Главная

Контакты

Случайная статья

• Автоматизация
• Антропология
• Археология
• Архитектура
• Биология
• Ботаника
• Бухгалтерия
• Военная наука
• Генетика
• География
• Геология
• Демография
• Деревообработка
• Журналистика
• Зоология
• Изобретательство
• Информатика
• Искусство
• История
• Кинематография
• Компьютеризация
• Косметика
• Кулинария
• Культура
• Лексикология
• Лингвистика
• Литература
• Логика
• Маркетинг
• Математика
• Материаловедение
• Медицина
• Менеджмент
• Металлургия
• Метрология
• Механика
• Музыка
• Науковедение
• Образование
• Охрана Труда
• Педагогика
• Полиграфия
• Политология
• Право
• Предпринимательство
• Приборостроение
• Программирование
• Производство
• Промышленность
• Психология
• Радиосвязь
• Религия
• Риторика
• Социология
• Спорт
• Стандартизация
• Статистика
• Строительство
• Технологии
• Торговля
• Транспорт
• Фармакология
• Физика
• Физиология
• Философия
• Финансы
• Химия
• Хозяйство
• Черчение
• Экология
• Экономика
• Электроника
• Электротехника
• Энергетика

Ричард АС. Уайт 14 страница

Поскольку при гранулоцитопении невозможно развитие адекватной воспалительной реакции, ра­ковым больным с единственным клиническим симптомом — лихорадкой, сразу назначают ан­тибиотики. Лечение таких пациентов не прекра­щают до тех пор, пока не будут сделаны посев и тест на чувствительность к антибиотикам, пото­му что в их ослабленном организме инфекция распространяется очень быстро и может приве­сти к смертельному исходу. До получения ре­зультатов анализов следует применять антибиоти­ки широкого спектра действия. Хотя третье поколение цефалоспоринов и пенициллины пос­леднего поколения хорошо подходят для этих це­лей, но при гранулоцитопении нельзя применять только один вид антибиотиков. Оптимальная ком­бинация препаратов должна обладать бактерицид­ным и синергестическим действием, а также не быть токсичной для органов. Очень важно во вре­мя назначения антибиотиков проводить внутри­венную гидратацию.

Парентеральная комбинация антибиотиков включает цефалоспорин или бета-лактамный ре­зистентный пенициллин, гентамицин и амикацин. Амикацин следует использовать в госпиталях, где устойчивость к гентамицину грамотрицательных бактерий меньше. Аминогликозиды и хлорамфе-никол менее эффективны для пациентов с грану-лоцитопенией. Несмотря на то, что Klebsiella pneumoniae устойчивы к комбинации триметоп-римсульфаметоксазол, эти препараты можно ис­пользовать у пациентов, у которых инфекция про­текает бессимптомно, или у тех, кому не проводили химиотерапии. После получения результатов по­сева и теста на чувствительность к антибиотикам терапию изменяют в соответствии с полученными данными. Лечение продолжают по крайней мере 7 дней либо еще 4 дня после контроля лихорадки и гранулоцитопен ии.

Пациентов, у которых развивается гранулоци-топения после химиотерапии, но не бывает эпи­зодов лихорадки, следует тщательно наблюдать и профилактически назначить им антибиотики.

Гиперчувствительность

Гиперчувствительные реакции на химиоте-рапевтические агенты наблюдаются редко. На­иболее аллергенным препаратом является L-ас-парагиназа, которая при внутривенном или интраперитонеальном введении провоцирует ана­филактическую реакцию у 30% собак. Животные могут быть гиперчувствительны также к доксору-бицину, цисплатину, цитарабину и блеомицину.

Хотя большинство реакций на цитотоксические препараты обусловлены иммунологически, есть и другие механизмы непосредственных реакций. Химиотерапевтические агенты (доксорубицин) могут прямо дегранулировать тучные клетки, при этом выделяется гистамин и другие вазоактивные вещества. Другие агенты активируют альтернатив­ные механизмы. Лихорадка и гипотензия после назначения блеомицина скорее обусловлены вы­делением пирогена лейкоцитами, чем иммунны­ми реакциями.

