Ричард АС. Уайт 15 страница

Глава 9. Часть 1

Лучевая терапия

Джейн М. Добсон

Использование лучевой терапии при онкологических заболеваниях основано на том, что ионизирующее излучение убивает живые ткани. Лучевая терапия широко используется в медицинской онкологии и также применяется для лечения многих видов рака у мелких животных. Однако в настоящее время в Великобритании использование этого метода для лечения мелких животных сильно ограничено в связи с нехваткой специалистов. Целью данной главы является краткий обзор принципов использования лучевой терапии в ветеринарной практике.

Физика ионизирующего излучения

Ионизирующее излучение является формой энергии, которая при поглощении ее биологическим материалом приводит к возбуждению и ионизации составляющих его атомов/молекул. Процесс ионизации может убить клетку, если он затрагивает молекулы, крайне необходимые для ее жизни. Главной мишенью (то есть регионом клетки, который должен быть убит) в основном является ядерная ДНК, но в процесс отмирания клетки могут быть вовлечены и другие молекулы (белки и ли-пиды). Различные виды ионизирующего излучения приведены в таблице I. Электромагнитное излучение чаще всего используется для диагностических (Х-лучи) и терапевтических (Х- и гамма-лучи), а облучение электронами и нейтронами — в терапевтических целях в некоторых специализированных центрах.

По своему действию излучения можно классифицировать как ионизирующее прямо и косвенно. Большинство излучений потока частиц обладает прямым ионизирующим действием: они разрушают атомную структуру главной мишени путем прямого взаимодействия с молекулами. Электромагнитные излучения обладают косвенным ионизирующим действием и вызывают повреждение молекул главной мишени путем химических процессов. В терапевтических целях используют энергии, которые поглощаются тканями в соответствии с процессом Комптона. Отдельный фотон рентгеновского луча взаимодействует с электронами молекул тканей (чаще воды), находящихся на внешней орбите, образуя свободные электроны и инициируя серию химических реакций, которые приводят к разрушению главной мишени:

Отдельный рентгеновский фотон i

Свободный электрон

Ионный радикал I

Свободный радикал 4

Химические изменения, вызванные разрушением связей

Биологические последствия

Следовательно, косвенная ионизация является химическим и окислительным процессом (Hall, 1978).

Измерение излучения

В терапевтических целях излучение измеряют в единицах поглощенной дозы (в единицах энергии на единицу массы)Линейный перенос энергии — мера количества энергии на единицу длины траектории луча в поглощающей ткани.

Основной единицей измерения облучения является рад:

1 рад= 100 эрг энергии, поглощенной 1 г вещества.

В системе СИ применяют другие единицы — грэй (Гр):

1 Гр = 1 Дж (джоуль)/кг.

Таким образом:

100 рад = 1 Гр, 1 рад = 10" Гр.

Радиобиология

Основными факторами, влияющими на реакцию тканей, органов или опухолей на облучение является кинетика популяций (скорость деления клеток) и присущая клеткам чувствительность.

Кинетика популяций

Физико-химические процессы, описанные выше, происходят очень быстро, за миллисекунды или меньше, а для развития результирующих биологических последствий нужны дни, недели, месяцы и даже годы. Причина такой биологической «медлительности» заключается в том, что хотя

ДНК и необходима для деления клеток, но клетки, получившие смертельную дозу облучения, могут жить и без нее до момента своего деления. Для того чтобы нарушить функции дифференцированных клеток, нужна гораздо большая доза радиации, чем для прекращения митоза и деления клеток. Таким образом, органы и ткани, которые содержат быстро делящиеся клетки (костный мозг), наиболее чувствительны к облучению, и в них биологические последствия облучения проявляются достаточно быстро, часто в течение нескольких дней и недель. Ткани, состоящие из хорошо дифференцированных клеток тканей с низкой скоростью деления (зрелая соединительная ткань) более резистентны к облучению. Однако биологические последствия облучения в этих тканях все же наступят через месяцы или годы после облучения.

Присущая клеточная чувствительность

Реакция тканей и органов на облучение также может частично зависеть от присущей чувствительности отдельных клеток. В таблице 2 представлены данные о чувствительности различных типов тканей к облучению. Основным критерием оценки чувствительности клеток к облучению

является их репродуктивная способность — чем она ниже, тем слабее чувствительность к облучению.

