эффекты. Кроме того, гидрокортизон измен»» ■' иммунный ответ организма Гидрокортизон > рошо всасывается из ЖКТ. 11 страница

В связи с более выраженной АКТГ-по- давляющей активностью (особенно у дек- саметазона) синтетические ГКС эффективнее устраняют гиперпигментацию кожи. По той же причине зти JIC следует предпочесть при вторичных аденоматозных изменениях кортикотрофов и вторичных кортикотропиномах гипофиза. Отрицательным свойством перечисленных JIC является их относительно узкий терапевтический диапазон.

Для предотвращения декомпенсации заболевания и развития острой надпочечниковой недостаточности при возникновении различных заболеваний, проведении оперативных вмешательств дозу ГКС необходимо увеличивать и иногда переходить на парентеральное введение.

Заместительная терапия вторичной хронической надпочечниковой недостаточности основана на монотерапии ГКС, тк. секреция минералокортикоидов не зависит от наличия АКТГ.

JIC выбора для лечения острой надпочечниковой недостаточности является гидрокортизон, вводимый в/в. В дозах более 100 мг/сут он обеспечивает как глюко-, так и минералокортикоидные эффекты.

При врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) кортикостероиды назначают, чтобы решить две основные задачи: восполнить дефицит эндогенных гормонов, образовавшийся в результате дефекта фермента стероидоге- неза, и подавить избыточную секрецию АКТГ, которая вызывает гиперсекрецию андрогенов.

При дефиците 21-гидроксилазы для подавления гиперсекреции АКТГ используют ГКС. У детей младшего возраста рекомендуют назначать гидрокортизон, а пред- низолон и дексаметазон — использовать лишь у подростков с почти закрытыми зонами роста.

При сольтеряющей форме дефицита 21-гидроксилазы требуется дополнительное назначение минералокортикоидов (флудрокортизон).

При неклассической форме дефицита 21-гидроксилазы ГКС показаны лишь при выраженных признаках гиперандрогении (гирсутизме. олигоменорее и др.). Заместительная терапия минералокортикоид- ными JIC этим больным не требуется. Также нет необходимости повышать дозу ГКС в ургентных ситуациях.

Во время беременности женшины как с классической, так и неклассической формой дефицита 21-гидроксилазы должны получать ГКС, которые не проникают через плацентарный барьер (гидрокортизон, преднизолон).

Лечение других вариантов ВДКН проводится по тем же принципам, что и лечение дефицита 21-гидроксилазы Заместительная терапия минералокортикоидными JIC необходима при липоидной гиперплазии надпочечников и дефиците Зр-ГСД (ГСД — гидрокеистероид дегидрогеназа).

В отличие от вышеописанных заболеваний при лечении подострого тиреоидита ГКС используют в качестве противовоспалительного JIC Обычно назначают преднизолон в дозе 30—60 мг до полного исчезно

вения болевого синдрома, нормализации температуры тела и снижения скорости оседания эритроцитов (СОЭ) с последующим постепенным снижением дозы.

Другие показания

ГКС широко используют в различных областях медицины в качестве противовоспалительных ЛС. К сожалению, длительный прием ГКС в фармакологических дозах практически неминуемо приводит к многочисленным проявлениям медикаментозного синдрома Кушинга.

Переносимость и побочные эффекты

Как правило, при использовании заместительных доз ЛС побочные эффекты почти не встречаются Нежелательные реакции развиваются либо при передозировке, либо при чрезмерном снижении дозы.

Для передозировки флудрокортизоном наиболее характерно развитие гипокали- емии и отеков. При недостатке флудро- кортизона отмечаются постуральная гипотензия и мышечная слабость

Необходимо помнить, что при беременности необходимая доза флудрокортизо- на может возрастать Это связано с тем, что во время беременности значительно возрастает уровень прогестерона, который является антагонистом минералокор- тикоидных рецепторов. Иногда дозу флу- дрокортизона приходится увеличивать в летнее время (особенно в условиях жаркого климата) из-за больших потерь с потом натрия и воды.

