Ричард АС. Уайт 12 страница

На скорость роста опухоли влияют два основных фактора. Во-первых, для продолжения деления клеток нужно адекватное кровоснабжение (когда опухолевая масса превосходит возможности кровоснабжения, скорость деления клеток снижается, и они гибнут); во-вторых, — способность леток к дифференциации

Сама по себе фракция роста не определяет рост опухоли. На опухолевую массу также влияет потеря клетками массы, что нужно учитывать в некоторых случаях. Следует помнить, что массу диаметром 2 — 3 мм можно определить обычными методами, в ней присутствует примерно 10 —10 клеток, но фракция роста будет существенно ниже. Клиническим приложением понятия фракции роста является то, что клетки наиболее чувствительны к химиотерапии во время фазы роста. Следовательно, чем больше фракция роста, тем выше ее чувствительность. Опухоли с малой фракцией роста, такие как фибросаркома низкой градации, теоретически менее чувствительны к действию лекарств, чем опухоли с высокой фракцией роста, такие как лимфома.

Время удвоения опухоли

Время удвоения опухоли обратно пропорционально фракции роста: чем больше фракция роста, тем меньше время удвоения опухолевой массы. При увеличении размера опухоли время удвоения возрастает. С клинической точки зрения, время удвоения опухоли варьирует от нескольких дней до нескольких месяцев. Существует ряд клинических выводов относительно времени удвоения:

а) У мелких опухолей большая фракция роста и
малое время удвоения массы; следовательно, они
более чувствительны к действию лекарств.

б) После хирургического удаления большой ло-
кализованной первичной опухоли в операцион-
ном поле часто остаются опухолевые клетки. У
этих клеток формируется очень большая фрак-
ция роста, и время удвоения массы становится
намного короче, чем у начальной опухоли. Это
называется восстановлением клеток, когда остав-
шиеся после удаления опухоли клетки, многие из
которых находились в Gg-фазе, переходят в фазу
деления.

в) Вначале и у местных, и у дистанционных ме-
тастазов присутствует большая фракция роста, а
время удвоения массы короче, чем у первичной
опухоли, из которой они проросли. Исходя из это-
го, можно сделать вывод, что химиотерапия наи-
более действенна при лечении:

—маленьких быстро растущих опухолей;

—местных опухолевых разрастаний после удаления опухоли;

—микрометастатических заболеваний.

Типы опухолевых клеток

Понятия «фракция роста» и «время удвоения опухоли» очень важны, но их нельзя рассматривать в отрыве от типов клеток. Клетки химиочув-ствительных опухолей обладают специфической чувствительностью, поэтому противоопухолевые агенты убивают неопластические клетки, а не нормальные. Последние исследования показали, что существует только несколько видов опухолей, которые не чувствительны к действию лекарств. Это колоректальные, экзокринные панкреатические и ренальные карциномы, а также опухоли, ранее считавшиеся чувствительными, — остеосаркома и карциномы желудка, мочевого пузыря и предстательной железы. Несмотря на общую чувствительность опухолей к лекарствам, существует ряд примеров, когда быстро растущие опухоли, такие как меланома, с большой фракцией роста и малым временем удвоения массы не поддавались лечению.

Гетерогенность опухолевых клеток

Опухоли возникают при трансформации единичной клетки. Эту трансформацию могут вызвать вирусы, химические вещества, яды, радиация, и только в редких случаях она начинается спонтанно. Конечным результатом является бесконтрольная пролиферация клеток, которые обычно моно-клональны и произошли от одной клетки. Хотя некоторые опухоли изначально моноклональны, но клеточная популяция конечной массы гете-рогенна относительно дифференциации, поведения, биохимической активности и метаболизма лекарств. Гетерогенность опухолевой массы отражает значительные изменения в хромосомах, вызванные аномальным делением клеток или мутацией. В каждом случае мутация имеет

множество биохимических последствий, включая нарушение ДНК и активацию ферментных путей. Гетерогенность опухолевых клеток хорошо продемонстрирована в микроскопических исследованиях, где было показано, какое огромное количество генераций опухолевых клеток происходит из единичной опухолевой массы. Эти генерации могут и мало отличаться по морфологии, но у них различные биохимические и иммунные свойства. Что более важно, существуют определенные вариации способности цитоток-сических лекарств убивать определенные генерации клеток одной и той же опухоли.

