эффекты. Кроме того, гидрокортизон измен»» ■' иммунный ответ организма Гидрокортизон > рошо всасывается из ЖКТ. 5 страница

Назначают ПСМ второго поколения начиная с минимальных доз и при необходимости дозу постепенно увеличивают (с интервалом в 1—2 недели). У пожилых больных следует использовать JIC с наименьшей продолжительностью действия, учитывая высокий риск гипогликемичес- ких состояний у данной категории пациентов.

ПСМ могут применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими ПССС или инсулином. Следует помнить, что назначение двух ПСМ одновременно недопустимо. Монотерапия ПСМ показана для компенсации ааболевания больным СД-2 с нормальной массой тела и сниженным уровнем С-пептида. Со временем компенсация гипергликемии на

фоне ПСМ у таких пациентов может ухудшаться из-за развития абсолютной недостаточности инсулина (при этом наблюдается прогрессирующее снижение массы тела, ацетону рия, кетоацидоз, значительное снижение уровня С-пептида в плазме). Возможным объяснением является наличие у больного диабета LADA. При истинном дефиците инсулина показано назначение той или иной схемы ин- сулинотерапии. Комбинированное применение ПСМ и инсулина у больных СД-2 не продемонстрировало преимуществ в контроле заболевания по сравнению с монотерапией инсулином.

В качестве комбинированной терапии наиболее часто совместно назначаются ПСМ и метформин, — как правило, больным с избыточной массой тела, у которых монотерапия метформином не принесла успеха. При достижении стойкой компенсации заболевания следует попытаться снизить дозу ПСМ и вернуться к монотерапии метформином. Необходимо избегать назначения слишком высоких доз ПСМ, поскольку, с одной стороны, увеличивается риск развития гипогликемичес- ких состояний, а с другой — постоянная гиперстимуляция р-клеток приводит к их истощению. Медикаментозно же вызываемая постоянная гиперинсулинемия только усиливает периферическую инсулино- резистентность, — иными словами, формируется резистентность к действию ПСМ. Тогда приходится переводить пациента на инсулинотерапию Иногда это временная мера, и через несколько месяцев, когда чувствительность р-клеток поджелудочной железы к ПСМ восстанавливается, можно попытаться постепенно заменить инсулин на них. При неэффективности комбинации ПСМ + метформин либо при наличии противопоказаний к назначению метформина можно использовать комбинацию ПСМ + тиазо- лидиндионы.

Особенности механизма действия и фармакокинетики позволили меглитинидам занять свою отдельную нишу в лечении СД-2. Благодаря этим особенностям группа получила свое второе название — пран- диальные регуляторы гликемии. Действительно, по сравнению с ПСМ меглити- ниды больше снижают постпрандиаль- ный уровень гликемии, однако в меньшей степени уменьшают уровень гликемии натощак. Меглитиниды принимают либо непосредственно перед едой, либо во время еды, либо спустя несколько минут после еды. Уровень инсулина возвращается к исходному через 3 ч после приема мег- литинидов, что имитирует физиологическую секрецию инсулина на прием пищи и позволяет снизить вероятность гипогликемии в промежутках между едой. Таким образом, эти ЛС позволяют больному более гибко подходить к вопросу соблюдения режима питания. В случае пропуска приема пищи прием ЛС также пропускается. Это очень важно для относительно молодых пациентов, ведущих активный образ жизни, т.к. при лечении ПСМ в этом случае возникал бы риск гипогликемии. Учитывая высокую стоимость ЛС, наиболее рациональным выглядит их назначение в комбинации с метформином тем больным, у которых ионотерапия метформином не позволила добиться удовлетворительной компенсации заболевания, особенно если повышен главным образом постпрандиальный уровень гликемии. Однако меглитиниды могут быть использованы также в качестве монотерапии (эффективность соответствует ПСМ) или в комбинации с тиазоли- диндионами.