Чувствительность опухолей к облучению

Большинство опухолей гетерогенно по клеточному составу; они содержат популяции делящихся и неделящихся, опухолевых и неопухолевых (стромальных) клеток. Опухолевая фракция роста (часть клеток, которая интенсивно делится) варьирует в соответствии с типом опухоли, стадией роста, степенью дифференцировки клеток и другими факторами и особенно зависит от снабжения кровью. Знание сосудистой архитектоники опухоли очень важно для понимания биологических особенностей последней и выбора лечения. Сосудистая сеть опухоли часто незрелая или аномальная, с большими синусоидальными сосудами и меньшей плотностью микрососудов, нежели у нормальных тканей. В результате концентрация кислорода и питательных веществ в некоторых сосудах может падать до критического уровня, что приводит к развитию субпопуляции гипоксичных опухолевых клеток. Эти клетки относительно резистентны к облучению, и для их разрушения требуется в 2-3 раза больше энергии, чем для разрушения клеток, хорошо снабжаемых кислородом.

При рассмотрении относительной чувствительности опухолей и нормальных тканей к облучению следует помнить:

1.Врожденная чувствительность к облучению у нормальных и неопластических клеток практически одинакова.

2.Гипоксичные опухолевые клетки могут быть значительно более резистентными к облучению, чем нормальные клетки.

3.Фракция роста большинства опухолей практически такая же, как и в тканях, из которых возникает опухоль.

Успех лечения

Облучение имеет терапевтическое значение, если лучевое поражение опухоли превышает поражение нормальных тканей, другими словами,

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ

соотношение терапевтического эффекта должно быть больше единицы:

Соотношение Поражение опухоли

терапевтического =---------------------------------

эффекта Поражение нормальных тканей

После единичной дозы облучения некоторые клетки популяции будут убиты, другие же получат сублетальную (несмертельную) дозу облучения и выживут. В этих выживших клетках происходит ряд процессов, благодаря которым достигается желаемая терапевтическая цель. Эти процессы называют четырьмя составляющими облучения:

—Восстановление.

—Репопуляция.

—Перераспределение.

—Перенасыщение кислородом.

восстановление

Сублетальные поражения претерпевают обратное развитие в течение нескольких часов после облучения. Восстановление — это защитный процесс, который показывает, что для отмирания популяции клеток нужно повысить общую дозу облучения, особенно если облучение проводили несколько раз малыми дозами. Способность нормальных и неопластических тканей к восстановлению сходна, поэтому нельзя считать, что последнее помогает достижению терапевтических целей.

Репопуляция

Репопуляция представляет собой процесс клеточной регенерации после поражения, который

наблюдается в нормальных тканях, содержащих быстро делящиеся клетки, благодаря восстановлению стволовых клеток, а в опухолях — из-за усиленного роста опухолевой ткани. Это защитный механизм тканей с быстро делящимися клетками, может быть присущ и некоторым опухолям.

Перераспределение

Деление клеток — циклический процесс, и чувствительность к облучению варьирует в зависимости от фазы клеточного цикла.

Перед облучением клетки пребывают в разных фазах клеточного цикла. После облучения большинство выживших клеток находится в поздней фазе S, поскольку в этой фазе они наименее чувствительны к облучению. Затем клетки

ГЛАВА 9. ЧАСТЬ 1

Фракционирование облучения

В настоящее время лучевую терапию как в медицине, так и в ветеринарии назначают фракци-онно. Это делают по следующим причинам:

1.Разрушается большая часть неопластических клеток (в первую очередь, из-за перенасыщения кислородом).

2.Восстановление и репопуляция нормальных тканей позволяет уменьшить их поражение и в то же время увеличить общую дозу облучения

(рис. 1).

Оптимальное соотношение времени и дозы облучения остается предметом споров, поэтому в клинической практике разработка протоколов лучевой терапии часто происходит эмпирически. Чем выше разовая доза облучения (фракция), тем сильнее поражение нормальных тканей (особенно медленно пролиферирующих). Следовательно, предпочтительнее давать несколько малых доз облучения. Поэтому в медицине назначают обычно

примерно 30 фракций по 200 сантигрэй 3—5 раз в неделю, тогда общая доза составляет 6 ООО сантиг-рэй за 6 недель. Считается, что медленно проли-ферирующие ткани лучше защищены, если облучение дают малыми фракциями два раза в день; некоторые медицинские клинические исследования поддерживают такой режим.