При анафилактической реакции назначают гидратацию, эпинефрин, кортикостероиды и ан-тигистаминовые препараты, а прием химиотера-певтического агента прекращают. Никогда не сле­дует применять снова тот препарат, который вызвал сильную анафилактическую реакцию. Про­филактическое лечение преднизолоном и дифен-гидрамином может сильно снизить частоту и тя­жесть аллергических реакций на некоторые препараты, но оно неэффективно при анафилак­тических реакциях на L-аспарагиназу.

Вазосклероз и флебит

Экстравазация химиотерапевтических агентов в пространство между дермой и подкожной жиро­вой клетчаткой может привести к некрозу кожи на всю толщину в пораженной области. Просочивше­еся лекарство может сильно повредить нервы, су­хожилия, мышцы, после чего может потребовать­ся ампутация конечности. Доксорубицин наиболее разрушительный препарат при экстравазации, но винкристин, винбластин, DTIC, актиномицин С и стрептозотоцин также могут сильно повредить ткани. При периваскулярной инъекции следует не­медленно произвести аспирацию препарата, а затем ввести 0,9% солевой раствор для его раство­рения, 8,4% раствор бикарбоната натрия для свя­зывания свободных радикалов и дексаметазон или гидрокортизон для стабилизации клеточных мем­бран. Для предотвращения некротизирующего флебита применяют холодные компрессы и диме-тилсульфоксид (топически).

Тошнота и рвота

Тошнота и рвота — самые распространенные осложнения при использовании большинства хи-миотерапевтических агентов. Способность вызы­вать эти симптомы у разных химиотерапевтичес-ких агентов различна, наиболее сильным рвотным действием обладают цисплатин, DTIC, доксоруби-цин и стрептозотоцин. Рвотный потенциал каж­дого агента усиливается при комбинации препа­ратов. Но и реакции пациентов на препараты сильно варьируются, даже при различных по времени курсах лечения, многое зависит от дози­ровки, пути и скорости введения. Исследования онкологических больныхпоказали, что химиотера-певтические агенты вызывают рвоту в результате раздражения хеморецепторов триггерной зоны, но в этом процессе также участвуют передний мозг и периферические механизмы. Цитотоксические агенты могут вызывать рвоту вследствие подавле­ния ферментов, которые разрушают нейромедиа-торы в хеморецепторной зоне.

Тошнота и рвота могут наблюдаться в течение всего курса лечения, но чаще всего возникают в первые 24 часа после назначения препарата и мо­гут персистировать несколько дней. Симптомы обычно не очень тяжелые, но могут привести к обезвоживанию, дисбалансу электролитов и сла­бости. Персистирующие анорексия и рвота ухуд­шают состояние уже ослабленного пациента и приводят к раковой кахексии. Вещества, способ­ные поражать хеморецепторы триггерной зоны, обладают наибольшим потенциалом как проти-ворвотные средства. Тиатилперазин, хлорпера-зин, галоперидол и метоклопрамид очень эффек­тивно контролируют лекарственную рвоту. Наибольший эффект этих противорвотных пре­паратов достигается при их назначении перед вве­дением химиотерапевтических агентов. В случаях продолжительной рвоты и последующих обмен­ных нарушений следует назначить внутривенную гидратацию.