Хлорпропамид может быть эффективным у ряда больных с частичным центральным несахарным диабетом, особенно при его сочетании с СД- Как правило, хлорпропамид рекомендуют использовать в дозах 250—500 мг 1 р/сут. Механизм антидиуретического эффекта хло- рпропамида полностью не изучен. Вероятно, хлорпропамид обладает потенцирующим действием на антидиуретический гормон (АДГ) на уровне собирательных трубочек. Возможно, хлорпропамид также стимулирует секрецию самого АДГ. В результате под влиянием хлорпропа- мида повышается реабсорбция воды в проксимальном отделе канальцев и значительно снижается общий объем образующейся мочи.

Переносимость и побочные эффекты

ПСМ и меглитишеды обычно хорошо переносятся пациентами. Наиболее частым побочным эффектом ЛС описываемой группы (особенно длительно действующих ЛС, таких как хлорпропамид и глибенкламид) является гипогликемия Риск развития тяжелой гипогликемии составляет не более

I— 3^е Ь для ПСМ второго поколения; он существенно выше у лиц пожилого возраста, что объясняется большей встречаемостью в этом возрасте факторов, провоцирующих гипогликемию. К таким факторам относятся почечная недостаточность (ведет к кумуляции ПСМ), печеночная недостаточность (нарушение метаболизма ПСМ, снижение глюконеогенеза), прием некоторых медикаментов, малого количества пищи, употребление алкоголя, случайный прием большего количества таблеток. Кроме того, следует учитывать, что с возрастом у некоторых больных масса те- ча снижается и сохранение приема ПСМ в прежней дозировке может привести к гипогликемии Лечение гипогликемии, вызванной ПСМ, проводят с помощью в/в введения раствора глюкозы, учитывая длительный период действия ПСМ, могут понадобиться повторные введения в течение 24—48 ч.

Однако чаще на фоне приема ПСМ отмечается увеличение массы тела за счет увеличения секреции эндогенного инсулина (см. главу «Инсулины»). Увеличения массы тела можно избежать при соблюдении гипокалорийной диеты.

В литературе ранее широко обсуждался вопрос, вызывают ли ПСМ увеличение смертности больных от сердечно-сосудистой патологии. Причиной этой дискуссии стали исследования 1970-х гг., в которых ПСМ первого поколения действительно увеличивали риск смерти больных Однако британское исследование UKPDS, в котором использовались ПСМ второго поколения, не выявило на фоне их приема увеличения смертности больных. Тем не менее при развитии у больных СД-2 инфаркта миокарда зафиксировано статистически значимое увеличение смертности при приеме ПСМ по сравнению с больными, получавшими инсулинотерапию. Это связано с тем, что ПСМ блокируют АТФ-зависи- мые К⁺-каналы в миокарде и коронарных сосудах, за счет чего нарушается дилата- ция сосудов, ухудшается левожелудочковая функция и, как результат, формируется более обширная зона некроза Следовательно, при развитии у больного любого сердечно-сосудистого осложнения необходимо заменить лечение ПСМ на инсулинотерапию.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ включают тошноту, рвоту, диарею, анорексию и даже холестатическую желтуху, но частота их возникновения довольно низкая. Развитие аллергических реакций на ПСМ также встречается очень редко: кожная сыпь наблюдается менее чем у 1% пациентов. Крайне редко ПСМ становятся причиной лейко- и тромбоцитопении, агранулоцитоза, апластической и гемолитической анемии.

Хлорпропамид имеет два специфических побочных эффекта. Во-первых, за счет ингибирования метаболизма ацетальдеги- да на фоне хлорпропамида после приема алкоголя у пациента может возникать ди- сульфирамоподобная реакция — неприятные ощущения в виде «приливов» крови к лицу. Бо-вторых, хлорпропамид, потенцируя действие АДГ, может вызывать ги- понатриемию и значительную задержку жидкости в организме, — иными словами, стать причиной развития синдрома неадекватной секреции АДГ.

Противопоказания

Противопоказания к назначению ЛС, повышающих секрецию инсулина, включают СД-1, беременность, лактацию, тяжелую почечную или печеночную недостаточность.

Предостережения

В настоящее время большинство ПСМ по риску применения во время беременности относятся к классу С; использование их у беременных женщин не рекомендуется, вместо них назначается инсулино- терапия.