В ветеринарной лучевой терапии практическое применение фракционирования сдерживается рядом факторов: недостаток специального оборудования, обязательный общий наркоз, необходимость госпитализации пациента на весь продолжительный курс облучения и высокая стоимость лечения. В связи с этим большинство протоколов в Великобритании состоит из 2 больших доз по 500900 сантигрэй в неделю или даже одной дозы раз в неделю в течение 4—5 недель, чтобы достичь общей дозы 3 000—4 500 сантигрэй. В США, где ветеринарное оборудование для лучевой терапии более широко распространено, терапевтические протоколы часто состоят из 10—12 фракций примерно по 400 сантигрэй (по понедельникам, средам, пятницам), общая доза равна 4200—4 800 сантигрэй (Tun-el, 1987; Thrall and Dewhirst, 1986).

Рис. 1. Теоретическая схема фракционирования облучения. Стрелки показывают фракции (дозы) облучения.

Лучевая терапия —

технические

методы

Существует большое количество методик облучения тканей.

Телетерапия, или терапия внешним лучом, представляет собой облучение удаленным от тела пациента источником. Источники телетерапии, используемые в клинической практике, представлены в таблице 3. В ветеринарной практике используется ортовольтажный генератор Х-лучей, кобальтовые и цезиевые источники излучения и менее распространенные линейные усилители. Эти источники различаются по мощности и «качеству» облучения. Наиболее многофункциональным является линейный усилитель, который способен излучать Х-лучи и потоки электронов различных энергий. К сожалению, использование этого оборудования в ветеринарной практике ограничено высокой стоимостью его установки и обслуживания.

Брахитерапия — это терапевтическое использование радиоизотопов, которые имплантируют в опухоль или назначают системно, чтобы они накапливались внутри опухоли. Изотопы, используемые в ветеринарной практике, и методы их использования, описаны в таблице 4. В медицинской онкологии широко используется внутритканевая имплантация иридия-192, который также может быть использован для лечения опухолей у животных. Зерна иридия в пластиковых полосках или иглах укладывают прямо на опухоль, либо вводят в катетер, уже установленный в опухоли. Радиоактивное вещество равномерно распределяют по поверхности опухоли, чтобы общую дозу облучения получила вся масса опухоли. После получения нужной дозы изотоп удаляют. Для правильного распределения изотопа и точного определения продолжительности курса (дозы) нужно проконсультироваться со специалистами (медицинскими физиками).

И телетерапия, и брахитерапия имеют свои преимущества и недостатки, которые суммированы в таблице 5.

Источник	Характеристики	Клиническое использование
Ортовольтажный генератор	Малое проникновение;	Поверхностные опухоли кожи
Х-лучей, 100-300 кВ	максимальная доза приходится	и мягких тканей
	на поверхность; дифференци-
	рованное поглощение тканями
	(кости поглощают больше, чем мягкие
	ткани)
Цезий-137,	Глубокое проникновение;	Поверхностное лечение
0,662 MB, гамма-лучи	малое действие на кожу	и имплантация
Кобальт-60,	Среднее проникновение;	Глубокие опухоли, опухоли костей
1,25 MB, гамма-лучи	малое воздействие на кожу	или прикрепленные к костям
	(максимальную дозу получают
	ткани на глубине 5 мм); одинаковое
	поглощение тканями
Линейный усилитель,	Глубокое проникновение;	Очень глубокие опухоли, опухоли
4-20 MB, Х-лучи	сильное воздействие на кожу;	костей или прикрепленные
и потоки электронов	одинаковое распределение в тканях	к костям
Циклотрон,	Плотное ионизирующее излучение	Очень ограниченное клиническое
6+ MB, потоки нейтронов		использование

Клиническое применение лучевой терапии

Успешное лечение онкологических больных зависит от точной оценки их состояния и тщательного планирования. При рассмотрении использования лучевой терапии для лечения злокачественных опухолей нужно учитывать следующие факторы:

1. Оценка опухоли:

- гистологический тип;

- размер/объем;

- локализация и распространение.

2. Оценка пациента:

- клиническая стадия/метастатическое поражение;

- сопутствующие заболевания.

3. Цель лечения:

- радикальная терапия с возможным излечением;

- паллиативная терапия.

4. Комбинированное лечение:

- химиотерапия ?

- гипертермия ?

- хирургическое вмешательство.