Отсутствие подходящих объективных критериев адекватности заместительной глюкокортикоидной терапии и суточные колебания секреции ГКС в физиологических условиях создают большие трудности в лечении и обусловливают развитие побочных эффектов

Например, короткий Т₁₍,₂ гидрокортизона нередко становится причиной утренней слабости. Утренняя слабость — характерная жалоба пациентов, принимающих кортизон-ацетат и даже преднизолон в качестве заместительной терапии. Некоторые исследователи указывают на то, что на фоне ГКС короткого действия могут возникать хроническая гиперсекреция АКТГ, стойкая гиперпигментация кожи и вторичные кортикотропиномы гипофиза (очень редко).

С другой стороны, длительно действующий дексаметазон у части пациентов вызывает бессонницу, повышенный аппетит в течение дня, задержку роста (у детей).

Противопоказания

Противопоказаний к заместительной терапии кортикостероидами не существует, т.к. отсутствие в организме достаточного количества кортикостероидов может привести к летальному исходу В связи с индивидуальной непереносимостью могут быть противопоказаны отдельные ЛС.

Предостережения

У детей не рекомендуется использовать синтетические ЛС пролонгированного действия (преднизолон, дексаметазон), т.к они вызывают задержку роста.

Взаимодействие

Кортикостероиды взаимодействуют с множеством ЛС Антациды уменьшают всасывание ГКС при приеме внутрь Фенитоин, барбитураты, рифампицин, дифенин, карбамазепин, димедрол увеличивают скорость биотрансформации кортикостероидов за счет повышения активности соответствующих ферментных систем печени, а изониазид и эритромицин, наоборот, замедляют биотрансформацию.

Эстрогены стимулируют продукцию транскортина в печени, в связи с чем снижают клиренс кортикостероидов.

Диуретики и амфотерицин В при совместном приеме с кортикостероидами повышают опасность развития гипокалиемии.

Литература

1. Гончаров Н.П., Колесников Г.С. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение. М.- Адамантъ, 2002.

2. Дедов ИИ., Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Недостаточность надпочечников. М.: Знание-М, 2002.

3. Gortner R., Haen Е. Endokrinpharmakolo- дге Pharmakotherapie mit Hormonen. In: Forth W., Ed. Allgememe und spezielle

Pharmakologie und Toxikologie, 8. Aufl Munchen- Urban & Fischer, 2001, 671—737.

4. Hebei S.K. Drug Facts and Comparisons. Pocket Version. 8^th ed. Wolters Kluwer 2003.

5. Lacy C.F., Armstrong L.L., Goldman M.P., Lance L.L. Drug Information Handbook. 11^th ed. Lexi-Comp 2003.

6. Stewart P.M. The Adrenal Cortex. In; Larsen P.R., Ed. Williams Textbook of Endocrinology, 10^th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2003; 491—551.

Глава 9. Препараты половых гормонов

Роль половых гормонов в современной медицине трудно переоценить. Миллионы женщин ежедневно принимают эти ЛС в качестве оральной контрацепции или заместительной гормональной терапии в постменопаузе. Для врача-эндокринолога особое значение имеет использование препаратов половых гормонов для лечения гипогонадных состояний различной этиологии

Эстрогены и прогестагены являются основными женскими половыми гормонами. Эстрогены, прежде всего эстрадиол, секретируются яичниками. Эстрадной частично превращается в печени в менее активные эстрон и эстриол.

Андрогены — мужские половые гормоны, секрети- руемые яичками. Среди них наибольшее значение принадлежит тестостерону. Синтез и секреция тестостерона происходят в клетках Лейдига яичек и стимулируются ЛГ. В большинстве тканей органов-мишеней тестостерон превращается в более активный дигидротестостерон под влиянием а-редуктазы

Глава 9. Препараты половых гормонов

Эстрогены

Указатель описаний АС

ЭстраЗиол 952

Эстрадиола бензоат*

Эстрадиола еалерат*

Зс традиола дипропиоиат Эстрадиола ундецилат*

Эстриола сущинат*

Эстрогены конъюгированные Эстрсж**

Этики»эстрадно г 960

Эстрогены относятся к наиболее часто применяемым JIC в медицине. С момента внедрения в клиническую практику отношение к ним периодически изменялось. Сначала побочные эффекты высокодозированных эстрогенов сформировали негативное отношение к подобным JIC как среди врачей, так и среди пациентов. Затем благодаря появлению низкодозированных JIC нового поколения эстрогены снова стали широко применяться. В настоящий момент от врача требуется рационально подходить к назначению эстрогенов, соблюдать все существующие показания и противопоказания к их применению, оценивать соотношение риск/польза и проводить постоянный контроль за лечением.