Гибель опухолевых клеток

Цитотоксические лекарства убивают опухолевые клетки в соответствии с первым правилом химической кинетики: данная доза лекарства убивает определенный процент опухолевых клеток. Из этого можно сделать следующие выводы: во-первых, лекарство действует на все опухолевые клетки; во-вторых, скорость роста у всех опухолей одинакова; в-третьих, соотношение чувствительных и устойчивых клеток одинаково по всей массе опухоли. Это можно проиллюстрировать на примере лимфомы собак, которая вылечивается в 99,99% случаев. Если взять количество клеток, то оно уменьшается с 10 до 10 , последнее число — количество остаточных опухолевых клеток. Это подтверждает концепцию, что противораковые лекарства следует использовать в наивысшей возможной дозе, чтобы убить как можно больше фракций клеток. Однако было сделано допущение, что трудно полностью ликвидировать даже самые чувствительные опухоли, потому что различная природа опухолевых клеток определяет их селективную резистентность к лекарствам. Целью химиотерапии является такое снижение количества опухолевых клеток, которое можно ликвидировать другими методами или держать под контролем, используя поддерживающую терапию.

Клиническое использование

Дозировка и назначение

Дозировку каждого химиотерапевтического агента нужно выбирать так, чтобы лекарство хорошо действовало на опухолевые клетки и в то же время не оказывало существенного влияния на клетки хозяина. Как правило, медицинская дозировка не применяется для собак и кошек. Это объясняется тем, что в ветеринарии невозможно обеспечить контроль тяжелых токсикозов, вызываемых подобными дозами, о чем свидетельствует пример людей. Следовательно, дозировку для животных выбирают, исходя из эффективности препарата, с одной стороны, и дозы, которая может вызвать значительное ослабление организма, с другой. Доза должна быть наиболее близка к тому количеству лекарства, которое убивает данную фракцию клеток. Снижение дозировки просто уменьшит фракцию у данных клеток. И наоборот, ее увеличение в два раза увеличивает эффективность в 10—15 раз.

Дозировку большинства цитотоксических агентов рассчитывают относительно площади поверхности тела, а не относительно веса. Было доказано, что кровоток через органы, которые детокси-цируют лекарства, особенно через почки и печень, зависит больше от площади поверхности тела, чем от веса тела. Эти расчеты позволяют не допустить передозировку для мелких собак и недостаточную дозировку — для крупных.

Момент назначения лекарств играет важную роль в успехе лечения. Это можно проиллюстрировать на двух примерах: послеоперационная адьювантная терапия и химиотерапия лимфомы. При адьювантной терапии наибольший успех химиотерапии может быть достигнут при лечении опухолей с малой массой, большой фракцией роста и малым временем удвоения массы, а также опухолей определенного типа. Идеальным временем для начала адьювантной терапии является момент сразу после операции, поскольку в это время будут учтены все вышеуказанные критерии. Задержка терапии до того момента, когда начнется явный повторный рост опухоли, приведет к тому, что фракция роста будет такой же, как и у первичной опухоли. Также в этот момент сильно увеличится число клеток, резистентных к действию лекарства. После окончания начального курса дальнейшие назначения будут продиктованы уже эффективностью использованных лекарств. Интервал между курсами должен строго рассчитываться, чтобы одновременно было убито как можно больше опухолевых клеток и дано время на восстановлении популяции нормальных клеток. Особенно это касается костного мозга и желудочно-кишечного тракта. Интервал не должен быть слишком большим, чтобы не дать распространиться остаточным опухолевым клеткам, что может привести к репопуляции массы, в которой, вероятно, будет больше клонов клеток, устойчивых к лекарствам. Если же интервал будет слишком коротким, нормальные клетки не успеют восстановить свою популяцию с последующим кумулятивным токсическим действием лекарств в виде анемии, тромбоцитопении, нейтропении, рвоты и поноса.