Осложнения со стороны

желудочно-кишечного

тракта

Как уже было сказано, химиотерапевтические агенты не различают опухолевые и нормальные ткани, и прежде всего атакуют популяции быстро делящихся клеток костного мозга и желудочно-ки­шечного тракта. Поэтому нет ничего удивительно­го, что медикаментозное лечение злокачественных заболеваний оказывает токсическое действие на желудочно-кишечный тракт. Это происходит благодаря прямому действию лекарств на слизи­стую оболочку желудочно-кишечного тракта и косвенного влияния, которое является результа­том обусловленной лекарствами миелосупрес-сии. Прямое повреждение связано с неспецифи­ческим действием лекарств на делящиеся клетки базального эпителия полости рта, слизистой оболочки желудка и эпителия кишечных крипт. Клинически это проявляется на 1 —10-й день после назначения препаратов и проявляется сто­матитом, рвотой, слизистым и кровавым поно­сом. Данные расстройства могут привести к обез­воживанию, дисбалансу электролитов, потере крови и системной инфекции. Лечение включает внутривенную гидратацию, замещение электроли­тов, парентеральное введение антибиотиков и про-тиворвотных препаратов.

10 Ричард А. С. Уайт

Винкристин может вызывать небольшую дис­функцию вегетативной нервной системы, что про­является абдоминальными коликами, запором и динамической непроходимостью в течение трех дней после приема лекарств. Лечат эти нарушения консервативно; они обычно проходят через неде­лю. L-аспарагиназ, кортикостероиды и цисплатин могут вызвать острый геморрагический панкреа­тит.

Кардиотоксическое действие доксорубицина

Антрациклиновые антибиотики — доксору-бицин и даунорубицин — являются очень силь­ными химиотерапевтическими агентами, кото­рые широко используются в ветеринарной практике. К сожалению, они вызывают тяжелые побочные эффекты — анафилактическую реак­цию, шок, вазосклероз, миелосупрессию, желу­дочно-кишечные нарушения и кардиомиопа-тию.

Нарушения со стороны сердца, вызванные док-сорубицином, можно разделить на острую сердеч­ную аритмию и отсроченную кардиомиопатию. Доксорубицин нарушает метаболизм кальция в миокарде, результатом чего являются изменения состава клеточных мембран и повреждения, обус­ловленные свободными радикалами, которые являются промежуточными продуктами расщеп­ления доксорубицина. Эти отклонения играют, возможно, главную роль в нарушении сократи­тельной способности сердечной мышцы при хронической кардиомиопатии. Острые наруше­ния электрической активности сердца были отмечены во время, непосредственно после и че­рез несколько дней после приема доксорубици-на. Практически все предполагаемые случаи кар-диомиопатии были зафиксированы, но более распространенными нарушениями являются не­специфические изменения зубцов ST-T, синусо­вая тахикардия, преждевременные сокращения желудочков и предсердий и низкий вольтаж QRS-комплексов. Появление и тяжесть острых сердечных аритмий не коррелирует с последую­щим развитием хронической кардиомиопатии, исключая вольтаж QRS-комплексов. У людей на­рушение базовой ЭКГ указывает на предрасполо­женность к аритмиям, обусловленным приемом препарата. Эти изменения ЭКГ обратимы и не за­висят от общей дозы препарата, поэтому специ­альных лечебных мероприятий не требуется. Од­нако во время приема доксорубицина возможны внезапная смерть и угрожающая жизни желудоч­ковая аритмия.

Наиболее серьезным последствием кардиоток-сического действия доксорубицина является куму­лятивная, зависящая от дозы, и следовательно, отсроченная кардиомиопатия. Развитие кардио-миопатии зависит от общей дозы препарата, на­значенной животному. Собаки более чувствитель­ны к доксорбицину, чем люди: тяжелые отравления у них развиваются при кумулятивной дозе 250 мг/

м , в то время как у людей требуется кумулятив-

ная доза 550 мг/м . Сердечная недостаточность мо­жет развиться через несколько недель и даже ме­сяцев после приема доксорубицина.

У животных клинические симптомы застойной сердечной недостаточности, обусловленной док-сорубицином, неспецифичны и включают тахи­кардию, слабость, сухой кашель, гепатомегалию, кардиомегалию и отек легких. Кардиомиопатия, обусловленная доксорубицином необратима, и для ее лечения требуется терапевтический курс, как для застойной сердечной недостаточности.

