![]()
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ричард АС. Уайт 14 страницаПоскольку при гранулоцитопении невозможно развитие адекватной воспалительной реакции, раковым больным с единственным клиническим симптомом — лихорадкой, сразу назначают антибиотики. Лечение таких пациентов не прекращают до тех пор, пока не будут сделаны посев и тест на чувствительность к антибиотикам, потому что в их ослабленном организме инфекция распространяется очень быстро и может привести к смертельному исходу. До получения результатов анализов следует применять антибиотики широкого спектра действия. Хотя третье поколение цефалоспоринов и пенициллины последнего поколения хорошо подходят для этих целей, но при гранулоцитопении нельзя применять только один вид антибиотиков. Оптимальная комбинация препаратов должна обладать бактерицидным и синергестическим действием, а также не быть токсичной для органов. Очень важно во время назначения антибиотиков проводить внутривенную гидратацию. Парентеральная комбинация антибиотиков включает цефалоспорин или бета-лактамный резистентный пенициллин, гентамицин и амикацин. Амикацин следует использовать в госпиталях, где устойчивость к гентамицину грамотрицательных бактерий меньше. Аминогликозиды и хлорамфе-никол менее эффективны для пациентов с грану-лоцитопенией. Несмотря на то, что Klebsiella pneumoniae устойчивы к комбинации триметоп-римсульфаметоксазол, эти препараты можно использовать у пациентов, у которых инфекция протекает бессимптомно, или у тех, кому не проводили химиотерапии. После получения результатов посева и теста на чувствительность к антибиотикам терапию изменяют в соответствии с полученными данными. Лечение продолжают по крайней мере 7 дней либо еще 4 дня после контроля лихорадки и гранулоцитопен ии. Пациентов, у которых развивается гранулоци-топения после химиотерапии, но не бывает эпизодов лихорадки, следует тщательно наблюдать и профилактически назначить им антибиотики.
Гиперчувствительность Гиперчувствительные реакции на химиоте-рапевтические агенты наблюдаются редко. Наиболее аллергенным препаратом является L-ас-парагиназа, которая при внутривенном или интраперитонеальном введении провоцирует анафилактическую реакцию у 30% собак. Животные могут быть гиперчувствительны также к доксору-бицину, цисплатину, цитарабину и блеомицину. Хотя большинство реакций на цитотоксические препараты обусловлены иммунологически, есть и другие механизмы непосредственных реакций. Химиотерапевтические агенты (доксорубицин) могут прямо дегранулировать тучные клетки, при этом выделяется гистамин и другие вазоактивные вещества. Другие агенты активируют альтернативные механизмы. Лихорадка и гипотензия после назначения блеомицина скорее обусловлены выделением пирогена лейкоцитами, чем иммунными реакциями. При анафилактической реакции назначают гидратацию, эпинефрин, кортикостероиды и ан-тигистаминовые препараты, а прием химиотера-певтического агента прекращают. Никогда не следует применять снова тот препарат, который вызвал сильную анафилактическую реакцию. Профилактическое лечение преднизолоном и дифен-гидрамином может сильно снизить частоту и тяжесть аллергических реакций на некоторые препараты, но оно неэффективно при анафилактических реакциях на L-аспарагиназу.
Вазосклероз и флебит Экстравазация химиотерапевтических агентов в пространство между дермой и подкожной жировой клетчаткой может привести к некрозу кожи на всю толщину в пораженной области. Просочившееся лекарство может сильно повредить нервы, сухожилия, мышцы, после чего может потребоваться ампутация конечности. Доксорубицин наиболее разрушительный препарат при экстравазации, но винкристин, винбластин, DTIC, актиномицин С и стрептозотоцин также могут сильно повредить ткани. При периваскулярной инъекции следует немедленно произвести аспирацию препарата, а затем ввести 0,9% солевой раствор для его растворения, 8,4% раствор бикарбоната натрия для связывания свободных радикалов и дексаметазон или гидрокортизон для стабилизации клеточных мембран. Для предотвращения некротизирующего флебита применяют холодные компрессы и диме-тилсульфоксид (топически).