Лечение лимфомы собак показывает важность времени назначения лекарств. В большинстве случаев явной реакции можно добиться уже после начального курса. Если же реакции не было и после повторного лечения, это значит, что произошло быстрое распространение остаточных опухолевых клеток. При повторном росте в опухолевой массе содержится большое количество резистентных клеток, и все достижения начального курса лечения теряются.

9 Ричар

Химиотерапия одним агентом

Существует немного ситуаций, когда в лечении опухолей можно добиться успеха при помощи одного препарата. Наилучшим примером является лечение винкристином трансмиссивной венерической опухоли. В качестве других примеров можно привести применение при аденокарцино-ме коры надпочечников o.p'DDD (2,2 бис(хлорфе-нил-4-хлорфенил)-1, 1 дихлорэтан), полицитемии — гидроксимочевиной и хронического гранулоци-тарного лейкоза — бусульфаном (миелосаном).

Трудно представить, как один химиотерапев-тический агент может применяться для лечения большинства опухолей. Одно лекарство поражает только те клетки опухоли, которые чувствительны к его действию, их количество резко варьируется в опухолях разного вида. Неизбежным результатом этого будет значительная опухолевая масса, оставшаяся после начального лечения, часть клеток которой станет устойчивой к действию лекарства. Ситуация грозит осложниться еще и тем, что может развиться резистентность к нескольким препаратам.

Если не принимать во внимание приведенные выше примеры, то есть еще один способ использования единичных агентов — это применение высоких доз препаратов, чтобы за один курс убить до 99,99% клеток. Хотя это возможно теоретически, но на практике есть ограничивающий фактор — токсическое действие на организм хозяина, особенно на желудочно-кишечный тракт и костный мозг. Тошноту и рвоту можно контролировать противорвотными препаратами, но нет лекарств, защищающих костный мозг. Обойти эту проблему можно, используя фармакоки-нетику циклофосфамидов, которые можно использовать как единичные агенты в высоких дозах. Полупериод вывода этих лекарств из организма собак составляет 6 часов. Следовательно, если защитить костный мозг в течение 24 часов, то можно избежать тяжелых гематологических нарушений. Практически возможно взять костный мозг у животного непосредственно перед приемом цитотоксичных лекарств и сохранить его во льду в течение суток, пока не снизится содержание противоопухолевого препарата в крови. Затем пересадить костный мозг обратно пациенту. Высокие дозы химиотерапевтического агента повредят оставленным в организме стволовым клетки, но пересаженный костный мозг восстановит нарушенные функции.

Комбинированная химиотерапия

Без сомнения, это наиболее приемлемая форма химиотерапии. Основным ее принципом является использование нескольких препаратов:

а) поражающих клетки на разных стадиях деления,
включая фазу G⁰;

б) обладающих различным действием;

в) не усиливающих токсичность и не мешающих
действию друг друга.

Исходя из этого, все лекарства можно использовать в терапевтических дозах, и они будут эффективно убивать опухолевые клетки.

В медицине комбинированная химиотерапия занимает ключевое место в лечении злокачественных гематологических заболеваний и в послеоперационной терапии. В ветеринарии наибольшую пользу она приносит при злокачественных гематологических заболеваний. Для преодоления резистентности к препаратам нужно внести изменения в комбинацию лекарств.

По разработанным протоколам лечения, необходимо постоянное действие на опухоль какого-либо одного агента, такого как винкристин, циклофосфамид или преднизолон, благоприятствующего селекции резистентных популяций. Для этого нужна пульсирующая дозировка, как показано на рисунке 2. Нужно избегать постоянного действия какого-либо одного агента, а ударную дозу следует назначать с интервалом в 3—5 недель. В идеале каждая ударная доза должна содержать группу лекарств, чтобы не допустить селекции резистентных генераций клеток. Рекомендуют использовать девять различных лекарств, которые делят на три группы, в каждую из которых входит по три препарата.