Пожилым людям в связи с повышенным риском развитая у них гипогликемии не рекомендуют назначать длительно действующие ПСМ: вместо них лучше использовать короткодействующие ЛС (гликлазид, гликвидон).

Взаимодеисгвие

Большинство ЛС, обладающих гипогли- кемическим действием, при совместном приеме с ПСМ способны провоцировать развитие гипогликемических состояний.

ЛС, обладающие гипогликемическим действием (усиливающие действие инсулина):

■ анаболические стероиды;

■ аналоги соматостатина;

■ р-адреноблокаторы¹:

- гуанетидин;

■ дизопирамид;

■ ингибиторы АПФ;

■ ингибиторы МАО;

■ препараты кальция:

■ клонидин,

■ клофибрат;

■ лития карбонат;

■ мебендазол;

■ пентамидин;

■ пиридоксин;

■ пропоксифен,

- ПССС¹;

■ салицилаты;

■ сульфинпиразон;

■ сульфаниламиды;

■ тетрациклины;

■ фенилбутазон;

■ флуоксетин;

■ хлороквин;

■ этанол¹.

Некоторые JIC вытесняют ПСМ из связи с белками плазмы, за счет чего повышается концентрация свободного ЛС ПСМ в крови и усиливается его влияние на р-клетки. К таким ЛС относятся другие производные еульфонилмочевины (например, тиазидные диуретики), клофибрат, производные салициловой кислоты, варфарин.

Если доза ПСМ подбирается на фоне приема JIC с гипергликемизирующим действием, то резкая отмена последних может вызвать развитие гипогликемии JIC, обладающие гипергликемическим действием (ослабляющие действие инсулина):

■ антиретровирусные ЛС;

■ антагонисты кальция (дилтиазем);

■ аспарагиназа;

■ ацетазоламид;

■ р₂-адреномиметики;

■ блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов;

■ гепарин;

■ ГКС¹;

■ даназол;

■ диазоксид;

■ диуретики (тиазиды, этакриновая кислота);

■ добутамин;

■ изониазид;

■ кальцитонин;

■ морфина сульфат;

■ ниацин;

• никотин;

■ соматотропин;

■ тиреоидные гормоны;

■ фенитоин;

■ фенотиазина производные,

■ циклофосфамид;

■ эпинефрин;

■ эстрогены и содержащие их оральные контрацептивы.

^ХЛС, наиболее значимо и часто влияющие на действие инсулина.

ГЛЮКОФАЖ

\s Метформин

Влияет на основные факторы риска развития

матаболического синдрома и пра-диабета

»Снижает инсулино- резистентность

»Улучшает профиль

ЛИПИДОВ

► Способствует снижению массы тела

Достоверно улучшает выживаемость и снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

Препарат включен в Федеральную программу льготного лекарственного обеспечения

глтокаванс

метформин- глибенкламид

Двойная комбинация - простой контроль!

Средства, повышающие чувствительность периферических тканей к инсулину

История применения бигуанидов в медицине уходит своими корнями в Средние века, когда в Европе для лечения СД использовалась Galega officinalis, или французская лилия, содержащая, как оказалось впоследствии, гуанидин — вещество, которое и оказывало определенное целебное действие. Однако в чистом виде гуанидин оказался слишком токсичным.

В 1918—1920 гг. были разработаны первые JIC — производные гуанидина, получившие название бигуа- ниды (синталин А и В), один из которых использовался недолгое время в клинической практике, но был вскоре запрещен из-за токсического влияния на печень. Только в 1957—1958 гг. вслед за внедрением первых ПСМ были предложены современные бигуаниды. фенформин (фенэтилбигуанид), метформин (NjN-ди- метилбигуанид) и буформин (L-бутилбигуанид).