Нефротоксичность

Некоторые химиотерапевтические агенты мо­гут прямо поражать почки. При приеме цисплати-на и стрептозотоцина поражение почек прямо зависит от дозы препаратов. Из-за крайней ток­сичности стрептозотоцина для собак этот препа­рат не может быть использован для лечения инсу­лином. Клиническая польза цисплатина в лечении опухолей у собак крайне высока. Но перед назна­чением препарата нужны предварительная гидра­тация и стимуляция осмотического диуреза, что­бы избежать поражения почек. Тем не менее токсическое влияние на почки остается основным осложнением химиотерапии опухолей, механизм (механизмы) которого пока не известен. Предпо­лагают, что происходит неполное окислительное фосфорилирование канальцевых интерстициаль-ных клеток, и это приводит к недостаточной акти­вации системы ренин — ангиотензин. Это снижа­ет кровоток через почки и скорость клубочковой фильтрации, что приводит к некрозу канальцев. Подъем (в сыворотке крови) креатинина наблю­дается уже через неделю, а почечная дисфункция бывает обычно временной (1—2 недели), но иног­да необратимой. Также следует обратить внимание на другое осложнение — гипомагнеземию. Нефро-токсичность химиотерапевтических агентов может ограничить их применение у кошек, так как по­чечная недостаточность вызывалась кумулятивной

дозировкой от 130 до 320 мг/м , была недавно от-  тазию и фиброз мышцы-сжимателя, что приводит

мечена у пяти кошек.                           к тому, что мочевой пузырь находится в постоян-

Лекарствами, которые почки экскретируют и но сжатом состоянии. Этот цистит стерилен, и его

которые могут быть токсичны для них, являются следует дифференцировать с инфекционным ци-

цисплатин, стрептозотоцин, доксорубицин, метот- ститом.

рексат и, возможно, циклофосфамид, они проти- Лечение цистита, обусловленного циклофосфа-

вопоказаны пациентам с предположительно ослаб- мидом прежде всего должно включать консерва-

ленной почечной функцией. Нефротоксичность тивные меры, такие как прекращение терапии,

этих агентов может быть усилена одновременным адекватную гидратацию, переливание крови и ис-

назначением аминогликозидных антибиотиков. пользование антиспазмалитиков. При рецидивах

применяют повторный лаваж мочевого пузыря хо-

Геморрагический цистит,                                          лодным солевым раствором и хирургическую кау-

обусловленныйциклофосфамидом                             ^{теризацию стенки мочев}°г° ^{пузыря.}

Одним из наиболее распространенных ослож­нений после назначения циклофосфамида яв­ляется цистит. Этот побочный эффект цикло-фосфамида связан прежде всего с действием его метаболитов. Циклофосфамид расщепляется в печени, и его активные составляющие, этила-зиридин и ареколин, выделяются через почки. Оба эти метаболита действуют на уроэпителий. В мо­чевом пузыре их концентрация оказывается выше, чем в других участках мочевых путей, что усили­вает повреждение слизистой оболочки пузыря. Также эти метаболиты могут вызывать повреж­дение дистальных канальцев, что приводит к нарушению выделения воды и характеризуется ги-понатриемией, потерей веса и неадекватной кон­центрацией мочи.

Цистит может начаться в любой момент при­ема циклофосфамида, но может развиться и через несколько месяцев после прекращения приема. Как продолжительная поддерживающая терапия (пероральный прием циклофосфамида), так внут­ривенное введение препарата в высоких дозах все­гда связаны с кровотечениями. Однако тяжесть ге­моррагического цистита можно снизить путем уменьшения концентрации метаболитов и мини­мизации их контакта с уроэпителием. Этого дос­тигают путем адекватной гидратации, усиленного диуреза и частого мочеиспускания после приема циклофосфамида. Было доказано, что у людей sodium-2-mercaptoethanesulfonate (mesnum) ин-гибирует образование ареколина и связывает образовавшийся ареколин, поэтому его профилак­тический прием предупреждает развитие геморра­гического цистита. У кошек после его приема не было отмечено геморрагического цистита.