Показания для лучевой терапии

В ветеринарной онкологии лучевая терапия играет главную роль в лечении неоперабельных злокачественных опухолей. Обычно это опухоли, различные по своему размеру и инфильтрационному «поведению», которые не могут быть удалены в адекватных хирургических границах. В основном объектами лучевой терапии являются опухоли полости носа и рта и конечностей. Из-за потенциальной токсичности не следует использовать облучение для лечения доброкачественных опухолей и опухолевых заболеваний. Эти заболевания следует лечить другими методами.

В медицинской онкологии облучением лечат больных с глубоко расположенными и полостными опухолями, но для этого нужна подготовка и оборудование, которые недоступны для животных. Опухоли, находящиеся рядом с жизненно важными органами, такими как головной и спиной мозг, также требуют особого лечения, чтобы избежать необратимого поражения.

Реакция опухоли на облучение зависит от двух важных факторов:

— объема опухоли;

- гистологического типа.

Как правило, в больших и массивных опухолях присутствует большое количество как делящихся, так и гипоксичных клеток, а значит резистентных к облучению. Следовательно, облучение может дать только временное улучшение, поэтому в таких случаях следует применять хирургическую циторедукцию и последующее облучение. Некоторые гистологические типы опухолей реагируют на облучение лучше, чем другие. Пока не ясно, что является главной причиной этого — присущая резистентность к облучению или объем/фракция роста/количество гипоксичных клеток. Основные результаты облучения распространенных опухолей у мелких животных суммированы в таблице 6. Эти результаты можно использовать для примерного прогноза лучевой терапии при различных типах опухолей, но, учитывая индивидуальные особенности каждого животного, не следует считать их точным показателем действия облучения.

Оценка и отбор пациентов

В дополнение к определению гистологического типа опухоли и ее клинической стадии или распространения, как описано в главах 2 и 5, все потенциальные пациенты перед облучением должны быть обследованы на предмет сопутствующих болезней, которые могут осложнить применение мер сдерживания (наркоз). Особого внимания заслуживают заболевания сердца, почек и печени.

Цели лечения

Клиницист И владелец должны четко осознавать цели лечения. Самой желаемой целью противоракового лечения является полное удаление всех опухолевых клеток с минимальным поражением органов и их функций. При лечении некоторых опухолей этого достичь невозможно, но может быть показано облучение как паллиативная терапия.

Радикальная терапия. Мелкие быстро растущие опухоли, скорее всего, будут хорошо поддаваться лучевой терапии. В таких случаях с целью долгосрочного контроля злокачественного заболевания оправданы высокие дозы облучения и повышенное поражение нормальных тканей.

11 Ричард А. С. Уайт

Паллиативная терапия. Некоторые опухоли характеризуются локальным распространением и/ или имеют большой потенциал к метастазирова-нию. В таких случаях выздоровление невозможно, и облучение применяется для устранения болей или других симптомов, которые не позволяют вести достаточно нормальную жизнь.

Комбинированная терапия

Большинство опухолей трудно контролировать одним облучением. С другой стороны, их невозможно вылечить одной хирургической операцией либо только цитотоксичными лекарствами. В таких случаях может быть применена комбинация различных методов лечения. В медицинской онкологии комбинированные схемы лечения привели к значительному возрастанию излеченности опухолей; этот же подход приносит пользу и в ветеринарной онкологии. Есть множество ситуаций, когда облучение нужно объединять с хирургической операцией, химиотерапией и гипертермией.

1. Хирургическая операция и облучение

Хирургическую операцию и облучение можно объединять несколькими путями:

а) послеоперационное облучение;

б) предоперационное облучение;

в) облучение во время операции.

а) Послеоперационное облучение

Основным показанием для послеоперационного облучения является уменьшение хирургическим путем массы опухоли до микроскопического размера, благодаря чему остается только небольшое количество быстро пролиферирующих клеток, хорошо снабжаемых кислородом, а поэтому чувствительных к облучению. Облучение проводят или сразу после операции, или после заживления операционной раны. Последовательность лечения очень важна, поскольку облучение может препятствовать заживлению операционной раны. Однако за слишком большой период времени перед облучением может начаться новый рост опухоли, и тогда все преимущества комбинированного лечения будут потеряны.