При разумном подходе применение JIC, в состав которых входят эстрогены, позволяет успешно проводить планирование семьи (соответственно, уменьшает частоту абортов, вторичного бесплодия и материнской смертности) и существенно улучшает качество жизни женщин в постменопаузе.

Эстрогены классифицируются по происхождению: принято выделять натуральные и синтетические эстрогены. Натуральные эстрогены включают собственно эстрадиол (17Ь-эстрадиол), эфиры, эстриол и конъюгированные эстрогены. Последние получают из мочи жеребых кобыл и представляют собой смесь эстрока сульфата, эквилина и эквилинина. Синтетические эстрогены синтезируют путем введения этинильной (для получения эстрадиола) и метильной (для получения местранола) групп соответственно в 17 и 3 положения ароматического кольца эстрадиола.

Классификация эстрогенов по происхождению:

■ натуральные эстрогены:

— эстрадиол;

— эфиры эстрадиола:

эстрадиола бензоат; эстрадиола валерат; эстрадиола дипропионат; эстрадиола ундецилат;

— конъюгированные эстрогены;

— эстриол;

— эстриола сукцинат;

■ синтетические эстрогены:

— этинилэстрадиол,

— местранол.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Эстрогены являются гормонами стероидной структуры. Они проникают через плазматическую мембрану клеток путем диффузии и связываются со своими специфическими ядерными рецепторами (подтипы а и Р). Рецепторы обладают лигандсвязы- вающим доменом, с помощью которого они образуют комплексы с эстрогенами, и ДНК-связывающим доменом, который обладает высоким аффинитетом и специфичностью к определенному участку ДНК в промоторном регионе генов-мишеней. В результате этого взаимодействия изменяется транскрипция матричной РНК и синтез белка, что в конечном итоге обусловливает многочисленные эффекты эстрогенов.

Некоторые исследования показали наличие дополнительных рецепторов эстрогенов на плазматической мембране клеток. Пока остается невыясненным, кодируются ли эти рецепторы теми же генами, что и ядерные рецепторы эстрогенов. Было показано, что мембранные рецепторы ответственны за быстрые эффекты эстрогенов, в частности обеспечивают быстрое высвобождение оксида азота клетками эндотелия сосудов.

У девочек эстрогены отвечают за изменения. происходящие в пубертате, и за развитие вторичных половых признаков. Они способствуют росту и развитию влагалища, матки и фаллопиевых труб. Эстрогены участвуют также в развитии молочных желез, стимулируя рост протоков, стромы и накопление жировой ткани Подмышечное и лобковое оволосение, а также пигментация в области половых органов также обусловлены действием эстрогенов

У женщин эстрогены участвуют в контроле овуляции и подготавливают репродуктивные органы к оплодотворению и имплантации. В фолликулярную фазу цикла под влиянием пульсаторной секреции ГнРГ происходит выделение ЛГ и ФСГ иэ передней доли гипофиза. ФСГ стимулирует рост фолликулов яичника и регулирует активность ароматазы в клетках грануле- зы, стимулируя таким образом синтез эстрогенов. Эстрогены в свою очередь г ханизму отрицательной обратной связи I регулируют синтез ФСГ. В раннюю фолликулярную фазу низкий уровень эстрогенов стимулирует синтез ФСГ, а по мере 1 повышения концентрации эстрогенов с реция ФСГ снижается. При этом в позднюю фолликулярную фазу подъем уровня эстрогенов по механизму положительной обратной связи стимулирует выброс | ЛГ и овуляцию. В фолликулярную (про- лиферативную) фазу цикла эстрогены 1 подготавливают эндометрий к имплантации. Они стимулируют пролиферацию [ желез, рост стромы и сосудов эндометрия, а также повышают количество прогесте- роновых рецепторов на поверхности < клеток, что позволяет прогестерону осу- j ществлять свое влияние во второй,. теиновой, фазе цикла. Прогестерон с мулирует секреторную трансформацию эндометрия, обеспечивая наилучшие условия для имплантации.

