![]()
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
эффекты. Кроме того, гидрокортизон измен»» ■' иммунный ответ организма Гидрокортизон > рошо всасывается из ЖКТ. 4 страницаНаиболее часто необходимость применения инсулинов у больных СД-2 возникает тогда, когда с помощью максимальных суточных доз пероральных сахароснижающих средств (ПССС) не удается достичь стопкой удовлетворительной компенсации заболевания- Это может быть обусловлено развитием резистентности к производвым сульфонилмочевины (ПСМ) либо прогрессированием инсулинорезис- тентности, либо формированием абсолютного дефицита инсулина. Например, у пациентов старше 28—30 лет возникающий СД обычно трактуется как СД-2 и компенсируется в течение нескольких лет с помощью ПССС. Однако в дальнейшем у некоторых пациентов (особенно у лиц без ожирения) заболевание на фоне ПССС де- компенсируется, т к. на самом деле является медленно прогресс» фующим СД-1 (англ. LADA — latent autoimmune diabetes in adults). Формальными критериями, позволяющими установить абсолютный дефицит инсулина в этом случае, являются прогрессирующее снижение массы тела, кетоацидоз, уровень C-пептида в плазме крови ниже 0,2 нмоль/л на фоне введения глюкагона При отсутствии абсолютного дефицита инсулина пациенту может быть назначена комбинированная терапия ИСД (или МДД) + ПССС. При этом часто бывает достаточно всего одной инъекции ИСД или ИДД (на ночь или утром). Впрочем, в последнее время высказываются сомнения в целесообразности комбинации инсулинов и ПСМ. И те и другие обладают однонаправленным действием, поэтому совместное назначение не приносит ощутимой пользы. В то же время увеличивается стоимость лечения, возрастает риск побочных эффектов, а также создаются дополнительные неудобства для пациента. При неэффективности комбинации ИСД (или ИДД) + ПССС больной СД-2 переводится ва монотерапию инсулином (по традиционной или интенсивной схеме). Иногда это временная мера, и через несколько месяцев, когда чувствительность Р-клеток поджелудочной железы к ПСМ восстанавливается, можно попытаться постепенно заменить инсулин на ПСМ. В любом случае необходимо добиваться как можно лучшей компенсации заболевания, особенно у молодых пациентов, что предупреждает и замедляет прогрессирование поздних диабетических осложнений. При проведении хирургических вмешательств, при возникновении острых сер- дечно-сосудистых нарушений (инфаркт миокарда, инсульт), тяжелых инфекционных заболеваний, гиперосмолярной и лактат-ацидотической комы или прекомы также следует перевести больного СД-2 на инсулинотерапию Нередко начать ин- сулинотерапию вынуждает быстрое прогрессирование поздних осложнений СД (тяжелое течение диабетической ретинопатии и нейропатии, уменьшение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 30 мл/мин в рамках диабетической нефропатии). Лечение нарушений углеводного обмена при беременности представляет собой отдельную проблему. ПССС не рекомендованы к использованию у беременных, поэтому инсулин по сути дела является единственным сахароснижающим средством в данной ситуации. Гестационный СД (т.е. впервые возникший во время беременности) вначале пытаются компенсировать с помощью диетотерапии. Однако при неэффективности диетических мероприятий необходимо назначить инсулинотерапию, причем идеальным вариантом является интенсивная схема При наличии у беременной СД в анамнезе (любого типа) интенсивная инсулинотерапия является методом выбора, т.