Тошнота и рвота Тошнота и рвота — самые распространенные осложнения при использовании большинства хи-миотерапевтических агентов. Способность вызывать эти симптомы у разных химиотерапевтичес-ких агентов различна, наиболее сильным рвотным действием обладают цисплатин, DTIC, доксоруби-цин и стрептозотоцин. Рвотный потенциал каждого агента усиливается при комбинации препаратов. Но и реакции пациентов на препараты сильно варьируются, даже при различных по времени курсах лечения, многое зависит от дозировки, пути и скорости введения. Исследования онкологических больныхпоказали, что химиотера-певтические агенты вызывают рвоту в результате раздражения хеморецепторов триггерной зоны, но в этом процессе также участвуют передний мозг и периферические механизмы. Цитотоксические агенты могут вызывать рвоту вследствие подавления ферментов, которые разрушают нейромедиа-торы в хеморецепторной зоне. Тошнота и рвота могут наблюдаться в течение всего курса лечения, но чаще всего возникают в первые 24 часа после назначения препарата и могут персистировать несколько дней. Симптомы обычно не очень тяжелые, но могут привести к обезвоживанию, дисбалансу электролитов и слабости. Персистирующие анорексия и рвота ухудшают состояние уже ослабленного пациента и приводят к раковой кахексии. Вещества, способные поражать хеморецепторы триггерной зоны, обладают наибольшим потенциалом как проти-ворвотные средства. Тиатилперазин, хлорпера-зин, галоперидол и метоклопрамид очень эффективно контролируют лекарственную рвоту. Наибольший эффект этих противорвотных препаратов достигается при их назначении перед введением химиотерапевтических агентов. В случаях продолжительной рвоты и последующих обменных нарушений следует назначить внутривенную гидратацию.
Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта Как уже было сказано, химиотерапевтические агенты не различают опухолевые и нормальные ткани, и прежде всего атакуют популяции быстро делящихся клеток костного мозга и желудочно-кишечного тракта. Поэтому нет ничего удивительного, что медикаментозное лечение злокачественных заболеваний оказывает токсическое действие на желудочно-кишечный тракт. Это происходит благодаря прямому действию лекарств на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и косвенного влияния, которое является результатом обусловленной лекарствами миелосупрес-сии. Прямое повреждение связано с неспецифическим действием лекарств на делящиеся клетки базального эпителия полости рта, слизистой оболочки желудка и эпителия кишечных крипт. Клинически это проявляется на 1 —10-й день после назначения препаратов и проявляется стоматитом, рвотой, слизистым и кровавым поносом. Данные расстройства могут привести к обезвоживанию, дисбалансу электролитов, потере крови и системной инфекции. Лечение включает внутривенную гидратацию, замещение электролитов, парентеральное введение антибиотиков и про-тиворвотных препаратов.
10 Ричард А. С. Уайт Винкристин может вызывать небольшую дисфункцию вегетативной нервной системы, что проявляется абдоминальными коликами, запором и динамической непроходимостью в течение трех дней после приема лекарств. Лечат эти нарушения консервативно; они обычно проходят через неделю. L-аспарагиназ, кортикостероиды и цисплатин могут вызвать острый геморрагический панкреатит.
