СИз-C-Cl + 2 H-NH2 —*• CH3-C-N(CH3)2 + HCl 3 страница

Нуклеопротеиды содержат в качестве простетических групп нуклеиновые кислоты. Фосфопротеиды содержат в качестве простетических групп фосфорную кислоту.

Простетическую группу ферментов называют коферментом.

Лекция 8

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Широкое распространение гетероциклических соединений в природе (витамины, алкалоиды, пигменты и т.д.), их важная роль в биологических процессах и в промышленности красителей и лекарственных веществ, а также возможность получения из отходов сельского хозяйства и летучей части продуктов коксования угля обуславливают необходимость обстоятельного изучения этого класса соединений.

Некоторые гетероциклические соединения, по свойствам близки к соединениям жирного ряда, уже были нами рассмотрены ранее, например, окись этилена, лактоны, ангидриды двухосновных кислот и др.

Рассматриваемые в лекции гетероциклические соединения в большей или меньшей степени обнаруживают ароматический характер, т.е. по свойствам сходны с бензолом. Эти гетероциклы, как и бензол, более склонны к реакциям замещения, чем к реакциям присоединения. Кроме обычных для ароматических систем реакций замещения и присоединения для гетероциклов характерны также реакции обмена гетероатома и реакции раскрытия цикла. Подобные превращения для бензола и его производных неизвестны.

Строение, номенклатура, ароматичность

Гетероциклическими соединениями называют органические соединения циклического строения, содержащие в кольцах /циклах/ не только атомы углерода, но и атомы других элементов. Такие неуглеродные атомы называют гетероатомами /от греч. "гетерос" - иной. различный/, а содержащие кольца /циклы/ - гетероциклами.

В образовании гетероциклов могут участвовать атомы почти всех элементов, если валентность у них равна не менее двух. Но наиболее важны и чаще всего встречаются гетероциклические соединения, в которых гетероатомы являются атомы O, S, N.

Гетероциклические соединения могут иметь 3,4,5,6 и более атомов в цикле. Они делятся на моноциклические соединения и соединения с конденсированными циклами.

Моноциклические соединения могут быть классифицированы по признаку входящих в них гетероатомов: O,S,N и по числу гетероатомов в цикле, например:

NH NH NH

пиррол пиразол триазол

Номенклатура

Для большинства часто встречающихся гетероциклических соединений употребляя- ются тривиальные названия. Ниже приведены названия по тривиальной номенклатуре.

В систематической номенклатуре природа гетероатома обозначается приставками: окса /О/-тиа, /SZ-аза /N/, размер цикла основами - ОЛ /5/, -ин /6/. Предлагаемые систематические названия основаны на системе Ганга-Видмана, в которой каждое из названий состоит из двух частей: одного или нескольких префексов, обозначающих гетероатомы, за которыми следует основа названия, указывающая число атомов в кольце и зависящая от того, есть ли в кольце атом азота, является ли кольцо насыщенным или нет. Эта система используются для моноциклов систем с числом звеньев от 3 до 10.

Гетероатом		N		O		S
Префикс		аза		окса		тиа
число атомов
	ненасыщенные	ол	ин	ол	ин	ол	ин
	насыщенные	олидин	идин	олан	ан	олан	ан

Если есть заместители, то в гетероциклах с одним гетероатомом нумерацию начинают с этого гетероатома. Когда в цикле имеется несколько гетероциклов, то их нумеруют в порядке: О^,^ В пятичленных гетероциклах положения 2 и 5 часто обозначают

а, а', а 3 и 4- в, в'. В шестичленных гетероциклах 4-ое положение - у. Для соединений с конденсированными циклами обычно пользуются специальными названиями. Эти соединения могут быть названы и по циклу, из которых построены их молекулы. Для этого перед названием гетероцикла ставятся приставки бензо-, нафто- и т. д.

Кроме того, электротрицательность гетероатомов изменяется в следующем ряду: O>N>S. Поэтому резонансные структуры I-V вносят меньший вклад в случае фурана по сравнению с пирролом и тиофеном (кислород менее склонен отдавать свою электронную пару) и, следовательно, фуран является наименее ароматичным из этих трех гетероциклов. Было установлено, что ароматичность изменяется в ряду: бензол >тиофен>пиррол > фуран.