к только она способна предотвратить неблагоприятное воздействие гипергликемии на организм матери и ребенка. Переносимость и побочные эффекты Наиболее частым побочным эффектом инсулина является гипогликемия. Как правило, ее развитие связано либо с введением слишком большой дозы, либо в результате незапланированного воздействия различных факторов, уменьшающих потребность организма в инсулине. Например, при традиционной инсулинотерапии гипогликемия может развиться, если пациент пропустит плановый прием пищи. Однако вероятность развития гипогликемии выше при более строгом контроле уровня гликемии, что было показано в известном исследовании по контролю СД 1-го типа и его осложнений (DCCT — Diabetes Control and Complications Trial), где в группе пациентов, находившихся на интенсивной инсулинотерапии, тяжелая гипогликемия (т.е. требующая вмешательства врача) развивалась в 3 раза чаще. Тем не менее явные преимущества строгого контроля в долговременной перспективе перевешивают указанный недостаток, тем более что обычно все-таки развивается гипогликемия легкой степени. Чаще всего приступ гипогликемии провоцируют ошибки при подсчете или введении дозы инсулина (например, в/м, а не п/к), недостаток углеводов в пище, длительный промежуток времени между приемами пищи, интенсивные физические упражнения, употребление большого количества алкоголя и др. Нередко гипогликемия развивается у пациентов с впервые выявленным СД-1 вскоре после достижения компенсации. Потребность в инсулине в этот период существенно снижается (фаза «медового месяца»), в связи с чем дозу инсулина целесообразно уменьшить еще до выписки из стационара. Гипогликемия чаще развивается на фоне некоторых заболеваний, таких как надпочечниковая недостаточность, гипопитуи- таризм и синдром мальабсорбции. Симптомы гипогликемии развиваются при снижении концентрации глюкозы крови ниже 3—3,5 ммоль/л. Однако индивидуальная чувствительность может значительно варьировать. У отдельных пациентов, декампенсированных на протяжении длительного времени, симптомы гипогликемии появляются при более высоких значениях. К ранним (адренергическим) симптомам гипогликемии относятся тахикардия, холодный пот, дрожь, сильный голод, чувство покалывания в области губ и языка. Если не предпринять необходимых мер, развиваются симптомы нейрогликопении: нарушение когнитивных функций, отмечается нарастающая спутанность и даже потеря сознания, иногда может развиваться агрессивное поведение, в тяжелых случаях — судороги. У детей гипогликемия проявляется беспокойным поведением, непослушанием. Регулярно повторяющиеся эпизоды гипогликемии могут приводить к нарушению ее распознавания, которое встречается почти у четверти больных СД-1. Оно выражается в отсутствии у пациента ранних признаков; у таких пациентов гипогликемия проявляется сразу снижением когнитивных функций, что затрудняет самопомощь. Гипогликемия в ночное время встречается часто, обычно около 3 ч ночи, поскольку именно в это время чувствительность тканей к инсулину максимальна. Клинически ночная гипогликемия проявляется кошмарными сновидениями, ночными потами, беспокойством во сне, утренней разбитостью. В ответ на ночную гипогликемию в утренние часы происходит компенсаторный выброс глюкагона и других контринсулярных гормонов, что приводит к развитию утренней гипергликемии (феномен Сомоджи). Поэтому при выявлении у пациента гипергликемии натощак следует прежде всего измерить уровень гликемии в 3 ч ночи — при обнаружении ночной гипогликемии следует немного уменьшить вечернюю дозу ИСД. Пациент должен знать, что при появлении ранних признаков гипогликемии ему необходимо принять 10—20 г легкоусвояемых углеводов (т.