Кардиотоксическое действие доксорубицина Антрациклиновые антибиотики — доксору-бицин и даунорубицин — являются очень сильными химиотерапевтическими агентами, которые широко используются в ветеринарной практике. К сожалению, они вызывают тяжелые побочные эффекты — анафилактическую реакцию, шок, вазосклероз, миелосупрессию, желудочно-кишечные нарушения и кардиомиопа-тию. Нарушения со стороны сердца, вызванные док-сорубицином, можно разделить на острую сердечную аритмию и отсроченную кардиомиопатию. Доксорубицин нарушает метаболизм кальция в миокарде, результатом чего являются изменения состава клеточных мембран и повреждения, обусловленные свободными радикалами, которые являются промежуточными продуктами расщепления доксорубицина. Эти отклонения играют, возможно, главную роль в нарушении сократительной способности сердечной мышцы при хронической кардиомиопатии. Острые нарушения электрической активности сердца были отмечены во время, непосредственно после и через несколько дней после приема доксорубици-на. Практически все предполагаемые случаи кар-диомиопатии были зафиксированы, но более распространенными нарушениями являются неспецифические изменения зубцов ST-T, синусовая тахикардия, преждевременные сокращения желудочков и предсердий и низкий вольтаж QRS-комплексов. Появление и тяжесть острых сердечных аритмий не коррелирует с последующим развитием хронической кардиомиопатии, исключая вольтаж QRS-комплексов. У людей нарушение базовой ЭКГ указывает на предрасположенность к аритмиям, обусловленным приемом препарата. Эти изменения ЭКГ обратимы и не зависят от общей дозы препарата, поэтому специальных лечебных мероприятий не требуется. Однако во время приема доксорубицина возможны внезапная смерть и угрожающая жизни желудочковая аритмия. Наиболее серьезным последствием кардиоток-сического действия доксорубицина является кумулятивная, зависящая от дозы, и следовательно, отсроченная кардиомиопатия. Развитие кардио-миопатии зависит от общей дозы препарата, назначенной животному. Собаки более чувствительны к доксорбицину, чем люди: тяжелые отравления у них развиваются при кумулятивной дозе 250 мг/ м , в то время как у людей требуется кумулятив- ная доза 550 мг/м . Сердечная недостаточность может развиться через несколько недель и даже месяцев после приема доксорубицина. У животных клинические симптомы застойной сердечной недостаточности, обусловленной док-сорубицином, неспецифичны и включают тахикардию, слабость, сухой кашель, гепатомегалию, кардиомегалию и отек легких. Кардиомиопатия, обусловленная доксорубицином необратима, и для ее лечения требуется терапевтический курс, как для застойной сердечной недостаточности.
Нефротоксичность Некоторые химиотерапевтические агенты могут прямо поражать почки. При приеме цисплати-на и стрептозотоцина поражение почек прямо зависит от дозы препаратов. Из-за крайней токсичности стрептозотоцина для собак этот препарат не может быть использован для лечения инсулином. Клиническая польза цисплатина в лечении опухолей у собак крайне высока. Но перед назначением препарата нужны предварительная гидратация и стимуляция осмотического диуреза, чтобы избежать поражения почек. Тем не менее токсическое влияние на почки остается основным осложнением химиотерапии опухолей, механизм (механизмы) которого пока не известен. Предполагают, что происходит неполное окислительное фосфорилирование канальцевых интерстициаль-ных клеток, и это приводит к недостаточной активации системы ренин — ангиотензин. Это снижает кровоток через почки и скорость клубочковой фильтрации, что приводит к некрозу канальцев. Подъем (в сыворотке крови) креатинина наблюдается уже через неделю, а почечная дисфункция бывает обычно временной (1—2 недели), но иногда необратимой. Также следует обратить внимание на другое осложнение — гипомагнеземию. Нефро-токсичность химиотерапевтических агентов может ограничить их применение у кошек, так как почечная недостаточность вызывалась кумулятивной
дозировкой от 130 до 320 мг/м , была недавно от- тазию и фиброз мышцы-сжимателя, что приводит мечена у пяти кошек. к тому, что мочевой пузырь находится в постоян- Лекарствами, которые почки экскретируют и но сжатом состоянии. Этот цистит стерилен, и его которые могут быть токсичны для них, являются следует дифференцировать с инфекционным ци- цисплатин, стрептозотоцин, доксорубицин, метот- ститом. рексат и, возможно, циклофосфамид, они проти- Лечение цистита, обусловленного циклофосфа- вопоказаны пациентам с предположительно ослаб- мидом прежде всего должно включать консерва- ленной почечной функцией. Нефротоксичность тивные меры, такие как прекращение терапии, этих агентов может быть усилена одновременным адекватную гидратацию, переливание крови и ис- назначением аминогликозидных антибиотиков. пользование