Химиотерапевтические препараты

Химиотерапевтические препараты классифицируют в соответствии с их действием. Данный раздел посвящен описанию характерных признаков различных классов препаратов, их дозировки, токсичности и показаний к применению. Хи-миотерапевтические препараты подразделяют на алкилирующие вещества, антиметаболиты, растительные алкалоиды, антибиотики, глюкокортис-тероиды и смешанные препараты. Они суммированы в таблицах 1—6.

9 Ричард А. С. Уайт

Алкилирующие вещества

Алкилирующие вещества замещают атомы водорода алкильными радикалами (R-CH2-CH2). Алкилирование вызывает разрушение молекул ДНК и перекрестную связь двойной цепочки ДНК. Одной из наиболее важных реакций является ал-килирование гуанина N7 ДНК, что

приводит к следующим изменениям гуанина:

а) образование аномальной основной пары с ти-
мидином.

б) Расщепление имидазольного кольца гуанина и,
таким образом, разрушение молекулы.

в) Связывание гуаниновых пар, что приводит к пе-
рекрещиванию цепочек ДНК, которые не мо-
гут реплицироваться.

г) Депуринация ДНК вызывает разрушение ее це-
почек.

Эти процессы мешают репликации транскрипции ДНК и РНК. Действие этих веществ похоже на действие радиации и так называемых радиомиметиков. Большинство соединений обладает несколькими алкилирующими свойствами и может рассматриваться как многофункциональные агенты. Преимущество алкилирующих агентов в том, что они не специфичны для какой-либо фазы клеточного цикла, это обычно ограничивает действие других противораковых препаратов. Существует пять классов алкилиру-ющих агентов, которые различаются по абсорбции и распределению в тканях. Опухолевые клетки могут быть или стать резистентными к алкилирующему агенту, так же как опухолевые клетки, резистентные к одному алкилирующему агенту, — устойчивыми и к другим алкилирующим агентам. Существует пять классов алкилирующих агентов:

1. Азотистые производные горчичного газа:

Cyclophosphamide (циклофосфан);

Chlorambucil;

Melphalan;

Mechlorethamine.

2. Производные этенимина:

Thiotepa (тиофосфамид).

3. Алкилсульфанаты:

Busulphan (миелосан).

4. Производные триазена:

Dacarbazine.

5. Нитрозомочевины:

Carmustine;

Lomustine;

Semustine.

1. Азотистые производные горчичного газа

Cyclophosphamide (Циклофосфан)

Синонимы: Cytoxan, Endoxana.

Назначение: перорально — таблетки белого цвета по 50 мг;

внутривенно — белый порошок по 100, 200, 500 и 1000 мг; разводят стерильной водой (использовать в течение двух часов после приготовления раствора). Дозировка: зависит от режима терапии:

1) обычное использование — по 50 мг/м перо-
рально 4 дня в неделю через день;

2) пульсирующая терапия — 250 мг/м внутри-
венно каждые три недели.

Токсическое действие:

1.Желудочно-кишечный тракт — рвота и понос.

2.Кровь— лейкопения в течение 8—14 дней после начала лечения; восстановление — через 10 дней; редко тромбоцитопения; продолжительное использование иногда приводит к тяжелой супрессии и аплазии костного мозга.

3.Мочевые пути наиболее страдают при использовании этого препарата. Один из его-метаболитов — ареколин выводится через мочевые пути. Считается, что он напрямую раздражает стенки мочевого пузыря и вызывает геморрагический цистит. В некоторых случаях эти нарушения зависят от дозы и проходят после прекращения приема препарата. Однако чаще они бывают тяжелыми, и для выздоровления требуется значительное время. Можно минимизировать развитие геморрагического цистита, если давать препарат рано утром с большим количеством воды. Есть дорогостоящие лекарства, которые используются в медицине, такие как sodium-2-mercaptoethanesulphonate (mesena), которые останавливают развитие геморрагического цистита, но в ветеринарии еще нет достаточно данных об их использовании.