Комбинация хирургической операции и облучения дает хороший результат при проблемных солидных опухолях (саркома мягких тканей). Она показала себя как лучшая стратегия лечения таких опухолей у людей (Ashby et ai, 1986), и может быть успешной в ветеринарной практике. Комбинированное хирургическое лечение также может применяться при тучноклеточных опухолях у собак (Dewhirst et al, 1985). Однако следует отметить: для того чтобы реализовать весь потенциал облучения при комбинированной терапии, нужно тщательно проработать всю стратегию лечения, потому что использование облучения «задним числом» после неадекватно выполненной хирургической операции недопустимо.

б) Предоперационное облучение

Целью предоперационного облучения является уменьшение опухоли до операбельных размеров и стерилизация опухолевого ложа перед операцией для снижения потенциальной возможности местного или отдаленного метастазирова-ния, связанной с хирургическим вмешательством. Предоперационное облучение широко используется в медицинской онкологии. В ветеринарии же пока находит ограниченное применение.

в) Облучение во время операции

Воздействовать облучением на неоперабельные опухоли можно во время хирургической операции. Хирургическое выделение опухоли и удаление чувствительных тканей с поля облучения позволяет дать на опухоль большую дозу облучения, нежели без хирургического вмешательства. Эту методику используют для лечения карцином предстательной железы (Turrel, 1987) и мочевого пузыря (Walker and Breider, 1988; Withrow et ai, 1989).

2. Облучение и химиотерапия

При лечении злокачественных опухолей с потенциалом широкой диссеминации всегда рассматривают возможность комбинации местной и системной терапии. Специальные показания для применения цитотоксических лекарств описаны в главе 8.

Комбинацию лучевой и химиотерапии используют для усиления контроля опухолей. Оба метода хорошо дополняют друг друга. Например, при лечении тучноклеточных опухолей назначение химиотерапии до и после облучения позволяет уменьшить размер неоперабельной первичной опухоли, а также контролировать местные и отдаленные метастазы. Несмотря на то, что лим-фому обычно лечат химиотерапевтическими средствами, эта опухоль очень чувствительна к облучению, поэтому и опухолевые массы, и симптоматические нарушения могут быть быстро уменьшены облучением.

Большое число цитотоксичных агентов (в частности доксорубицин) является радиомимети-ками, поэтому при комбинации их применения с облучением оба метода усиливают действие друг друга. Но при использовании такой комбинации следует проявлять максимум осторожно-, сти, так как наряду с активным воздействием на опухоль повышается токсическое влияние.на нормальные ткани.

И, наконец, есть ряд агентов, которые могут сделать гипоксичные опухолевые клетки чувствительными к облучению. Было экспериментально показано, что электронно-аффинные соединения (например, нитронмидазолы, такие как метрони-дазол, мизонидазол) усиливают чувствительность к облучению клеток, лишенных кислорода. Но эти агенты используются в ветеринарной онкологии только для ограниченных клинических целей, их эффективность для людей и животных еще не подтверждена.

Токсическое воздействие на нормальные ткани — побочный эффект облучения

Облучение — очень сильное средство, оно может вызывать тяжелые нарушения (токсические реакции) у пациентов. Но следует отметить, что это не касается облучения поверхностных кожных опухолей. Тошнота и болезненное состояние наблюдаются только при облучении высокими дозами больших участков тела, где находятся жизненно важные органы. В ветеринарии такое облучение используется редко. Но у большей части пациентов все же наблюдаются определенные нарушения.

Побочные эффекты облучения можно разделить на острые реакции во время облучения или сразу после него и на поздние реакция, которые наблюдаются спустя недели или месяцы после лечения. Но это деление не точно. Острые реакции на облучения являются результатом отмирания популяций быстро делящихся клеток (кожи, слизистых оболочек). Они могут вызывать временный дискомфорт у пациента, но обычно спонтанно исчезают после регенерации популяций нормальных клеток. Поздние реакции имеют тенденции возникать в медленно пролиферирующих тканях (соединительная ткань, кости) и проявляются анкилозом и некрозом суставов и мягких тканей.

В ветеринарной онкологии чаще всего в поле облучения попадают следующие нормальные ткани

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ

Рис. 3. Алопеция в поле облучения. Возникла спустя 4месяца после облучения опухоли.