Судьба этих трех ЛС оказалась неодинаковой. Фенформин, обладающий наиболее выраженным сахароснижающим действием, начал широко применяться для лечения СД-2. Но к середине 1970-х гг. было накоплено достаточное количество данных, подтверждающих относительно высокую частоту развития лактат- ацидоза и повышение смертности больных на фоне приема фенформина. На основании этого FDA в 1976 г. запретила использование всех ЛС группы бигуанидов в клинической практике на территории США При тщательном анализе опубликованных данных оказалось, что наиболее часто лактат-ацидоз встречался при применении фенформина, поэтому от него в итоге отказались практически во всех странах мира. Буформин в связи с относительно слабым гипогликемичес- ким эффектом и потенциальным риском развития лактат-ацидоза также был снят с производства. А вот метформин как ЛС, обладающее достаточным сахароснижающим действием и в то же время редко вызывающее лактат-ацидоз, напротив, завоевал заслуженную популярность как в Европе, так и в нашей стране. Более того, с 1995 г. он был снова разрешен для применения на территории США

Таким образом, в настоящее время во всех странах мира из группы бигуанидов применяется только метформин.

С 1997 г. в клиническую практику вошли тиазоли- диндионы (глитазоны), в основе химической структуры которых лежит тиазолидиновое кольцо. Тиазоли- диндионы являются высокоаффинными агонистами

ядерных рецепторов, активируемых про- лифератором пероксисом типа гамма (PPAR-у). Название этого класса рецепторов связано с тем, что активация первого из этого семейства РР АН типа а приводит к существенному увеличению числа пероксисом в кроличьей печени. Активация PPAR-p и -у не приводит к подобному эффекту, поэтому их название представляется достаточно условным. Первым ЛС, допущенным к использованию в клинической практике, стал троглитазон, но уже в 2000 г. его применение было запрещено из-за гепатотоксичности. На сегодняшний день из группы тиазолидиндионов применяются даа ЛС — пиоглитазон и росигли- тазон.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Механизм действия метформина, в отличие от ПСМ и меглитинидов, не связан с увеличением секреции инсулина. Под влиянием метформина базальный уровень инсулина не изменяется или даже уменьшается. Метформин, связываясь с фосфолипидами клеточных мембран (возможно, активируя аденозинмонофосфат- протеинкиназу), вызывает целый ряд эффектов, главными из которых являются снижение продукции глюкозы печенью и увеличение поглощения глюкозы периферическими тканями (прежде всего, скелетными мышцами). В связи с этим действие метформина можно охарактеризовать не как гипогликемичес- кое, а как антигипергликемическое. В итоге под действием метформина происходит уменьшение инсулинорезистентности. Помимо этого, важным эффектом метформина является снижение концентрации свободных жирных кислот в плазме крови и улучшение других показателей липидного спектра (в частности, снижение уровня триглицеридов).

К тому же метформин замедляет всасывание глюкозы в тонком кишечнике и в некоторой степени снижает аппетит (ано- рексигенное действие), а также активирует процессы фибринолиза и снижает аг- регационные свойства тромбоцитов путем подавления активности ингибитора активатора тканевого плазминогена 1-го типа. Однако эти эффекты имеют небольшое клиническое значение.

Механизм действия тиазолидиндионов так же, как и метформина, основан на повышении чувствительности периферических тканей к инсулину. Тиазолидиндионы стимулируют ядерные PPAR-y, которые регулируют транскрипцию генов, отвечающих зз метаболизм углеводов и жиров. В физиологических условиях PPAR-y экспрессируются в различных тканях организма (преимущественно жировой). Концентрация PPAR-y в скелетных мышцах повышается у больных с избыточной массой тела и СД, причем количество PPAR-y положительно коррелирует с концентрацией инсулина в плазме крови. Вероятно, снижение инсулинорезистентности на фоне тиазолидиядионов происходит за счет повышения синтеза транспортеров глюкозы, при этом увеличивается транспорт глюкозы внутрь адипоцитов и мио- цитов, где активируются процессы синтеза гликогена и гликолиза. Очевидно, что тиазолидиндионы действуют лишь при наличии инсулина; иными словами, они, как и метформин, помогают инсулину оказывать действие на ткани организма Следует отметить, что тиазолидиндионы по сравнению с метформином в значительно большей степени снижают инсулинорезистентность тканей, а вот глюконеогенез в печени они подавляют незначительно

Фармакокинетика

Всасывание метформина в основном происходит в тонком кишечнике, при смешивании с пищей процесс всасывания замедляется. В плазме крови метформин практически не связывается с белками. Период полувыведения из плазмы крови (Т_1/2) у метформина относительно небольшой — всего 1,5—4 ч. Метформин не ме- таболизируется в печени, поэтому экскреция осуществляется с мочой в неизмененном виде.