е. 2—4 куска или чайные ложки сахара либо 100—200 мл любого сладкого газированного напитка или фруктового сока), а затем съесть немного пищи, содержащей медленно усвояемые углеводы. Если, несмотря на это, гипогликемическая симптоматика усугубляется, необходимо в/в введение 50 мл 40% раствора глюкозы или в/м введение 1 мг глюкагона. В любом случае пациенты должны стараться, чтобы уровень гликемии никогда не опускался ниже 4 ммоль/л. Из-за риска гипогликемии больным, находящимся на инсулинотерапии, не рекомендуется заниматься некоторыми видами трудовой деятельности, например вождением пассажирского транспорта. Другим частым побочным эффектом препаратов инсулина является увеличе- нис массы тела Этому способствуют устранение глюкозурии, увеличение реальней калорийности пищи, повышение аппетита и стимуляция липогенеза под действием инсулина Однако при соблюдении принципов рационального питания данного побочного эффекта можно избежать. С широким распространением генно- инженерных препаратов человеческого инсулина частота аллергических реакций на инсулин значительно сократилась, хотя изредка они все-таки встречаются. При развитии подобных реакций на препараты свиного инсулина следует заменить их препаратами человеческого инсулина. При наличии аллергии на человеческий инсулин (например, появление на коже в месте введения красных зудящих пятен) используют десенсибилизацию, блокаторы Н[-шстаминовых рецепторов, в тяжелых случаях — глюкокортикоидные средства (ГКС). К местным реакциям на введение инсулина относятся различные варианты ли- подистрофии: липоатрофия и липоги- пертрофия. Липоатрофия в настоящее время практически не встречается, а вот липогипертрофия может развиваться также при использовании высокоочи- щенных препаратов человеческого инсулина. Липогипертрофия становится для некоторых пациентов косметической проблемой, а кроме того, из-за нее меняется кинетика всасывания инсулина. В связи с этим для предупреждения ее развития рекомендуется постоянно менять места инъекций в пределах одной области (живот, бедро или плечо). Расстояние между двумя проколами должно составлять не менее 1 см. Многие больные вскоре после начала ин- сулинотерапии отмечают нарушение зрения Это осложнение связано с изменением рефракции хрусталика и самостоятельно проходит через 2—3 недели, о чем следует предупредить пациентов. В течение первых недель инсулинотерапии нередко возникают также преходящие отеки ног, возникающие в связи с задержкой в организме натрия. Абсцессы в местах инъекций инсулина появляются также крайне редко. На месте инъекции кожа должна быть чистой, но дезинфицировать ее специальными средствами перед инъекциями инсулина не надо. Противопоказания Противопоказанием к введению инсулина является гипогликемия у пациента. Кроме того, при наличии аллергии у пациента на данный препарат инсулина или аналог инсулина, а также на любой компонент ЛС (консервант и т.д.) необходимо использовать другой препарат инсулина, желательно генно-инженерный человеческий инсулин. Предостережения ИУД и ИКД, а также инсулин гларгин представляют собой прозрачные растворы, ИСД и двухфазные инсулины являются суспензиями — следовательно, непрозрачны на вид, при стоянии расслаиваются с образованием осадка, поэтому перед набором в шприц ампулу необходимо взболтать. Как и другие недавно разработанные ЛС, аналоги инсулина с осторожностью назначаются при беременности, хотя достоверных данных о неблагоприятном воздействии не имеется. В настоящее время инсулин лизпро по риску применения во время беременности относится к классу В, а инсулин аспарт и инсулин гларгин — к классу С, их использование во время беременности продолжает обсуждаться. Взаимодействие Многие ЛС способны вызывать увеличение или уменьшение концентрации глюкозы в крови и тем самым препятствуют или способствуют гипогликемическому действию инсулина. Л С, обладающие гипогликемическим действием (усиливающие действие инсулина): ■ анаболические стероиды; ■ аналоги соматостатина; ■ Р^адреноб локаторы[1]: ■ гуанетидин; ■ дизопирамид; ■ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ); ■ ингибиторы моноаминоксидазы (МАО); « препараты кальция; ■ клонидин; ■ клофибрат; ■ лития карбонат; ■ мебендазол; ■ пентамидин, ■ пиридоксин, ■ пропоксифен; ■ пссс1, ■ салицилаты; ■ сульфинпиразон; ■ сульфаниламиды; ■ тетрациклины, ■ фенилбутазон; ■ флуоксетин; ■ хлороквин; ■ этанол1. ЛС, обладающие гипергликемическим действием (ослабляющие действие инсулина)’. ■ антиретровирусные ЛС; ■ антагонисты кальция (дилтиазем); • аспарагиназа; • ацетазоламид; ■ Рг-адреномиметики; ■ блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, ■ гепарин; - ГКС1; ■ даназол; ■ диазоксид; ■ диуретики (тиазиды, этакриновая кислота); ■ добутамин; ■ изониазид; ■ кальцитонин; ■ морфина сульфат; ■ ниацин; ■ никотин, ■ соматотропин; ■ тиреоидные гормоны, ■ фенитоин; ■ фенотиазина производные; ■ циклофосфамид; ■ эпинефрин; ■ эстрогены и содержащие их оральные контрацептивы, Р-адреяоблокаторы препятствуют действию катехоламинов на Р-адренорецепто- ры организма, в т.ч они подавляют активирующее влияние катехоламинов на гликогенолиз и глкжонеогенез. Кроме того, Р-адреноблокаторы могут ослаблять ранние адренергические симптомы снижения уровня глюкозы крови, тем самым нарушая своевременное распознавание пациентом гипогликемии. Влияние этанола на метаболизм углеводов обусловлено его ингибирующим действием на глкжонеогенез в печени В связи с этим злоупотребление алкогольными напитками на фоне инсулинотерапии чревато высоким риском развития тяжелых гипогликемических состояний. Производные салициловой кислоты повышают чувствительность Р-клеток поджелудочной железы к глюкозе, тем самым они потенцируют секрецию эндогенного инсулина. Пентамидин, антипротозойное ЛС, часто используется в настоящее время для лечения инфекций, вызванных Pneumocystis carinii. Его действие на метаболизм углеводов происходит в два этапа. В начале применения он может вызывать деструкцию Р-клеток поджелудочной железы и выброс избыточного количества инсулина в кровь — развивается гипогликемия. При длительном приеме пентамидина количество оставшихся Р-клеток в определенный момент становится ниже критического — результатом является гипоин- сулинемия и гипергликемия. Целый ряд ЛС вызывает повышение уровня гликемии у здоровых людей и нарушает контроль заболевания у пациентов с СД. Среди них можно выделить препараты контринсулярных гормонов (ГКС, эгшнефрин), ЛС, ингибирующие секрецию инсулина за счет прямого действия (фенитоин, клонидин, дилтиазем) или за счет снижения концентрации калия (диуретики). У больных СД при назначении тиреоид- ных гормонов может произойти ухудшение показателей гликемии в результате того, что тиреоидные гормоны ускоряют метаболизм инсулина Литература 1. Дедов И.И., Фадеев В. В. Введение в диа- бетологию: Руководство для врачей. М.: Берег, 2000. 2 Сахарный диабет: Руководство для врачей. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М.: Универсум Паблишинг, 2003. 3.Davis S.N, Granner D.K. Insulin, oral hypoglycemic agents, and the pharmacology о/ the endocrine pancreas. In: Hardman J.G., Limbird L.E., Eds Goodman & Gilman’s The Pharmacologic Basis of Therapeutics, 10th ed. New York: McGraw-Hill 2001; 1679-1714. 4 DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. New Engl. J. Med. 193; 329: 977— 986. 5.Hasselblatt A., Panten U. Glukosestof- fwechsel; Insuline; oral wvrksame, blut- zuckersenkende Arzneimittel. Therapie des Diabetes mellitus. In: Forth W., Ed. Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 8. Aufl. Munchen: Urban & Fischer 2001; 649—670. 6.Hebei S.K. Drug Facts and Comparisons. Pocket Version. 8th ed. Wolters Kluwer 2003. 7.Lacy C.F., Armstrong L.L., Goldman M.P., Lance L.L. Drug Information Handbook 11th ed. Lexi-Comp 2003. 8.Mantzoros C., Serdy S. Insulin action, www uptodate.com 2002. 9.Nathan D.M. Insulin Treatment of Type 2 Diabetes: The Real Deal. Endocrinology Rounds 2002; 1(1): 1—8. 10. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sul- phonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) Lancet 1998; 352: 837—853. 11. Watkms P.J. ABC of diabetes. 5th ed. BMJ Books 2003. Глава 2. Пероральные сахароснижающие средства