У мужчин эстрогены действуют ь стную ткань, влияют на сперматогенез и контролируют поведенческие реакции.

Препараты эстрогенов оказывают действие, идентичное эндогенным эстрогенам Они оказывают пролиферативный эффект на клетки эндометрия, эпителий влагалища и мочеиспускательного канала. По механизму отрицательной обратной связи препараты эстрогенов в составе комбинированных с прогестагенами контрацептивов подавляют выработку ГнРГ, в результате чего снижается синтез г дотропинов и отсутствует овуляторный пик ЛГ. Препараты эстрогенов также увеличивают синтез прогестероновых рецепторов. А под влиянием прогестагенно- го компонента комбинированных оральных контрацептивов (КОК) цервикальная слизь становится более вязкой, плотной и препятствует прохождению сперматозоидов. В этом и заключается синергизм между эстрогенами и прогестагенами в контрацептивном действии в составе ki бинированных контрацептивов. У ж щин в постменопаузе эстрогены снижают выраженность климактерических нарушений

Эстрогены оказывают также влияние на минеральный, углеводный, белковый и жировой обмены.

При действии на костную ткань эстрогены регулируют функцию остеобластов и увеличивают синтез коллагена Г типа, остеокальцина, остеопонтина, остеонек- тина, ЩФ и других продуктов синтеза дифференцированных остеобластов. Однако основным эффектом эстрогенов является уменьшение числа и снижение активности остеокластов, осуществляемое путем предотвращения перехода клеток-пред- шественников в зрелые остеокласты и повышением в них скорости апоптоза. Таким образом, эстрогены стимулируют синтез и сдерживают резорбцию костной ткани.

На метаболизм жиров эстрогены также оказывают большое влияние Они увеличивают уровень липопротеинов высокой плотности и снижают уровень липопротеинов низкой плотности. Обнаружение рецепторов эстрогенов в ткани печени позволяет предположить, что этот эффект обусловлен прямым влиянием эстрогенов на метаболизм липопротеинов в печени. Также эстрогены незначительно повышают уровень триглицеридов в плазме крови, но снижают общий уровень холестерина в крови. В то же время они повышают насыщаемость желчи холестерином, что, по-видимому, связано с унеличением частоты образования камней в желчном пузыре у некоторых женщин, длительно применяющих эстрогены.

Данные о влиянии эстрогенов на углеводный обмен несколько противоречивы. Было показано, что применение чистых эстрогенов ведет к снижению уровня глюкозы и инсулина в крови. В то же время более ранние исследования, изучавшие применение КОК, выявили нарушение толерантности к глюкозе на фоне приема этих JIC. Однако точно неизвестно, относится этот эффект к высокодози- рованным эстрогенам или к действию про- гестагенов.

Эстрогены также оказывают влияние на белковый обмен В частности, они повышают синтез в печени различных белков плазмы, за счет чего в плазме крови повышается уровень кортизолсвязыва- ющего глобулина (транскортина), ТСГ и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), участвующего в связывании эстрогенов и андрогенов. Также эстрогены повышают синтез печенью фибриногена, VII, VIII, X и XI факторов свертывания, что приводит к повышению свертываемости крови.

Следует упомянуть и о влиянии эстрогенов на некоторые другие процессы в организме. Так, препараты эстрогенов вызывают задержку жидкости и электролитов (главным образом, натрия) в организме, вследствие чего на фоне лечения эстрогенами могут появляться отеки и незначительно увеличиваться масса тела.

Эстрогены обладают определенным кратковременным сосудорасширяющим действием, вероятно, за счет активации продукции оксида азота и простациклина в эндотелии сосудов. Также эстрогены стимулирует синтез эндотелия и ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.

Однако отдельные препараты эстрогенов оказывают неодинаковое влияние на процессы, происходящие в организме. В таблице 9.1 представлены различия между эстрогенами, обусловливающие их выбор в той или иной ситуации. Этими различиями объясняется и степень выраженности побочных эффектов у разных JIC.

Фармакокинетика

Наиболее часто эстрогены принимают внутрь, однако существуют также формы для в/м, трансдермального (с использованием накожных пластырей, геля) и интра- вагинального (в виде влагалищных таблеток, свечей, крема) введения.