Соединения	Е ккал/моль		Энергия стабилизации
Соединения	эксперимент.найдена	рассчитана	Энергия стабилизации
Бензол			37,9
Фуран
Пиррол
Тиофен

"O' O 'N' хинолин бензопиридин АРОМАТИЧНОСТЬ Гетероциклические соединения можно условно разбить на два основных типа. К первому принадлежат системы, содержащие наряду с гетероатомом метиленовые группы и представляющие собой гетероциклические аналоги ациклических соединений. Такого рода насыщенные соединения с атомами O,S,N в цикле в значительной степени близки к аналогичным соединениям жирного ряда /простым эфирам, аминам, сульфидам/. Ко второму типу относятся Г.С., содержащие двойные связи в цикле и обладающие "ароматическим характером", объясняемым сопряжением двойных связей С=С с непредельными электронными парами гетероатома. Ароматический характер бензола в основном определяется наличием секстета п-электронов и выравненностью всех связей. В случае пятичленных ненасыщенных г.с. /фурана, пиррола, тиофена/ возможно образование секстета п-электронов за счет 4 п-электронов от 4-х атомов углерода и 2-х электронов неподеленной пары гетероатома. Шесть п-электронов образуют как в бензоле общее электронное облако. В результате Р- п-сопряжения кольцо становится плоским, простые связи укорачиваются. Так значения значения межатомных расстояний в молекуле фурана равны:

АютА ^{1 35 0}^a

Сокращение расстояния С-С /против 1,54 А/ подтверждает наличие сопряжения связей в цикле. Наличие общего электронного облака приводит к сходству фурана, тиофена, пиррола и их производных с бензолом. Согласно методу валентных схем, эти молекулы рассматриваются как резонансные гибриды:

Структур а 1 вносит о с но вн ой вклад, т.к. н е включ ает разделения зарядов. Особенно важно то, что для фурана, пиррола, тиофена возможна только одна валентная структура без разделения зарядов. Это ограничение отражается в теплотах сгорания, согласно которым энергия стабилизации гетероциклов примерно вдвое меньше энергии стабилизации бензола.

кумарон бензофуран

Пятичленные гетероциклические соединения широко представлены в продуктах питания и лекарственных препаратах (в основном в виде конденсированных систем.

Способы получения Одним из наиболее общих методов синтеза является реакция циклизации 1,4-ди- оксосоединений, на которые для получения фурана и его гомологов действуют водоотнимающим средством (Р₂О₅, NH₃, P2S5 и др.

Получение пятичленных гетероциклов из слизевой кислоты и других дикарбоновых кислот - продуктов окисления сахаров.

гидрированных над дегидратирующим катализатором (Al₂ O3) при 400⁰ С в токе H₂S,

Реакцией Ю.К.Юрьева - реакцией взаимопревращения г.с. - ароматических и рированных над дегидрати NH₃ или Н₂О соответственно.

Фуран часто получают из его альдегида - фурфурола, пропусканием его с парами воды над катализатором (окись хрома, цинка, марганца) при температуре 400-450⁰С. Фурфурол и его производные часто получают из соответствующих углеводов.

Фурфурол может быть превращен в 2-фуранкарбоновую (пирослизевую) кислоту по реакции Канницаро или окислением воздухом в присутствии щелочных солей меди и серебра. Кислоту затем можно термически декарбоксилировать в фуран:

В промышленности тиофен получают из бутана и паров сер ы :

СИз-СИ₂-СИ₂-СИз + 4 S ⁶⁵⁰^С> ( \ + 3 H₂S

Пиррол в промышленности пиррол получают из фурана и аммиака (реакция Юрьева).