Основные показания: лимфопролиферативные заболевания, миелосупрессивные заболевания, саркомы, карциномы, иммуносупрессия при иммунообусловленных заболеваниях.

Chlorambucil

Синоним: Leukeran.

Назначение: перораяьно — таблетки желтого цвета с белой сердцевиной; содержат 2—5 мг Chlor-ambucil.

Дозировка: 2 мг/м каждые 3—4 дня. Токсическое действие:

1.Желудочно-кишечный тракт — редко отмечают анорексию, тошноту и рвоту.

2.Кровь — лейкопения, начинающаяся на третьей неделе лечения и продолжающаяся более 10 дней после приема последней дозы; тромбоцитопения и анемия — наблюдаются редко; миелосупрессия — обычно средней тяжести, постепенная и быстро обратимая.

Основные показания: лимфопролиферативные заболевания, миелосупрессивные заболевания, иммуносупрессия при иммунообусловленных заболеваниях.

Melphalan

Синонимы: Alkeran, L-PAM, L-Sarcolisin, Pheny-lalanine Mustard.

Назначение: перорапьно — розовые таблетки с белой сердцевиной, содержат 2—5 мг Melphalan.

Дозировка: 1—5 мг/м через день; в некоторых протоколах препарат назначают трехнедельными курсами через 6 недель.

Токсическое действие:

1.Желудочно-кишечный тракт — анорексия, тошнота, рвота.

2.Кровь — лейкопения, тромбоцитопения и анемия.

Основные показания: множественная миелома, карцинома молочных желез, лимфома, карцинома яичников, карцинома семенников.

Mechlorethamine

Синонимы: HN², Mechloretamine, Mustargen, Mustine.

Назначение: для лечения собак и кошек систематически не используется; применяется как то-

пический агент при лечении грибовидных образований на поверхностях слизистых оболочек.

Дозировка: 10 мг разводят в 100 мл воды для обработки собаки.

Токсическое действие: при топическом применении побочных эффектов немного; основной риск (контакт с кожей и аспирация) представляет для людей, которые обрабатывают животное, — обладает канцерогенным действием, в связи с чем применять его нужно с большой осторожностью.

Основные показания: грибовидные образования на слизистых оболочках.

2. Производные этенимина

Thiotepa (Тиофосфамид)

Синонимы: Triethylenethiophosphoramide.

Назначение: инсталляция в мочевой пузырь 60 мг в 60 мл воды, один раз в неделю.

Токсическое действие: при инсталляциях — отсутствует, наблюдается при внутривенном введении.

Основные показания: переходноклеточная карцинома мочевого пузыря.

3. Алкилсульфанаты

Busulphan (Миелосан)

Синоним: Myleran.

Назначение: перорально — белые таблетки с желтой сердцевиной, содержат 0,5-2 мг Busulphan.

Дозировка: постоянная терапия — 4—6 мг перо-рально 1 раз в день, пока количество клеток белой крови не достигнет 20—25 тыс/мл, затем ежедневная поддерживающая доза — варьируется для различных животных, но в основном составляет 2 мг/день.

Токсическое действие:

1.Кровь — лейкопения, количество клеток белой крови падает в течение двух недель после прерывания терапии.

2.Эндокринная система — гиперпигментация кожи; синдром подобный болезни Аддисона, редко сопровождается явной гипофункцией надпочечников.

3.Легкие — нарушения возникают редко при длительном приеме, называются бусульфа-новыми легкими и характеризуются персистирующим кашлем, прогрессирующим диспноэ из-за внутриальвеолярного отложения фибрина с последующей его организацией.

4. Глаза — изменения в хрусталике и развитие катаракты.

Основные показания: хроническая гранулоцитар-ная лейкемия, красная полицитемия.

4. Производные триазена

Dacarbazine

Синонимы: DIC, DTIC, Imidazole carboxamide.