антиспазмалитиков. При рецидивах применяют повторный лаваж мочевого пузыря хо- Геморрагический цистит, лодным солевым раствором и хирургическую кау- обусловленныйциклофосфамидом теризацию стенки мочев°г° пузыря. Одним из наиболее распространенных осложнений после назначения циклофосфамида является цистит. Этот побочный эффект цикло-фосфамида связан прежде всего с действием его метаболитов. Циклофосфамид расщепляется в печени, и его активные составляющие, этила-зиридин и ареколин, выделяются через почки. Оба эти метаболита действуют на уроэпителий. В мочевом пузыре их концентрация оказывается выше, чем в других участках мочевых путей, что усиливает повреждение слизистой оболочки пузыря. Также эти метаболиты могут вызывать повреждение дистальных канальцев, что приводит к нарушению выделения воды и характеризуется ги-понатриемией, потерей веса и неадекватной концентрацией мочи. Цистит может начаться в любой момент приема циклофосфамида, но может развиться и через несколько месяцев после прекращения приема. Как продолжительная поддерживающая терапия (пероральный прием циклофосфамида), так внутривенное введение препарата в высоких дозах всегда связаны с кровотечениями. Однако тяжесть геморрагического цистита можно снизить путем уменьшения концентрации метаболитов и минимизации их контакта с уроэпителием. Этого достигают путем адекватной гидратации, усиленного диуреза и частого мочеиспускания после приема циклофосфамида. Было доказано, что у людей sodium-2-mercaptoethanesulfonate (mesnum) ин-гибирует образование ареколина и связывает образовавшийся ареколин, поэтому его профилактический прием предупреждает развитие геморрагического цистита. У кошек после его приема не было отмечено геморрагического цистита. Циклофосфамид может вызывать отек слизистой оболочки мочевого пузыря, кровотечение и слущивание слизистой оболочки, изъязвление и даже перфорацию, субэндотелиальную телангиэк- Синдром опухолевого лизиса Определенные виды лимфоидных и миелоген-ных опухолей крайне чувствительны к противораковым препаратам. Поэтому их масса может быстро уменьшиться в течение нескольких дней терапевтического курса. При лечении пациентов с подобными опухолями следует ожидать широкого спектра обменных нарушений из-за быстрого выведения внутриклеточных метаболитов в циркулирующую кровь — синдромом опухолевого лизиса. Этот синдром проявляется гиперкалиемией и гипер-фосфатемией, что может сопровождаться вторичной гипокальциемией, которая является результатом действия сывороточных фосфатов. Хотя повышенное содержание мочевой кислоты в крови не является осложнением у мелких животных, но объем продуктов опухолевого лизиса может превысить экскреторную способность почек, и тогда развивается острая почечная недостаточность с преципитацией фосфата кальция в почечных канальцах, которая может привести к смерти. Гиперкалиемия и гипокальциемия могут вызвать угрожающую жизни желудочковую аритмию.
Неудачи химиотерапии
Существует множество причин безрезультатности химиотерапии. Это может быть использование противораковых препаратов, предназначенных для других видов опухолей, неправильные назначение и дозировка. Кроме того, химиотерапия может быть неудачной просто из-за того, что пациент не-толерантен к побочным эффектам препаратов. Самой главной причиной является развитие резистентности к препаратам у опухолевых клеток. Данный раздел главы посвящен краткому обсуждению этих проблем. Резистентность к лекарствам Резистентность к препаратам — это способность опухолевых клеток выживать после действия на них противораковых агентов. Существует два типа резистентности: врожденная и приобретенная. Под врожденной резистентностью понимают врожденную способность разрушать действие лекарств. Приобретенная резистентность представляет собой устойчивость к действию препарата, выработанную в результате действия этого препарата. При постоянном применении одного препарата происходит отбор резистентных клеток, очень похожий на селекцию бактерий, резистентных к антибиотикам. Особенно важной с этой точки зрения является гетерогенность опухолей. Одним из главных показателей возможной резистентности является большая опухолевая масса. При малых опухолевых массах успехи химиотерапии выше: фракция роста больше, а количество клеток с природной резистентностью меньше, (например, при лимфоме I стадии). И наоборот, чем больше опухолевая масса, тем больше проблем: фракция роста меньше, а количество клеток с природной резистентностью потенциально больше (например, при лимфоме III стадии).
Развитие резистентности к лекарствам Существует много путей приобретения опухолевыми клетками резистентности к цитотоксичес-ким препаратам. Далее с этой точки зрения обсуждаются основные группы препаратов, которые используются в ветеринарной практике.