Химические свойства Г.с. в реакциях электрофильного замещения по активности близки к ароматическим фенолам и аминам. Замещение как правило идет во второе положение гетероцикла, если оно занято - в пятое положение. По активности к реакциям электрофильного

замещения (сульфирования, нитрования, ацилирования, галогенирования) г.с. могут быть расположены в следующий ряд

Реакции электрофильного замещ ения Присутствие в цикле гетероатома накладывает свои особенности на проведение реакции электрофильного замещения. Условия этих реакций резко отличаются от условий их протекания в случае бензола. Например: при действии на г.с. нитрующей смеси идет осмоление, но их можно пронитровать ацетилнитратом в присутствии пиридина. Реакцию ацилирования по Фриделю-Крафтсу проводят в присутствии более мягких катализаторов (ZnCl₂, SnCl₄, HgCl₂) вместо AlCl₃, либо совсем без них (в случае пиррола). Сульфирование фурана и пиррола осуществляют пиридинсульфотриоксидом вместо концентрированной серной кислоты.

Реакции галогенирования.

CH3COCI

NH CH3COOH NH

Реакции диенового синтеза ( Дильса-Альдера). Наличие двух двойных сопряженных связей приводит к бнало гии г. с . с диеновыми углеводородами. Эта аналогия больше всего проявляется у фурана и меньше у пиррола и особенно у тиофена.

Q^SO.H

2-пирролсульфокислота

---- жшоду ___ —1 (^^S°3^H

NH или 95% H2SO4 на

2-тиофенсульфокислота

{ NSO3 (SO3, C5H5N)

2-фурансульфокислота

2-хлормеркуро- фуран

прямое галогенирование не поддается контролю

Реакции, идущие с участием гетероатома

1) . Раскрытие кольца фурана под действием концентрированной кислоты - ацидофоб- ность фурана. Фуран при взаимодействии с раствором НС1 в метаноле дает ацеталь:

изб. СН O H

2) . Кислотно-основные свойства пиррола. Пиррол является очень слабой кислотой, он реагирует с металлами, образуя соли.

Основные свойства, которые можно было бы предложить у пиррола, как вторичного амина, очень ослаблены за счет сопряжения электронной пары с кольцом и маскируются быстрой полимеризацией под влиянием кислот.

3) . Свойства гетероатома "S". Тиофен более устойчив к кислотам, чем фуран и пиррол. Сера в тиофене не аналогична сульфидной. Сам тиофен не дает соединений, окисленных по гетероатому.

ШЕСТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ С ОДНИМ ГЕТЕРОАТОМОМ

Среди производных пиридина обнаружено большое число физиологически активных веществ, обладающих широким спектром действия. Амид в-пиридинкарбоновой кислоты - витамин РР. Диэтиламид никотиновой кислоты применяется как возбуждающее сердечную деятельность под названием кордиамина. Производные изоникотиновой кислоты применяются как противотуберкулезные препараты. 4-Амино-3,5,6- трихлорпиридин-2-карбоновая кислота является одним из сильнейших гербицидов: 2 г этой кислоты способны уничтожить растительность на площади в 1 га. Витамины группы В₆ входят в структуру ферментов, регулирующих обмен и катализирующих, в частности, реакции переаминирования аминокислот и их декарбоксилирования.

Строение шестичленных гетероциклических соединений. АроматичностЬ.

Важнейшим шестичленным гетероциклом с одним гетероатомом является пиридин.

Пиридин можно рассматривать как бензол, в котором трехвалентная группа СН - замещена атомом азота:

Структура пиридина напоминает структуру бензола. Все углерод-углеродные связи плоского шестиугольника, состоящего из пяти углеродных атомов и одного атома азота, имеют одинаковую длину /1,39 А/, среднюю между длиной простой С-С /1,54 А/ и двойной С-С /1,34 А/ связей. Две связи С-N также имеют одинаковую длину /1.37 А/,
меньшую, чем длина простой связи С-N /1,47 А/ и большую, чем длина двойной связи C=N /1,28 А/. Такие параметры молекулы пиридина и его ароматичность обусловлена делокализацией шести п-электронов, по одному от каждого из пяти атомов углерода и одного от атома азота. Таким образом, пиридин является типичным ароматическим соединением, имеющим секстет л-электронов, образующих единую замкнутую электронную систему, аналогичную бензолу. Распределение электронной плотности в пиридине напоминает распределение электронной плотности в нитробензоле. Это

сходство согласуется с вычисленными плотностями л-электронов в пиридине:

Реакции электрофильного замещения идут в пиридине труднее, чем в бензоле, и направляются в положения 3 и 5, а нуклеофильное замещение идет легче, чем в бензоле и направляется в положения 2,4,6. Согласно методу валентных схем, пиридин может рассматриваться как резонансный гибрид структур.