Назначение: внутривенно — белый порошок во флаконах объемом 100 и 200 мг; разводят соответственно в9,9мли19,7мл воды; хранят в темном месте, в холодильнике; используют в течение 8 часов после разведения. Вводят на голодный желудок; для снижения болезненности перед инъекцией в шприц с раствором засасывают кровь.

Дозировка:

1. 250 мг/м внутривенно 1—5 дней с перерывом
4 недели. Пациентам с недостаточностью фун-
кции почек и костного мозга вводят низшую
дозу.

2. 100 мг/м внутривенно один раз в неделю.
Токсическое действие:

1.Желудочно-кишечный тракт — тошнота, рвота в течение 2—4 часов после приема, может продолжаться 24 часа; гепатотоксич-ность — встречается редко и бывает временной, понос — наблюдается редко.

2.Кровь— в редких случаях лейкопения, тром-боцитопения и анемия.

3.Кожный покров — была отмечена алопеция и сильное раздражение при околососудистом разливе препарата.

Основные показания: лимфома, злокачественная меланома.

5. Нитрозомочевины
Carmustine (BCN)
Lomustine (CCN)
Semustine (Methyl-CNU)

Замечание: нитрозомочевины высоко липо-фильные соединения, которые по контрасту с другими агентами быстро проникают в спинно-

Таблица 1 Алкилирующие вещества

Замещают амино, карбоксильные, сульфгидрильные и фосфатные группы алкильными. Связывают гуанин, образуют перекрестные связи цепочек ДНК, разрушают ДНК и препятствуют репликации клеток. Алкилирующие вещества действуют на клетки в любых фазах клеточного цикла, но наиболее чувствительны к ним клетки в М- и G-фазах.

Название Показания Дозировка Токсическое действие

Cyclophosphamide Лимфопролиферативные нарушения, 50 мг/м перорально 4 дня Лейкопения,
(Циклофосфан) солидные карциномы в неделю или 250 мг/м анемия, тромбо-

(адъювантная терапия), плотные внутривенно каждые три цитопения, сте-

саркомы (адъювантная терапия), недели рильный геморра-

миелома, иммуносупрессия гический цистит

Chlorambucil Хронический лимфоцитарный лейкоз 2—5 мг/м каждый день или Анорексия, лейко-

(Хлорбутин) через день, затем переходят пения, анемия,

к поддерживающей дозе тромбоцитопения,

миелосупрессия, быстро обратимая после окончания приема

₂

Busulphan Хронический гранулоцитарный 4—6 мг/м каждый день, Лейкопения,

(Миелосан) лейкоз, красная полицитемия пока не нормализуется тромбоцитопения,

лейкоцитарная формула, персистирующий затем переходят к под- ₂ кашель держивающей дозе 2 мг/м

Melphalan Миелома, лимфопролифера- 1—5 мг/м перорально, Анорексия, рвота

тивные нарушения пока не нормализуется

уровень белка

Карцинома молочных желез 1—2 мг/м в течение Лейкопения,

10—14 дней. Повторять анемия,

цикл с интервалом тромбоцитопения

2—4 недели

Dacarbazine Злокачественная меланома, 200—500 мг/м внутривенно Анорексия, рвота,

лимфопролиферативные нару- в течение 5 дней. Повторять лейкопения, ане-

шения, саркома мягких тканей цикл каждые 3—4 недели мия, тромбоцито-

пения, боль от инъекции

Triethylenethio- Переходноклеточная карцинома В течение 30 минут в моче-

phosphoramide вой пузырь инсталлируют

(Тиофосфамид) 60 мг в 60—100 мл воды

₂

Cisplatin Карциномы, саркомы, лимфомы 60 мг/м Нефротоксичность,

миелосупрессия

Нитрозомочевины Эти препараты обычно не используются в ветеринарной практике из-за миелосупрессии

мозговую жидкость. Эта группа препаратов широко используется в медицине для лечения больных костный мозг; причем изменения костного мозга с трудом поддаются лечению. У собак и кошек они оказывают кумулятивное супрессивное действие. По этим причинам указанные препараты не назначают животным зывают кумулятивное супрессивное действие на ным.