Циклофосфамид может вызывать отек слизис­той оболочки мочевого пузыря, кровотечение и слущивание слизистой оболочки, изъязвление и даже перфорацию, субэндотелиальную телангиэк-

Синдром опухолевого лизиса

Определенные виды лимфоидных и миелоген-ных опухолей крайне чувствительны к противора­ковым препаратам. Поэтому их масса может быс­тро уменьшиться в течение нескольких дней терапевтического курса. При лечении пациентов с подобными опухолями следует ожидать широко­го спектра обменных нарушений из-за быстрого вы­ведения внутриклеточных метаболитов в циркули­рующую кровь — синдромом опухолевого лизиса. Этот синдром проявляется гиперкалиемией и гипер-фосфатемией, что может сопровождаться вторичной гипокальциемией, которая является результатом дей­ствия сывороточных фосфатов. Хотя повышенное содержание мочевой кислоты в крови не является осложнением у мелких животных, но объем продук­тов опухолевого лизиса может превысить экскре­торную способность почек, и тогда развивается острая почечная недостаточность с преципитаци­ей фосфата кальция в почечных канальцах, кото­рая может привести к смерти. Гиперкалиемия и гипокальциемия могут вызвать угрожающую жиз­ни желудочковую аритмию.

Неудачи химиотерапии

Существует множество причин безрезультатно­сти химиотерапии. Это может быть использование противораковых препаратов, предназначенных для других видов опухолей, неправильные назначение и дозировка. Кроме того, химиотерапия может быть неудачной просто из-за того, что пациент не-толерантен к побочным эффектам препаратов. Самой главной причиной является развитие рези­стентности к препаратам у опухолевых клеток. Данный раздел главы посвящен краткому обсуж­дению этих проблем.

Резистентность к лекарствам

Резистентность к препаратам — это способ­ность опухолевых клеток выживать после действия на них противораковых агентов. Существует два типа резистентности: врожденная и приобретен­ная. Под врожденной резистентностью понима­ют врожденную способность разрушать действие лекарств. Приобретенная резистентность пред­ставляет собой устойчивость к действию препа­рата, выработанную в результате действия этого препарата. При постоянном применении одно­го препарата происходит отбор резистентных клеток, очень похожий на селекцию бактерий, резистентных к антибиотикам. Особенно важной с этой точки зрения является гетерогенность опу­холей.

Одним из главных показателей возможной ре­зистентности является большая опухолевая масса. При малых опухолевых массах успехи химиотера­пии выше: фракция роста больше, а количество клеток с природной резистентностью меньше, (на­пример, при лимфоме I стадии). И наоборот, чем больше опухолевая масса, тем больше проблем: фракция роста меньше, а количество клеток с при­родной резистентностью потенциально больше (например, при лимфоме III стадии).

Развитие резистентности к лекарствам

Существует много путей приобретения опухо­левыми клетками резистентности к цитотоксичес-ким препаратам. Далее с этой точки зрения обсуж­даются основные группы препаратов, которые используются в ветеринарной практике.

Алкилирующие агенты

Эти препараты чаще всего используются в ве­теринарной онкологии. Они связывают нуклеоти-ды и таким образом — цепочки ДНК как с одной стороны, так и с другой. Резистентность к алки-лирующим агентам возникает по трем причинам: нарушение транспортировки, присутствие внутри­клеточных ингибиторов и быстрое восстановление

ДНК.

Нарушение транспортировки

Алкилирующий агент проникает в клетку, ис­пользуя энергетически зависимый механизм. Нарушение клеткой системы транспортиров­ки агента является наиболее быстрым и эф­фективным способом приобретения ею рези­стентности. Было установлено, что каждый алкилирующий агент использует свою систе­му транспортировки. Это дает следующую картину: там, где отсутствует реакция на один алкилятор, например, мелфалан, при введении другого агента, например, цикло-фосфамида, возникает быстрая реакция. Но для таких препаратов, как нитрозомочеви-ны, не нужна активная транспортировка, они пассивно диффундируют внутрь кле­ток. Повышенная концентрация препарата внутри клеток приводит к таким изменени­ям в мембранах, когда уменьшается количе­ство проникающего внутрь препарата и, сле­довательно, развивается резистентность к нему.