Натуральные эстрогены (эстрадиол, эс- трон и эстриол) внутрь применяются редко из-за низкой биодоступности и быстрого разрушения в печени при первом прохождении. Микронизированные препараты эстрад иол а обладают большей биодоступностью за счет уменьшения эффекта первого прохождения. Именно поэтому пероральное использование эстра- диола ограничивается в основном ЗГТ

в постменопаузе, когда необходимы относительно низкие дозы JIC.

Улучшенное всасывание в ЖКТ конъюгированных эстрогенов и эфиров эстрогенов обеспечивается ферментативным ги- дроксилированием в кишечнике и отщеплением сульфатной группы.

Синтетические эстрогены тоже, как правило, применяются внутрь. Введение этиниловой группы в положение С17 или метиловой группы в положение СЗ (для получения этинилэстрадиола и местрано- ла соответственно) улучшает всасывание эстрогенов и тормозит их кишечный и печеночный метаболизм (эффект первого прохождения). Биодоступность этинилэстрадиола составляет 40—50*$..

Для в/м применения доступны водные или масляные растворы эфиров эстрадио- ла и эстрона. Масляные растворы всасываются медленно, что обеспечивает длительную продолжительность действия и позволяет вводить JIC 1 раз в несколько недель.

Существуют лекарственные формы эс- триола (крем и свечи) для влагалищного введения.

Благодаря своей липофильной структуре эстрогены хорошо всасываются в ЖКТ При приеме внутрь препаратов эс- традиола в плазме крови определяется повышенный по сравнению с эстрадио- лом уровень эстрона. Это объясняется тем, что в слизистой кишечника эстра- диол превращается в эстрон. Напротив, при влагалищном, трансдермальном или в/м введении в плазме крови определяется повышенный по сравнению с эстро- ном уровень эстрадиола, т.к. при этих способах введения отсутствует метаболизм в кишечнике. Максимальный уровень эстрогенов в крови после введения внутрь достигается через 4—6 ч При введении внутрь 0,625 мг конъюгированных эстрогенов или 1 мг микронизи- рованного эстрадиола в крови образуется одинаковый пик эстрогенов. 110— 150 пмоль/л (30—40 пг/мл) эстрадиола и 550—920 пмоль/л (150—250 пг/мл) эстрона. При влагалищном введении циркулирующий в крови уровень эстрогенов примерно в 4 раза меньше, чем при назначении внутрь. Транс дерма ль- ный путь введения JIC (сменный пластырь или гель) обеспечивает контролируемый и более постоянный по сравнению с оральными формами уровень эстрогенов в крови.

В плазме крови эстрогены связываются с белками, при этом натуральные эстрогены связываются преимущественно с ГСПГ, а синтетические эстрогены — с альбумином и лишь в малых количествах с ГСПГ и транскортином. Ввиду своего размера и липофильности свободные эстрогены быстро покидают плазму крови и распределяются по органам и тканям.

Эстрогены инактивируются в печени Эстрадиол подвергается быстрой био- трансформации. Т_1/2 измеряется в минутах. Сначала эстрадиол превращается в эстрон, а затем в эстриол — главный продукт распада. Метаболиты превращаются в печени в растворимые парные соединения: эфиры серной и глюкуроновой кислот, большая часть которых выводится из организма с мочой, меньшая — с желчью. Эстрогены подвергаются также эн- терогепатической рециркуляции. Часть конъюгатов, поступающих с желчью в кишечник, под действием ферментов кишечной микрофлоры подвергается гидролизу, в результате чего метаболиты стероидов снова поступают в кровь Это необходимо учитывать при совместном приеме антибактериальных средств, подавляющих кишечную флору и в результате ослабляющих действие эстрогенов (например, их контрацептивный эффект).

Этинилэстрадиол ввиду меньшей печеночной биотрансформации выводится из организма медленнее. Т_1/2 составляет, по данным различных исследований, от 13 до 27 ч. Местранол, другой синтетический эстроген, за счет отщепления метильной группы быстро превращается в печени в этинилэстрадиол, который и является его активной формой.