интраназалъной

— кожа, слизистые оболочки, соединительная ткань и кости. Самые острые реакции наблюдаются на коже и слизистых оболочках; они варьируют от небольшого покраснения до поверхностной мокнущей десквамации. При использовании большинства протоколов облучения наблюдается немного случаев тяжелого эксфолиативного дерматита и некроза. Используя вышеописанный фракционный режим, примерно у 80% пациентов следует ожидать острую токсическую реакцию различной степени (покраснение, десква-мация, везикуляция, зуд; рис. 2). Поздние реакции (алопеция и фиброз) также следует ожидать примерно у такой же части пациентов (рис. 3). Пролиферация фиброзной ткани часто стимулируется облучением, она выражается в утолщении и огрублении текстуры мягких тканей внутри поля облучения. Более сильный фиброз замедляет заживление нормальных тканей, поэтому все хирургические операции в поле облучения следует проводить с большой осторожностью. Алопеция неприятна с косметической точки зрения, но другие поздние реакции, например, остеонекроз, намного серьезнее, поэтому все протоколы облучения следует разрабатывать с учетом недопущения подобных явлений.

Выводы

Облучение — весьма действенный метод лечения рака, который все шире используется в ветеринарной практике. Однако применение его в ветеринарии затруднено, так как он требует доро-

гостоящего оборудования и соответствующей подготовки персонала.

Литература

Основная

Radiobiology for the Radiologist Hall, E. J. Harper and Row, New York 1978. Textbook of Radiotherapy ed Fletcher, G., Lea and Febiger, Philadelphia 198.

Principles of radiation therapy 1-Principles Gillette, E. L. 11-Clinical Applications Turrel, J. M. In: Veterinary Cancer Medicine, Eds. Theilen & Madewell Lea and Febiger, Philadelphia, 1987.

Application of radiation therapy in the control of neoplasia. Thrall, D.E. and Dewhirst, M.W. In:

Contemporary Issues in Small Animal Medicine - Oncology, Ed. Gorman, N.T. Churchill Livingstone, New York and London, 1986

Общая

Adams, W.M., Withrow, S.J., Walshaw, R. etal, (1987).

Radiotherapy of malignant nasal tumours in 67 dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association, 191,311.

Ashby, M.A., Ago, C.T. and Harmer, C.L. (1986).

Hypofractionated radiotherapy for sarcomas. International Journal of Oncology Biology and Physics, 12, 13.

Beck, E.R. and Withrow, S.J. (1985). Tumours of the

nasal cavity. Veterinary Clinics of North America, 125, 521.

Dewhirst, M.W/Sim, D.A., Forsyth, K. etal(1985).

Local control and distant metastases in primary

canine malignant melanomas treated with hyperthermia and/or radiotherapy. International Journal of Hyperthermia, 1, 219. Gillette, E.L. (1976). Radiation therapy of some canine and feline tumours. Journal of the American Animal Hospital Association, 12, 359.

Hall, E.J. (1978). Radiobiology for the Radiologist.

Harper and Row, New York.

Hilmas, D.E. and Gillette, E.L. (1976). Radiotherapy

of spontaneous fibrous connective tissue sarcomas in animals. Journal of the National Cancer Institute, 56, 365.

McMillan, R. and Withrow, S.J. (1982). Surgery and

regional irradiation for treatment of canine squa-mous cell carcinoma. Journal of the American Animal Hospital Association, 18, 311.

Mitchell, M., Hurov, L.L. and Troy, G.G. (1979).

Canine thyroid carcinoma; clinical occurrence, staging by means of scintiscans and therapy of 15 cases. Veterinary Surgery, 8, 112. Morgan, J.R and Carlson, W.D. (1963). X-irradiation of perianal gland neoplasms in the dog. Journal of the American Veterinary Medical Association, 143,

1227.

Owen, L.N. (1986). Clinical diagnosis and management of bone neoplasia. Chapter 12. In: Contemporary Issues in Small Animal Medicine - Oncology. Ed. Gorman, N.T. Churchill Livingstone, New York and

London, 1986.

Richardson, R.C. et al (1984). Irradiation-hyperther-mia in canine haemangio-pericytomas: large animal model for therapeutic response. Journal of the National Cancer Institute, 73, 1187.

Thrall, D.E. (1981). Orthovoltage radiotherapy for oral fibrosarcomas in the dog. Journal of the American Veterinary Medical Association, 179, 159.

Thrall, D.E. (1982). Orthovoltage radiotherapy of canine transmissible venereal tumour. Veterinary Radiology, 23, 217. Thrall, D.E. (1984). Orthovoltage radiotherapy of acanthomatous epulides in 39 dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association, 1184, 826.

⇐ Предыдущая 10 11 12 13 141516 17 18 19 Следующая ⇒