Тиазолидиндионы хорошо всасываются в ЖКТ и почти полностью связываются с белками плазмы. Максимальная концентрация гтиоглитазона в крови достигается через 2—4 ч, росиглитазона — уже через

1 ч Тиазолидиндионы метаболизируются в печени, при зтом у пиоглитазона происходит формирование активных метаболитов, за счет чего обеспечивается большая продолжительность действия Несмотря на то что росиглитазов выводится преимущественно почками, при легкой и средней степени почечной недостаточности его можно назначать без корректировки дозы (табл. 2.2).

Место в терапии

Подобно всем остальным ПССС, метфор- мин и тиазолидиндионы применяются для лечения больных СД-2. Как уже отмечалось, действие JIC данной группы направлено на преодоление инсулинорезис- тентности организма больного, т.е. на повышение чувствительности тканей к инсулину

Метформин является JIC выбора для начала терапии у больных СД-2 с избыточной массой тела (индекс массы тела (ИМТ) — более 25 кг/м²), которые не смогли с помощью диеты и физических упражнений добиться компенсации заболевания Высокая эффективность метформина была неоднократно доказана во многих крупных исследованиях, в т.ч. в исследовании UKPDS, которое показало, что строгая компенсация СД с помощью метформина предупреждает и замедляет прогрессирование поздних осложнений заболевания у больных СД-2 и увеличивает продолжительность жизни больных. Монотерапия метформином снижает уровень НЬА_1с примерно на 1,5—2%, что говорит об одинаковой эффективности ПСМ и метформина.

Назначается метформин начиная с небольшой дозы (обычно 500 мг), во время или сразу после вечернего приема пищи (несмотря на то что скорость всасывания замедляется, это позволяет уменьшить побочные эффекты), затем дозу постепенно увеличивают до 850 мг 2—3 раза в день

Метформин может применяться в качестве комбинированной терапии вместе со всеми группами ПССС. Наиболее часто приходится комбинировать метформин с ПСМ второго поколения при невозможности достижения компенсации СД с помощью монотерапии метформином. Возможно совместное назначение метформина и JIC из группы меглитинидов.

Использование тиазолидиндионов наиболее рационально в сочетании с метформином, если монотерапия метформином не принесла успеха, либо в сочетании с ПСМ, если метформин неэффективен или противопоказан у данного пациента (например, в связи с почечной недостаточностью). Комбинированная терапия тиазолидиндионы + ИСД (или ИДД) также позволяет улучшить контроль заболевания (уровень НЬА_1с может дополнительно снижаться более чем на 1%), причем на меньших дозах инсулина у тех больных, которые получали ранее монотерапию большими дозами инсулина (более 30 ЕД/сут). Однако исследования показали, что при совмест

ном использовании тиазолидиндионов с инсулином существенно увеличивается вероятность задержки жидкости в организме (см. «Побочные эффекты»). В связи с этим данную комбинацию JIC следует с осторожностью назначать пациентам из группы риска по развитию сердечной недостаточности.

И метформин, и тиазолидиндионы могут успешно сочетаться с ЛС, нарушающими всасывание углеводов в кишечнике (ингибиторами сс-глюкозидазы)

Кроме того, у больных СД-2 с ожирением, получающих инсулинотерапию, метформин иногда дополнительно назначается с целью снизить инсулинорезистент- ность и предотвратить дальнейшее увеличение массы тела пациента.