Для диагностики и контроля лечения часто приходится измерять уровень эстрогенов в плаэме крови и моче. При этом необходимо учитывать, что при нормальном менструальном цикле максимальная суточная экскреция эстрогенов наблюдается в середине цикла в период овуляции, при этом она составляет от 25 до 100 мкг/сут В лютеиновую фазу наблюдается второй, более продолжительный, подъем, однако уровень экскреции несколько ниже (10—80 мкг/сут). Б постменопаузе средняя суточная экскреция составляет 5—10 мкг/сут У мужчин суточная экскреция эстрогенов находится в пределах 2—25 мкг/сут. У маленьких детей эстрогены в моче не определяются.

Место в терапии

Эстрогены наиболее часто используются для гормональной контрацепции и ЗГТ

Подавляющее большинство современных КОК содержит этинилэстрадиол, который сочетает высокую эффективность в отношении подавления овуляции и относительно высокую биодоступность по сравнению с натуральными эстрогенами.

ЗГТ эстрогенами назначается при недостаточной выработке в организме эндогенных эстрогенов, что наблюдается у женщин в постменопаузе, при посткаст- рационном синдроме, при гипергонадо- тропном и гипогонадотропном гипогона- дизме.

Как правило, для проведения ЗГТ в постменопаузе для снижения риска гиперплазии и рака эндометрия используют комбинацию натуральных эстрогенов с прогестагенами. Женщинам после гистерэктомии показано назначение JIC, содержащих чистые эстрогены.

Ранее эстрогены широко использовались в качестве ЗГТ для профилактики и лечения остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе. Однако данные, полученные в результате исследования Women’s Health Initiative (2002), показали, что длительное применение ЗГТ (более 5 лет) приводит к повышению риска развития рака молочной железы, инфаркта миокарда, инсульта, тромбоэмболических нарушений. В связи с этим в настоящее время основными показаниями для применения ЗГТ у женщин в постменопаузе при отсутствии противопоказаний являются выраженные вазомоторные, вегетативные и эмоционально-психические расстройства, приводящие к снижению качества жизни больных, а также выраженные симптомы атрофии влагалища При этом ЗГТ рекомендуется применять не более 5 лет после наступления менопаузы, а при снижении выраженности вышеперечисленных симптомов лечение можно постепенно отменить еще раньше.

Таким образом, наличие протективного эффекта ЗГТ в отношении сердечнососудистых заболевании подвергается сомнению. Наоборот, было показано, что начало применения ЗГТ может несколько увеличивать риск их развития. Из этого следует, что JIC для ЗГТ не рекомендуется применять для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин без менопаузальных симптомов.

Несмотря на то что препараты эстрогенов значительно снижают выраженность остеопороза и частоту переломов у женщин в постменопаузе, сам по себе постменопаузальный остеопороз больше не является показанием к применению ЗГТ у женщин без менопаузальных симптомов, поскольку, с одной стороны, существуют эффективные альтернативные JIC (бифо- сфонаты и селективные модуляторы эст- рогеновых рецепторов), а с другой — пользу ЗГТ в отношении профилактики и лечения остеопороза перевешивает риск развития вышеуказанных заболеваний.

Инициация пубертата у девочек как с ги пер гонадотропным гипогонадизмом (например, при синдроме Шерешевско- го—Тернера), так и с гипогонадотропным гипогонадизмом (при гипопитуитаризме, синдроме Кальмана и др.) проводится препаратами эстрогенов. Начинать лечение у девочек, не имеющих сопутствующего дефицита роста, следует в 13— 14 лет. Обычно лечение начинают с назначения этинилэстрадиола. Доза JIC не должна превышать 0,1 мкг/кг массы тела в сутки в течение первых 6 месяцев лечения, затем ее можно увеличить до 0,2— 0,3 мкг/кг. В указанной дозе этинилэстра- диол способствует развитию молочных желез и индукции менархе. Большие дозы JIC вызывают быстрое закрытие зон роста, а также являются фактором риска развития злокачественных опухолей молочных желез в зрелом возрасте.

В последние годы для инициации пубертата у девочек с гипогонадизмом все более широкое применение находят препараты конъюгированных эстрогенов и производные p-эстрадиола. Конъюгированные эстрогены назначаются внутрь в дозе 0,3 мг/сут. Через 9—12 месяцев дозу постепенно увеличивают Возможно также наружное применение эстрогеносодержащих гелей.

