JIC получило название флудрокор- тизон), который, с одной стороны, эффективен при приеме внутрь, а с другой — обладает мощным минералокортикоидным действием, сопоставимым с альдостеро- ном, тогда как биологическая активность ДОКСА в 30 раз меньше по сравнению с альдостероном. Именно поэтому к настоящему моменту флудрокортизок полностью вытеснил ДОКСА, который больше не применяется для заместительной терапии при первичной надпочечниковой недостаточности

Следует отметить, что естественный альдостерон не может использоваться для заместительной терапии, потому что полностью метаболизируется при первом прохождении через печень (как и ДОКСА) и слишком дорог.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Кортикостероиды оказывают свое действие при связывании с внутриклеточными стероидными рецепторами, при этом они осуществляют регуляцию экспрессии генов на транскрипционном и посттранс- крипционном уровнях Неактивные глюкокортикомдные рецепторы существуют в форме гетерооли- гомерных комплексов, в состав которых помимо самого рецептора входят белки теплового шока (heat shock protein — hsp), различные виды РНК и другие структуры. С-конец рецептора связан с крупным белковым комплексом, включающим две субъединицы белка hsp90. Этот белок необходим для конформационных изменений молекулы рецептора, способствующих приобретению сродства к кортизолу. После связывания кортизола с рецептором hsp90 отщепляется, а образовавшийся комплекс гормон—рецептор проникает в ядро и действует на определенные участки ДНК. ГКС обладают как прямым, так и опосредованным действием. Внутри клетки ГКС-рецепторы образуют димер, который связывается с участками ДНК, получившими название глюкокортикоидотве- чающих элементов. Последние расположены в промоторном участке стероидот- вечающего гена.

Кроме того, ГКС-рецепторы взаимодействуют с различными факторами транскрипции, или ядерными факторами. Ядер- ные факторы, такие как активированный белок фактора транскрипции (АР-1) и ядерный фактор каппа-В (NFkB), являются естественными регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеинов.

ГКС обеспечивают адаптацию организма к стрессорным воздействиям со стороны внешней среды. Происходит это за счет многостороннего влияния на обмен веществ.

ГКС являются контринсулярными гормонами, поэтому способствуют развитию гипергликемии. Во-первых, они стимулируют печеночный глюконеогенез, а во- вторых, усиливают катаболизм белков, тем самым стимулируя высвобождение аминокислот — субстратов глкжонеоге- неза из периферических тканей. Кроме того, ГКС помогают другим гормонам стимулировать ключевые метаболические процессы, в т.ч- глюконеогенез, с максимальном эффектом (пермиссивное действие ГКС).

ГКС усиливают липолитическое действие катехоламинов и гормона роста, а также снижают потребление и использование глюкозы жировой тканью Избыточное количество ГКС стимулирует липо- лиз в одних частях тела (конечности) и липогенез в других (лицо, туловище) и приводит к возрастанию уровня свободных жирных кислот в плазме

На обмен белков ГКС оказывают анаболическое действие в печени и катаболиче- ское — в мышцах, жировой и лимфоидной
тканях, коже, костях. Они тормозят рост и деление фибробластов, образование коллагена, за счет чего нарушают репаратив- ную фазу воспаления.

Как уже отмечалось, ГКС обладают выраженным противовоспалительным и им- муносупрессивным действием, на чем основано их применение при многих заболеваниях.

В системе гипоталамус—гипофиз—надпочечники действует классический принцип «отрицательной обратной связи», в соответствии с которым ГКС подавляют образование кортикотропин-рилизинг- гормона (КРГ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ). ГКС обладают различной АКТГ-подавляющей активностью

В отличие от ГКС-рецепторов, распространенных по всему организму, альдос- тероновые рецепторы сосредоточены преимущественно в области дистальных витых канальцев нефрона. ГКС обладают высоким аффинитетом не только к собственным рецепторам, но и к альдостероно- вым рецепторам. Однако фермент 11р-ги- цроксистероиддегидрогеназа, п рисутст- вующий в почках, превращает кортизол в биологически малоактивный кортизон Из всех кортикостероидов только альдосте- рон ч флудрокортизон не подвергаются инактивации, что обусловливает их высокую минералокортикоидную активность Интересно, что флудрокортизон обладает в 200—400 раз большей минералокорти- коидной активностью, чем кортизол, хотя отличается от последнего всего одним атомом фтора Именно этот атом фтора защищает флудрокортизон от действия

11 {3-гидроксистероиддегидрогеназы и позволяет тому стимулировать альдостеро- новые рецепторы (табл. 8.1).