Способы получения

Пиридин впервые извлечен из костяного масла (1851 г.), а затем из каменноугольного дегтя (1854 г.). До 1950 года каменноугольная смола была единственным промышленным источником получения пиридина, хотя содержание его в смоле менее 0,1%.

Для синтеза пиридина и его гомологов предложено ряд реакций.

Акролеин при конденсации с аммиаком образует в-пиколин (Байер, 1870 г.).

Синтез Ганча представляет собой общий метод получения производных пиридина конденсацией в-кетоэфиров, альдегидов и аммиака с образованием дигидропиридинов, которые затем окисляют до соответствующих производных пиридина.

Пиридиновые основания образуются (А.Е.Чичибабин и др.) при пропускании смеси альдегида R-CH₂-CHO с аммиаком над оксидом алюминия при 400⁰ С.

Нагревание смеси акролеина и уксусного альдегида с аммиаком приводит к образованию пиридина.

Одним из простых способов синтеза пиридина является дегидрогенизация пиперидина, который может быть получен либо нагреванием гидрохлорида 1,5- пентаметилендиамина, либо действием щелочи на 5-бромамиламин.

Б.М. Михайлов наблюдал образование пиридина, пропуская через бензол азот, возбужденный электромагнитным полем высокой частоты. Атом азота в этом случае заместил группу СН.

Химические свойства

Для пиридина, подобно другим ароматическим гетероциклам, характерны реакции электрофильного, нуклеофильного и радикального замещения. Реакции электрофильно- го замещения в пиридине идут труднее, чем в нитробензоле и направляются в 3 и 5 положение (мета-положение). В этом сказывается дезактивирующее влияние атома азота. Кроме того, эти реакции, как правило, проводят в кислой среде, в которой пиридин, реагируя в виде соответствующей соли, несет на атоме азота положительный заряд, еще более дезактивирующий кольцо к электрофильной атаке.

Наиболее важны реакции замещения в ядре пиридина, происходящие при действии нуклеофильных агентов. Нуклеофильное замещение идет в 2,4,6-положениях и легче, чем в бензоле. Так, пиридин можно аминировать амидом натрия при нагревании, гидроксилировать действием едкого натра, а также алкилировать алкил- и ариллитием.

Наличие неподеленной пары электронов на атоме азота в пиридине обуславливает его основные свойства. (К осн.=2,3х10^-9). Основные свойства у пиридина более слабо выражены, чем у аминов жирного ряда, что связано с сопряжением неподеленной электронной пары атома азота пиридина с л-электронами ядра (наличие р-л - сопряжения), и поэтому образуются соли только с сильными кислотами.

Для гомологов пиридина характерны реакции боковых цепей. К ним относятся реакции окисления и реакции а- и у- метильных групп метилпиридинов.

Реакции электрофильного замещения. При увеличении температуры до 500 С основными продуктами реакции являяются 2-бром и 2,6-дибромпиридин. Изменение ориентации при повышении температуры объясняется тем, что в этих условиях процесс принимает радикальный характер.

N I H

ВГ2

N ^Br Br

200 - 300

H2SO4

К реакциям радикального замещения в пиридине относится арилирование при действии фенилдиазогидрата. Образуется смесь, содержащая 55% 2-фенил, 30% 3- фенил, 15% 4-фенилпиридина.