Через год монотерапии эстрогенами г реходят к циклической заместительной! терапии эстроген-прогестагеновыми ЛС I (содержащими натуральные эстрогены).! Гонадотропины или аналоги ГнРГ допол-Г нительно назначают при гипогонадотроп- ном гипогонадизме в случае, если женщи-1 на планирует беременность.

Девочкам с функциональной задерж-1 кой пубертата гормональная терапия t значается редко Однако возможно при-1 менение коротких курсов (3 месяца) пре-1 паратов этинилэстрадиола.

При конституциональной высокорос- лости эстрогены назначают в пубертат- ном периоде вплоть до закрытия зон роста для уменьшения конечного роста.

При транссексуализме типа мужчи- 1 на/женщина (М-Ж трансформация) до I операции по удалению мужских половых 1 органов используется комбинированная I терапия эстрогенами и ципротероном Г а после операции назначается терапия сив- тетическими эстрогенами (этинилэстра-1 диолом).

Переносимость и побочные эффекты

Из побочных эффектов эстрогенов с чаются болезненность молочных желез, тошнота, головная боль, изменение t роения, межменструальные кровянистые выделения За счет задержки натрия i воды могут наблюдаться отеки и увеличение массы тела. Перечисленные эффекты носят, как правило, преходящий характер

Эстрогены могут повышать риск развития рака эндометрия, поэтому при длительном применении должны назначаться | в комбинации с прогестагенами Кроме i го, длительный прием эстрогенов увеличивает риск развития рака молочной железы, поэтому всем женщинам, принимающим эстрогены, необходимо проводить регулярное обследование молочных желез.

Также при применении эстрогенов е растает риск развития желчнокаменной болезни. Это связано с тем, что эстрогены

повышают насыщаемость желчи холестерином. Возможно, этот риск повышается тишь при приеме высокодозированных ЛС При применении трансдермальных и парентеральных форм риск снижается за счет уменьшения прохождения эстрогенов через печень.

Эстрогены повышают риск развития тромбозов и тромбоэмболий- Степень риска зависит от дозы JIC, и при применении синтетических эстрогенов она больше, чем при приеме натуральных эстрогенов. При возникновении данных осложнений терапию эстрогенами следует прекратить Прием эстрогеносодержащих JIC рекомендуется отменить, по крайней мере, за 1 месяц до проведения планового хирургического вмешательства, а также в период длительной иммобилизации, для того, чтобы исключить риск развития тромбоэмболии.

Противопоказания

Противопоказания для использования эстрогеносодержащих КОК согласно рекомендациям ВОЗ следующие: тромбоэмболические заболевания, тромбоз глубоких вен, сосудистые заболевания, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, инсульт в анамнезе, осложненный диабет, злокачественные опухоли репродуктивной системы и молочных желез, вагинальные кровотечения неясной этиологии, тяжелые нарушения функции печени, цирроз, острый вирусный гепатит, головные боли с выраженной локальной неврологической симптоматикой, активное курение (более 10—12 сигарет в день) в возрасте старше 35 лет, т.к. при этом резко повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Предостережения

Применение эстрогенов во время беременности противопоказано. Это связано с повышенным риском возникновения пороков развития репродуктивных органов как у девочек, так и у мальчиков. Прием эстрогенов в составе КОК может ухудшать качество и уменьшать количество грудного молока, при этом активные вещества КОК могут выделяться с грудным молоком, поэтому их применение при лактации нежелательно.

С осторожностью назначают препараты эстрогенов пациенткам с нарушениями функции печени, почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями, мигренью, бронхиальной астмой, эпилепсией, порфирией, ги- перкальциемией, а также пациенткам с повышенным риском тромбообразования (ожирение, варикозная болезнь, травма, иммобилизапия).

Взаимодействие

Многие JIC могут модифицировать действие эстрогенов Так, индукторы печеночного метаболизма — рифампицин, некоторые противосудорожные ЛС (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), бутадион, фенацетин, некоторые транквилизаторы (мепробамат, хлордиазепоксид), кетона- зол — активируют микросомальное окисление, увеличивают метаболизм этинил- эстрадиола и в результате снижают его эффект (при приеме КОК повышается частота межменструальных кровянистых выделений, возможно наступление нежелательной беременности).

⇐ Предыдущая 6 7 8 9 101112 13 14 15 Следующая ⇒