Внутриклеточные ингибиторы

В опухолевых клетках часто содержится боль­шое количество небелковых сульфгидриль-ных радикалов и глютатион. Присутствие повышенного количества этих веществ име­ет вредные последствия, потому что они свя­зывают молекулы лекарства, тем самым их дезактивируя. Это явление считается главной причиной возникновения резистентности к циклофосфамиду.

Механизмы восстановления ДНК

Существует концепция, что присоединение алкильных групп к ДНК автоматически нео­братимо, хотя и не очень прочно. Было по­казано, что механизмы восстановления ДНК усиливаются при действии лекарств. Поврежденные части ДНК удаляются, а де­фект восстанавливается с использованием ДНК-полимеразы. Цепочки соединяются при помощи лигазы.

Цисплатин

Цисплатин является очень важным препаратом в ветеринарной онкологии. По действию он похож на алкилирующие агенты — также связывает гуа­нин и цепочки ДНК. Образование этих связей не зависит от фазы клеточного цикла. В отличие от алкилирующих агентов у цисплатина нет ак­тивной транспортной системы, а внутрь клеток он проникает благодаря простой диффузии. Точ­ный механизм возникновения резистентности к цисплатину неизвестен. Считается, что она разви­вается благодаря снижению приема препарата клетками и усиления работы механизмов восста­новления ДНК.

Противоопухолевые антибиотики

Резистентность неопластических клеток к про­тивоопухолевым антибиотикам стала темой мно­жества научных исследований. Наиболее иссле­дованным противоопухолевым антибиотиком является доксорубицин, в основном известный как адриамицин. Ключевым действием адриамицина является образование нековалентных связей с двойными цепочками ДНК, что вызывает отделе­ние основных нуклеотидных пар. Также он по­вреждает клеточные мембраны путем прямого свя­зывания с ними перед проникновением в клетки и продуцирует свободные радикалы супероксида внутри клеток, которые нарушают целостность ДНК и РНК. Резистентность к адриамицину и антрацик-линовым антибиотикам проявляется тем, что сни­жается их способность связываться с клеточными мембранами, а следовательно, количество проника­ющего внутрь клеток препарата уменьшается. Неко­торые внутриклеточные ферменты способны рас­щеплять препараты на неактивные формы.

Важным наблюдением явилось то, что на по­верхности адриамицинрезистентных клеток при­сутствует гликопротеин (мол. масса 150 ООО даль­тонов). Это одна из групп Р-гликопротеинов, связанных с фенотипом, резистентным к лекарствам. Установлено, что они вмешиваются в процесс диф­фузии препаратов в клетки, потому что в адриами-цинрезистентных клетках концентрация адриами-цина ниже, чем в клетках, чувствительных к нему. Эти наблюдения касаются диффузии препарата в клетки, но нет доказательств его активного выхода из клеток. Антагонисты кальция, такие как верапа-мил, изменяющие стабильность мембран и мембран­ную транспортную систему, значительно повыша­ют внутриклеточную концентрацию адриамицина и, следовательно, усиливают его действие.

Растительные алкалоиды

Винкристин занимает центральное место в ле­чении лимфопролиферативных заболеваний у со­бак и кошек. Он связывает тубулин, который об­разует митотическое веретено. В резистентных клетках этот процесс нарушается; кроме того, в них производится дефектный тубулин, неспособный связываться винкристином. Скорость развития ре­зистентности к винкристину сильно варьирует, но остается не ясным, является ли последний мута­геном и влияет ли он на производство дефектного тубулина.В резистентных клетках также была об­наружена пониженная концентрация раститель­ных алкалоидов. Возможно, это связано с пони­жением способности удерживать лекарство, хотя активный выход лекарства из клеток не был точно зафиксирован. Более того, у резистентного фено­типа был выделен Р-гликопротеин (мол. масса 185 ООО дальтонов). Эти процессы сходны с развитием резистентности к адриамицину. Значение этого об­суждается ниже в разделе, посвященном мульти-лекарственной резистентности.