C₆H₅ 0 + N₂ + H₂O N

О*

+ H

KOH тв.

|C₆H₅

C₆H₅

N 'N ~'°“² 'N' Реакции нуклеофильного замещения. Na NH2 (NH3) 100

C6H₅-N=N-OH

+ NH2

Механизм реакции О

II ^|^H "^N NH2 О-комплекс

+H2

(реакция А.Е.Чичибабина)

H2 2-аминопиридин

Эта р-ция аналогична р-ции нитробензрола с H ^пир^идон-2

конц. щелочью, дающей о-нитрофенол

При нагревании галогеналкилов алкильные радикалы переходят от атомов азота к углероду ядра в положение 2 или 4. Так, иодэтилат пиридина изомеризуется в иодистый 2-этилпиридиний

Атомы водорода а- и у-метиленовых групп обладают повышенной протонизирующей способностью и похожи на водороды метильных групп о- и п-нитротолуола. Так, метилпиридины вступают в конденсацию кротонового типа с альдегидами. Конденсируя а-метилпиридин с формальдегидом и дегидратируя образующийся в-а- пиридин-этанол, получают а-винилпиридин, применяемый для сополимеризации с бутадиеном при промышленном производстве специальных видов каучуков.

N CH3 N ^CH2^Li Пиперидин обладает свойствами алифатического амина. Он значительно более сильное основание, чем пиридин. Основность его такая же, как у диэтиламина. Подобно алифатическим вторичным аминам замещает иминный атом водорода остатками (алкилы, ацилы, нитрозогруппа). Может быть дегидрирован в пиридин нагреванием с серной кислотой или с помощью никелевых или палладиевых катализаторов. Устойчив к окислителям. Пуриновые и пиримидиновые основания. Нуклеиновые кислоты В состав нуклеиновых кислот входят 5 гетероциклических оснований: производные пурина (аденин и гуанин) и производные пиримидина (тимин и цитозин). Пиримидин Пурин Следует отметить, что большинство гетероциклических оснований, входящих в состав нуклеиновых кислот, могут существовать в виде двух таутомерных форм. Урацил ( U ) Аденин ( A )

+ C4H

+ C4H₉Li

N СНз Водород а-метилпиридина при действии алкиллития легко замещается на литий с образованием а-литийметилпиридина, который может быть использован для металлорганических синтезов. В толуоле водород метильной группы замещается лишь при метилировании алкилнатрием, но не алкиллитием.

H / С—H

-H2O

■СН=СН₂

NH,

N - NH,

Тимин(T )

Гуанин ( G)

N , NH,. ^{N N}

Цитозин ( C )

Нуклеиновые кислоты

Нуклеиновые кислоты как один из компонентов живой материи были открыты в 1869 г. швейцарским врачом Иоганом Миллером. Однако бурное развитие химии и биологии нуклеиновых кислот началось в конце 40-х - начале 50-х годов ХХ века, когда было установлено, что один из двух главных типов нуклеиновых кислот - дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) является носителем наследственной информации. На протяжении второй полвины ХХ века нуклеиновые кислоты были важнейшим объектом исследований химии и биологии. Химики создали методы установления детальной химической структуры нуклеиновых кислот, их искусственного синтеза, изучили их поведение при разных химических воздействиях. Биохимики выяснили биологические функции нуклеиновых кислот в живом организме.

Состав и строение нуклеиновых кислот

Подобно белкам нуклеиновые кислоты также являются высокомолекулярными соединениями, но в отличие от белков построены они не из аминокислот, а из других мономеров- нуклеотидов. Нуклеиновые кислоты представляют собой полимерные вещества с молекулярным весом 2,5*10⁴ _ 2,0*10⁹ , состоящие из гетероциклических оснований, углевода и фосфорной кислоты. При действии специфических ферментов кислот щелочей и других химических агентов нуклеиновые кислоты расщепляются на более простые компоненты. Например, при мягком гидролизе щелочами или водным раствором аммиака рибонуклеиновые кислоты распадаются на мононуклеотиды, которые в свою очередь отщепляют остаток фосфорной кислоты при нагревании до 145⁰С. с водным аммиаком. Образующиеся при этом нуклеозиды в условиях кислотного гидролиза разлагаются на простейшие компоненты - пуриновые и пиримидиновые основания и сахара.

⇐ Предыдущая 3 4 5 6 7 8 91011 12 Следующая ⇒