В настоящее время метформин и тиазолидиндионы рассматривзются в качестве ЛС, способных предотвратить или отсрочить развитие СД-2. Использование метформина для профилактики СД-2 у лиц с ожирением и нарушением толерантности к глюкозе изучалось в крупном рандомизированном исследовании Diabetes Prevention Program (DPP). Выяснилось, что на фоне метформина частота развития СД-2 была статистически значимо ниже по сравнению с плацебо, но выше по сравнению с группой пациентов, выполнявших интенсивную программу физических упражнений и правильного питания По данным рандомизированного исследования Troglitazone in Prevention of Diabetes (TRIPOD), прием троглитазона в значительной степени снижал частоту развития СД-2 по сравнению с плацебо у женщин, имевших гестационный диабет в анамнезе. Хотя троглитазон к настоящему моменту уже не рекомендован к использованию, результаты указанного исследования позволяют предположить, что и другие тиазолидиндионы способны предотвращать развитие СД-2. Тем не менее на сегодняшний день ни один ПССС не показан для широкого использования с целью профилактики данного заболевания.

В литературе активно обсуждается вопрос об использовании сенситайзеров в лечении синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) — одной из наиболее частых причин нарушений менструального цикла и женского бесплодия. Патогенез этого заболевания напрямую связан с наличием у пациенток инсулинорезистент- ности. Вот почему применение ЛС, повышающих чувствительность тканей к инсулину, у женщин с СПКЯ приводит к нормализации менструальной функции, а также способствует наступлению овуляции, особенно в комбинации с кломифеном. По данным недавно проведенного метаанализа, комбинированная терапия метформин + кломифен в 76% случаях приводит к наступлению овуляции, в то время как монотерапия кломифеном дает подобный результат лишь в 42%

Следует особо отметить, что, по данным проведенного в 2005 г. систематического обзора, в настоящее время не существует убедительных доказательств эффективности метформина в качестве ЛС для лечения ожирения или избыточной массы тела, поэтому при отсутствии сопутствующего СД-2 или СПКЯ назначение метформина с целью снижения массы тела не оправданно.

Переносимость и побочные эффекты

ЛС, повышающие чувствительность тканей к инсулину, в отличие от ПСМ и препаратов инсулина не вызывают гипогликемию.

Тем не менее около 10—20% пациентов предъявляют в начале лечения метфор- мином жалобы на неприятные ощущения со стороны ЖКТ: снижение аппетита, металлический вкус во рту, тошноту, дискомфорт в эпигастральной области, метеоризм и диарею. Симптомы диспепсии объясняются замедлением всасывания глюкозы в кишечнике, что приводит к усилению процессов брожения. К счастью, у большинства пациентов подобная симптоматика быстро проходит. Во избежание развития жалоб со стороны ЖКТ лечение мет- формином следует начинать с малых доз а прием ЛС осуществлять вместе с пищей.

Метформин нарушает всасывание витамина В,₂, поэтому при длительном приеме медикамента у некоторых больных уменьшается концентрация витамина В₁₂ в сыворотке крови, хотя В₁₂-мегалобласт- ная анемия вследствие использования метформина развивается исключительно редко. Всасывание комплекса, состоящего из витамина В_!2 и внутреннего фактора Касла, внутрь эпителиоцитов тонкого кишечника является кальцийзависимым процессом, поэтому для улучшения всасывания при снижении концентрации витамина В₁₂ в крови следует назначить внутрь препараты кальция. Контроль уровня аитамина В₁₂ в крови рекомендуют проводить каждые 2—3 года.

Однако наиболее грозным побочным эффектом метформина традиционно считается лактат-ацидоз. Это опасное для жизни состояние, вызванное накоплением лактата в организме (возникает при концентрации лактата в плазме выше 4 мэкв/л). Его причиной могут становиться состояния, сопровождающиеся повышением продукции лактата (гипоксические состояния, D-лак- тат-ацидоз), и состояния, характеризующиеся нарушением утилизации лактата (гапоперфузия тканей, печеночная недостаточность, алкоголизм). При применении бигуанидов возрастает вероятность развития лактат-ацидоза, поскольку бигуаниды, с одной стороны, стимулируют продукцию лактата в мышцах, а с другой—подавляют глюконеогенез в печени, притом что лактат наряду с аланином относится к основным субстратам указанного процесса. Летальность при истинном бигуанид-индуциро- ванном лактат-ацидозе может достигать 50%. Высокая частота возникновения лактат-ацидоза стала причиной запрета фен- формина — ЛС из группы бигуанидов.