Алкилирующие агенты Эти препараты чаще всего используются в ветеринарной онкологии. Они связывают нуклеоти-ды и таким образом — цепочки ДНК как с одной стороны, так и с другой. Резистентность к алки-лирующим агентам возникает по трем причинам: нарушение транспортировки, присутствие внутриклеточных ингибиторов и быстрое восстановление ДНК. Нарушение транспортировки Алкилирующий агент проникает в клетку, используя энергетически зависимый механизм. Нарушение клеткой системы транспортировки агента является наиболее быстрым и эффективным способом приобретения ею резистентности. Было установлено, что каждый алкилирующий агент использует свою систему транспортировки. Это дает следующую картину: там, где отсутствует реакция на один алкилятор, например, мелфалан, при введении другого агента, например, цикло-фосфамида, возникает быстрая реакция. Но для таких препаратов, как нитрозомочеви-ны, не нужна активная транспортировка, они пассивно диффундируют внутрь клеток. Повышенная концентрация препарата внутри клеток приводит к таким изменениям в мембранах, когда уменьшается количество проникающего внутрь препарата и, следовательно, развивается резистентность к нему. Внутриклеточные ингибиторы В опухолевых клетках часто содержится большое количество небелковых сульфгидриль-ных радикалов и глютатион. Присутствие повышенного количества этих веществ имеет вредные последствия, потому что они связывают молекулы лекарства, тем самым их дезактивируя. Это явление считается главной причиной возникновения резистентности к циклофосфамиду. Механизмы восстановления ДНК Существует концепция, что присоединение алкильных групп к ДНК автоматически необратимо, хотя и не очень прочно. Было показано, что механизмы восстановления ДНК усиливаются при действии лекарств. Поврежденные части ДНК удаляются, а дефект восстанавливается с использованием ДНК-полимеразы. Цепочки соединяются при помощи лигазы.
Цисплатин Цисплатин является очень важным препаратом в ветеринарной онкологии. По действию он похож на алкилирующие агенты — также связывает гуанин и цепочки ДНК. Образование этих связей не зависит от фазы клеточного цикла. В отличие от алкилирующих агентов у цисплатина нет активной транспортной системы, а внутрь клеток он проникает благодаря простой диффузии. Точный механизм возникновения резистентности к цисплатину неизвестен. Считается, что она развивается благодаря снижению приема препарата клетками и усиления работы механизмов восстановления ДНК. Противоопухолевые антибиотики Резистентность неопластических клеток к противоопухолевым антибиотикам стала темой множества научных исследований. Наиболее исследованным противоопухолевым антибиотиком является доксорубицин, в основном известный как адриамицин. Ключевым действием адриамицина является образование нековалентных связей с двойными цепочками ДНК, что вызывает отделение основных нуклеотидных пар. Также он повреждает клеточные мембраны путем прямого связывания с ними перед проникновением в клетки и продуцирует свободные радикалы супероксида внутри клеток, которые нарушают целостность ДНК и РНК. Резистентность к адриамицину и антрацик-линовым антибиотикам проявляется тем, что снижается их способность связываться с клеточными мембранами, а следовательно, количество проникающего внутрь клеток препарата уменьшается. Некоторые внутриклеточные ферменты способны расщеплять препараты на неактивные формы. Важным наблюдением явилось то, что на поверхности адриамицинрезистентных клеток присутствует гликопротеин (мол. масса 150 ООО дальтонов). Это одна из групп Р-гликопротеинов, связанных с фенотипом, резистентным к лекарствам. Установлено, что они вмешиваются в процесс диффузии препаратов в клетки, потому что в адриами-цинрезистентных клетках концентрация адриами-цина ниже, чем в клетках, чувствительных к нему. Эти наблюдения касаются диффузии препарата в клетки, но нет доказательств его активного выхода из клеток. Антагонисты кальция, такие как верапа-мил, изменяющие стабильность мембран и мембранную транспортную систему, значительно повышают внутриклеточную концентрацию адриамицина и, следовательно, усиливают его действие.