Основной функцией минералокортико- идов является задержка в организме натрия и поддержание физиологической ос- молярности внутренней среды. Главным органом-мишенью для минералокортико- идов является почка, где они усиливают активную реабсорбцию натрия в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках путем стимуляции экспрессии гена Na⁺/K⁺-AT<E>a3bj. Кроме того, минера локортико иды способствуют выделению почками ионов калия, водорода и аммония. При реабсорбции двух ионов натрия выделяется один ион калия.

Таблица 8.1. Сравнительная активность кортикостероидов

Л С Стандартная

таблетированная форма, эквивалентная по глюкокортикоидной

Метилпреднизолон

>лудрокортмзон

РАЗДЕЛ I КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИИ

ладает низкой аффинностью, но значительно большей емкостью за счет высокой концентрации в плазме крови. С альбумином связывается небольшая часть кортизола и до 709о синтетических ГКС Сродство разных кортикостероидов к транспортным белкам обусловливает относительную активность и длительность действия JIC (например, дексаметаэон в меньшем количестве связан с белками плазмы, что отчасти объясняет его большую биологическую активность, чем у кортизола).

Несмотря на короткие Т\/₂, биологический эффект кортикостероидов сохраняется длительное время (табл. 8.2) По продолжительности действия выделяют:

■ кортикостероиды короткого действия (гидрокортизон, кортизон-ацетат),

■ кортикостероиды средней продолжительности действия (преднизолон, ме- тилпреднизолон, флудрокортизон);

■ кортикостероиды длительного действия (дексаметазон).

Кортикостероиды — это гидрофобные соединения, поэтому они сначала фильтруются почками, а затем почти полностью реабсорбируются обратно Метаболизм кортикостероидов происходит в печени. Например, кортизол проходит последовательное восстановление до дигидрокортизола, затем до тетрагидрокортизола, а небольшая его часть, окисляясь, превращается в кортизон. Затем тетрагидрометаболиты подвергаются конъюгации в положении СЗ с глюкуронидом или сульфатом. Другие кортикостероиды метаболизируются подобным же образом Около 70^е с конъюгированных стероидов выводится с мочой, 20^гс — с калом, а ос-

Место в терапии

Заместительная терапия первичной хронической надпочечниковой недостаточности включает в себя комбинированное назначение JIC с преимущественно ГКС- активностью и JIC с высокой минерало- кортикоидной активностью. Монотерапия ГКС в этой ситуации недостаточно эффективна.

В качестве минералокортикоида в настоящее время используется только одно JIC — флудрокортизон. Он назначается 1 раз в сутки в дозе 0,05—0,1 мг (максимально 0,2 мг), т.к. в физиологических условиях суточные колебания секреции альдостерона отсутствуют ГКС-зффек- тами флудрокортизона на практике можно пренебречь, т.к. они проявляются лишь при дозе более 0,5 мг/сут. ГКС-эффект 1 мг флудрокортизона эквивалентен 20 ь гидрокортизона

В качестве ГКС могут назначаться различные средства Наиболее часто используются ЛС короткого действия (двух- или трехразовый режим) и ЛС средней продолжительности действия (двухразовый режим), реже назначают ЛС длительного действия (один раз в сутки, на ночь).

Гидрокортизон по своей структуре полностью идентичен естественному кортизолу. Заместительная доза гидрокортизона определяется из расчета физиологической секреции в норме — 6,8 мг/м² у детей и 5,7 мг/м² у взрослых. Таким образом, у взрослых обычная доза гидрокортизона

Твблицв 8.2. Некоторые фврмакокинетические параметры кортикостероидов

Гидрокортизон

Флудрокортизон

Дексаметазон

составляет 20—30 мг/сут. Кортизон-ацетат, являясь биологически инертным соединением, только после попадания в печень превращается в кортизол, в связи с чем предпочтение отдается гидрокортизону. Терапевтический диапазон гидрокортизона и кортизон-ацетата измеряется десятками миллиграммов, что позволяет точнее подбирать дозу каждому пациенту.

ЛС выбора у детей и подростков является именно гидрокортизон, поскольку на фоне терапии синтетическими JIC в ряде исследований была выявлена задержка роста детей.

К сожалению, малая продолжительность действия гидрокортизона и кортизона-ацетата вызывает значительные колебания уровня JIC в крови, приводя к развитию неприятных для больного симптомов (например, к утренней слабости)

Большая продолжительность действия — преимущество таких JIC, как пред- низолон, метилпреднизолон и дексамета- зон. Поэтому их следует использовать, если пациент предъявляет типичные жалобы на фоне терапии гидрокортизоном или кортизон-ацетатом.

⇐ Предыдущая 5 6 7 8 91011 12 13 14 Следующая ⇒