Антиметаболиты

Из антиметаболитов в ветеринарной практике чаще всего используют цитарабин, фторурацил и реже метотрексат. Проблемы, связанные с этими препаратами, лучше всего рассматривать на при­мере цитарабина (Ага-С), который является ана­логом нуклеотидного цитозина и внедряется в ДНК как ложный нуклеотид, тем самым напрямую поражая ее. Перед этим препарат должен проник­нуть через клеточную мембрану и абсорбировать­ся активной частью внутриклеточного фермента деоксицитидинкиназой, а затем уже присоеди­ниться к ДНК. В большинстве клеток содержится мало фермента цитидиндиаминазы, который де­зактивирует препарат, расщепляя его до неактив­ной формы — Ara-U. Наилучшим условием для действия препарата является равновесие между ак­тивирующими и катаболическими энзимами.

Развитие резистентности идет на трех уровнях. Во-первых, явно повышается уровень цитидинди-аминазы, что приводит к дезактивации большей части препарата. Это часто наблюдают при лим-фомах, когда после первой инъекции препарата резко возрастает внутриклеточная концентрация цитидиндиаминазы. Во-вторых, если внутри клет­ки накапливается большое количество СТР (цити-дин-5'-трифосфат), подавлять производство деок-сицитидинкиназы. В-третьих, вначале действия препарата усиливается его прием неопластическими клетками, особенно у лимфомы. За этим следует быстрое уменьшение приема препарата клетками, что объясняется приобретенным нарушением си­стемы транспортировки.

Перекрестная,

или мультилекарственная,

резистентность (MAP)

Эта форма резистентности распознается как клиническим, так и опытным путем. Опытным путем было установлено, что иногда рост генера­ции резистентных опухолевых сопровождается внезапным появлением субклона клеток, которые оказываются резистентными к несколь­ким цитотоксическим агентам. Например, у кле­ток, резистентных к адриамицину, может развить­ся резистентность к препаратам, по структуре отличным от адриамицина и имеющим совсем дру­гой механизм действия, таким как винкристин, циклофосфамид и актиномицин D.

С клинической точки зрения, МЛР появляется у часто рецидивирующих опухолей, несмотря на применение различных классов лекарств и хо­рошую первоначальную реакцию. Примером является лимфома собак, которую вначале лечат глюкокортикоидами, такими как преднизолон, эффективно снижающий массу опухоли. Но в то же время преднизолон усиливает ген, активирую­щий МЛР. В результате у опухолевых клеток раз­вивается МЛР к винкристину, циклофосфамиду и адриамицину.

В настоящее время установлено, что ген МЛР присутствует во всех клетках, но какие факторы влияют на его проявление, пока не ясно. Как было сказано выше, появление Р-гликопротеина в опу­холевых клетках связано с резистентностью к вин-кристину и адриамицину, но вряд ли для каждого лекарства существует свой Р-гликопротеин. Ско­рее всего эти мембранные белки образуют семей­ство, характеризующееся одинаковым действи­ем — связывание препаратов в мембране или увеличение их вывода из клеток. Возможно, эти белки не оказывают прямого действия на препа­раты, но могут влиять на способы их внутрикле­точной дезактивации.

Развитие лекарственной резистентности сни­жает эффективность химиотерапии, поэтому ме­ханизмы ее развития требуют дальнейшего серь­езного изучения.

Основное действие противоопухолевых препаратов, наиболее часто используемых в ветеринарной практике

Таблица 7

Таблица перевода веса тела в площадь поверхности тела