Антиметаболиты

Антиметаболиты представляют собой группу препаратов, которые вмешиваются в нормальный метаболизм клеток как прямым действием на ферменты, так и производя аберрантные молекулы, которые не могут правильно функционировать. Большая часть этих препаратов — аналоги пуринов и пиримидинов, они специфичны для S-фазы клеточного цикла, поэтому время их назначения играет главную роль при лечении неопластических заболеваний. Антиметаболиты можно разделить на три группы:

1.Аналоги фолиевой кислоты — Methotrexate (ме-тотрексат).

2.Аналоги пиримидина — 5-Fluorouracil (фтору-рацил), cytosine arabinoside (цитарабин).

3.Аналоги пурина — б-Mercaptopurine (мер-каптопурин), б-thioguanine (тиогуанин), azot-hioprine.

Антифолаты

Methotrexate (Метотрексат)

Метотрексат — антагонист фолиевой кислоты. Он действует в S-фазе, полностью подавляя действие дигидрофолатредуктазы и, таким образом, препятствует превращению фолиевой кислоты в ее активную форму — тетрагидрофолиевую кислоту (ТГФ). Последняя необходима для метаболического переноса углеродных единиц в большинстве биохимических реакций. Самыми важными реакциями являются биосинтез предшественников адениновых и гуаниновых нуклеотидов, тимиди-ловой и изоиниловой кислот. Метотрексат действует не только на опухолевые клетки. В медицине при назначении слишком высоких доз для поддержания нормальных клеток назначают фо-лиевую кислоту.

Синоним: Amethopterin.

Назначение: перорально — таблетки желтого цвета, содержат 2,5 и 5 мг метотрексата; внутримышечно — раствор желтого цвета во флаконах объемом 2,5; 5; 25; 50 и 250 мг; внутривенно — порошок желтого цвета, во флаконах объемом 50 и 500 мг (разводить соответственно в 2 и 10 мл стерильной воды непосредственно перед использованием).

Дозировка: низкие дозы (без защиты фолиновой

кислотой). Рекомендуют 1—3 мг/м переораль-но, но даже при этих дозах у некоторых собак возможны побочные эффекты, описанные ниже. Высокие дозы (с фолиевой кислотой), но они используются редко из-за токсичности препарата и высокой стоимости. Токсическое действие:

1.Желудочно-кишечный тракт — понос (является показанием для прекращения лечения); в редких случях при продолжении лечения может наблюдаться геморрагический энтерит и перфорация кишечника; было отмечено нарушение функции печени, но оно протекало суб-клинически и было обратимым; у пациентов, длительно принимавших метотрексат, были отмечены циррозные изменения печени.

2.Кровь — при низких дозах — легкая лейкопения, тромбоцитопения и анемия, но они обычно зависели от дозировки и прекращались после остановки приема; супрессия кроветворения могла бы быть тяжелее, если бы не была назначена фолиевая кислота.

3.Почки — метотрексат выводится почками, но в низких дозах он не вызывает проблем, если у пациента нет скрытого заболевания канальцев; в больших дозах может вызывать острый некроз канальцев.

Основные показания: лимфопролиферативные заболевания, грибовидные образования слизистых оболочек, саркомы мягких тканей, остео-генные саркомы, неоплазия яичек, трансмиссивные венерические опухоли.

Аналоги пиримидина

5-Fluorouracil (фторурацил)

Синонимы: 5-FU.

Назначение: внутривенно — ампулы содержат 500 мг фторурацила, который разводят в 5 мл стерильной воды; топическое — мазь содержит 5% фторурацила.

Дозировка: 75 мг/м внутривенно в течение 5 дней

каждые 4-5 недель; 150-200 мг/м внутривенно 1 раз в неделю в течение 6 недель; для пациентов с компромиссными печенью, почками и костным мозгом дозу снижают в два раза.

⇐ Предыдущая 7 8 9 10 111213 14 15 16 Следующая ⇒