Растительные алкалоиды Винкристин занимает центральное место в лечении лимфопролиферативных заболеваний у собак и кошек. Он связывает тубулин, который образует митотическое веретено. В резистентных клетках этот процесс нарушается; кроме того, в них производится дефектный тубулин, неспособный связываться винкристином. Скорость развития резистентности к винкристину сильно варьирует, но остается не ясным, является ли последний мутагеном и влияет ли он на производство дефектного тубулина.В резистентных клетках также была обнаружена пониженная концентрация растительных алкалоидов. Возможно, это связано с понижением способности удерживать лекарство, хотя активный выход лекарства из клеток не был точно зафиксирован. Более того, у резистентного фенотипа был выделен Р-гликопротеин (мол. масса 185 ООО дальтонов). Эти процессы сходны с развитием резистентности к адриамицину. Значение этого обсуждается ниже в разделе, посвященном мульти-лекарственной резистентности.
Антиметаболиты Из антиметаболитов в ветеринарной практике чаще всего используют цитарабин, фторурацил и реже метотрексат. Проблемы, связанные с этими препаратами, лучше всего рассматривать на примере цитарабина (Ага-С), который является аналогом нуклеотидного цитозина и внедряется в ДНК как ложный нуклеотид, тем самым напрямую поражая ее. Перед этим препарат должен проникнуть через клеточную мембрану и абсорбироваться активной частью внутриклеточного фермента деоксицитидинкиназой, а затем уже присоединиться к ДНК. В большинстве клеток содержится мало фермента цитидиндиаминазы, который дезактивирует препарат, расщепляя его до неактивной формы — Ara-U. Наилучшим условием для действия препарата является равновесие между активирующими и катаболическими энзимами. Развитие резистентности идет на трех уровнях. Во-первых, явно повышается уровень цитидинди-аминазы, что приводит к дезактивации большей части препарата. Это часто наблюдают при лим-фомах, когда после первой инъекции препарата резко возрастает внутриклеточная концентрация цитидиндиаминазы. Во-вторых, если внутри клетки накапливается большое количество СТР (цити-дин-5'-трифосфат), подавлять производство деок-сицитидинкиназы. В-третьих, вначале действия препарата усиливается его прием неопластическими клетками, особенно у лимфомы. За этим следует быстрое уменьшение приема препарата клетками, что объясняется приобретенным нарушением системы транспортировки.
Перекрестная, или мультилекарственная, резистентность (MAP) Эта форма резистентности распознается как клиническим, так и опытным путем. Опытным путем было установлено, что иногда рост генерации резистентных опухолевых сопровождается внезапным появлением субклона клеток, которые оказываются резистентными к нескольким цитотоксическим агентам. Например, у клеток, резистентных к адриамицину, может развиться резистентность к препаратам, по структуре отличным от адриамицина и имеющим совсем другой механизм действия, таким как винкристин, циклофосфамид и актиномицин D. С клинической точки зрения, МЛР появляется у часто рецидивирующих опухолей, несмотря на применение различных классов лекарств и хорошую первоначальную реакцию. Примером является лимфома собак, которую вначале лечат глюкокортикоидами, такими как преднизолон, эффективно снижающий массу опухоли. Но в то же время преднизолон усиливает ген, активирующий МЛР. В результате у опухолевых клеток развивается МЛР к винкристину, циклофосфамиду и адриамицину. В настоящее время установлено, что ген МЛР присутствует во всех клетках, но какие факторы влияют на его проявление, пока не ясно. Как было сказано выше, появление Р-гликопротеина в опухолевых клетках связано с резистентностью к вин-кристину и адриамицину, но вряд ли для каждого лекарства существует свой Р-гликопротеин. Скорее всего эти мембранные белки образуют семейство, характеризующееся одинаковым действием — связывание препаратов в мембране или увеличение их вывода из клеток. Возможно, эти белки не оказывают прямого действия на препараты, но могут влиять на способы их внутриклеточной дезактивации.
Развитие лекарственной резистентности снижает эффективность химиотерапии, поэтому механизмы ее развития требуют дальнейшего серьезного изучения.
Основное действие противоопухолевых препаратов, наиболее часто используемых в ветеринарной практике Таблица 7
Таблица перевода веса тела в площадь поверхности тела
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|