Однако фармакокинетика метформина имеет ряд преимуществ по сравнению с фармакокинетикой фенформина: во-первых, метформин значительно меньше накапливается в мышцах, а во-вторых, он имеет короткий Ti_/2. Если в физиологических условиях концентрация лактата в плазме составляет 0,5—1,5 ммоль/л, то на фоне приема метформина у пациентов без соответствующих противопоказаний она ве превышает 2 ммоль/л, в то время как для развития лактат-ацидоза необходимо не менее 4 ммоль/л

Проведенный в 2002 г. систематический обзор 176 исследований позволил сделать заключение о том, что вероятность лактат-ацидоза у больных СД-2 при приеме обычных доз метформина не выше, чем при приеме других ПССС. Таким образом, на фоне метформина в большинстве случаев возникает не метформин-индуциро- ванный, а метформин-ассоциированный лактат-ацидоз, связанный в первую очередь с каким-либо соматическим заболеванием. Вот почему перед назначением метформина необходимо внимательно обследовать пациента, чтобы не допустить прием ЛС лицами, имеющими противопоказания. Развитие лактат-ацидоза при отсутствии каких-либо предрасполагающих факторов возможно, вероятно, лишь при длительной передозировке метфор- мином.

На фоне приема метформина классически рекомендуют определять уровень лактата в крови 2 раза в год, хотя на практике такой частый контроль у большинства пациентов не оправдан. Повышение уровня лактата в крови нередко отмечается при выраженной физической активности, а также вследствие нарушения условий забора и преанали- тической подготовки проб (использование жгута, длительное хранение образца крови в тепле). При внезапном появлении болей в мышцах на фоне приема метформина его следует немедленно отменить и измерить уровень лактата в крови.

Применение тиазолидиндионов сопряжено с развитием иных побочных эффектов. Троглитазон — первое ЛС из этой группы — из-за выраженной гепатоток- сичности был снят с производства. Ряд специалистов считает, что другие тиазо- лидиндионы не обладают гепатотоксично- стью, т.к. в контролируемых клинических исследованиях частота повышения уровня аланинтрансферазы (АЛТ) на фоне терапии тиазолидиндионами не отличалась от таковой на фоне приема других ПССС. При зтом гепатотоксичноеть троглитазона связывают с наличием в его составе токо- ферольного кольца, которое отсутствует у росиглитазона и пиоглитазона.

Тем не менее на сегодняшний день описано несколько случаев развития острой печеночной недостаточности, гепатита и изолированного повышения уровня AJIT на фоне приема пиоглитазона и росиглитазона

В связи с вышесказанным перед назначением тиазолидиндионов следует оценить функцию печени. При наличии клинических признаков активного заболевания печени или уровне АЛТ выше верхней границы нормы в 2,5 раза от использования тиазолидиндионов следует воздержаться

В первый год приема тиазолидиндионов необходимо регулярно (обычно каждые

2— 3 месяца) определять уровень АЛТ в сыворотке крови При небольшом исходном повышении уровня АЛТ (до 2,5 раз от верхней границы нормы) следует контролировать уровень АЛТ еще чаще.

Если в процессе лечения уровень АЛТ становится в 3 раза выше верхней границы нормы, рекомендуется повторить анализ и при аналогичном результате прекратить прием ЛС. При появлении желтухи ЛС также отменяется.

В отличие от метформина тиазолидин- дионы вызывают увеличение массы тела Данное явление имеет дозозависимый и времязависимый характер Следует отметить, что увеличение массы тела наблюдается как на фоне монотерапии тиа- золидиндионами, так и при их сочетании с ПСМ или инсулином, причем в последнем случае масса тела увеличивается наиболее существенно. Природа этого феномена не вполне ясна. С одной стороны, компенсация СД устраняет глюкозурию и увеличивает реальную калорийность пищи, что закономерно обусловливает повышение веса. С другой — отмечаются пролиферация новых адипоцитов и перераспределение жировой ткани в сторону увеличения подкожного «депо». Однако, по-видимому, наиболее весомой причиной увеличения массы тела является задержка жидкости в организме.

⇐ Предыдущая 1 2 3 456 7 8 9 10 Следующая ⇒