ПССС классифицируют по основному механизму ги- погликемического действия. ■ ЛС, повышающие секрецию инсулина (секретагоги): — производные сульфонилмочевины (глибенкла- мид, гликлазид, гликвидон, глимепирид, глипи- зид, хлорпропамид); — меглитиниды (натеглинид, репаглинид); ■ ЛС, преимущественно повышающие чувствительность периферических тканей к инсулину (сенси- тайзеры): — бигуаниды (метформин); — тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон); ■ ЛС, нарушающие всасывание углеводов в кишеч- — ингибиторы а-глюкозидаз (акарбоза, миглитол). ----------------------------------------------------- I ________________________________________________ Глава 2. Пероральные сахароснижающие средства Средства, повышающие секрецию инсулина
С 1997 г. для лечения СД-2 используется новый класс JIC, повышающих секрецию инсулина, — мег- литиниды (производные бензойной кислоты). Первым ЛС стал репаглинид, а чуть позже был зарегистрирован натеглинид (производное аминокислоты D-фенил- а ланина). Механизм действия и фармакологические эффекты Механизм действия ПСМ связан с их влиянием на (3-клетки островков поджелудочной железы. На мембране р-клеток ПСМ связываются со специфическими сульфонилмочевинными рецепторами (SUR), которые являются компонентом АТФ-зависимых (АТФ—аде- нозинтрифосфат) К+-каналов. Большинство ПСМ взаимодействуют с белком молекулярной массой 140 кДа (SUR-1), в отличие от них глимепирид связывается с белком молекулярной массой 65 кДа (SUR-Х). Помимо !В США непатентованное название — глибурид. Комбинированное сахароснижающее средство Глибомст (глибенкламид/метфор- мин) представляет собой сочетание двух ЛС с различными механизмами действия. Метформин снижает инсулинорезистентность тканей и подавляет глкжонеогенез в печени, а глибенкламид усиливает секрецию инсулина Р-клетками поджелудочной железы. За счет воздействия на различные звевья патогенеза СД-2 терапевтический эффект каждого активного компонента усиливается, при этом средняя суточная доза компонента обычно ниже дозы, которая использовалась для монотерапии (Combination treatment with metformin and glibenclamide versus single-drug therapies in type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind, comparative study // Metabolism 2003; 52 (7): 862—867).
SUR-1 в состав К+-канала входиг еще и внутримембранная субъединица Kir6.2, которая отвечает за транспорт ионов калия. При активации сул ьфонил мочевинных рецепторов Р-клеток происходит закрытие АТФ-зависимых К^-каналов и деполяризация мембран р-клеток. Из-за деполяризации клеточных мембран происходит открытие Са2+-каналов, и ионы кальция начинают поступать внутрь Р-клеток. Результатом этого становится высвобождение запасов инсулина из внутриклеточных гранул и выброс инсулина в кровь Соответственно, ПСМ повышают чувствительность р-клеток к глюкозе крови, поэтому их применение оправдано только у пациентов с функционирующими Р-клетками. При правильно подобранном режиме приема основная часть стимулированного выброса инсулина происходит после приема пищи, когда уровень глюкозы крови закономерно повышается. Наибольшим сродством к АТФ-зависимым -каналам Р-клеток обладает глибенкламид поэтому он имеет наиболее выраженный сахароснижающий зффект среди всех ПСМ. Экстрапанкреатические эффекты ПСМ не имеют большого клинического значения, поскольку не играют существенной роли в лечебном воздействии ЛС данной группы. Тем не менее следует отметить, что некоторые ПСМ (особенно глимепи- рид) в небольшой степени увеличивают количество рецепторов инсулина и транспортеров глюкозы в мышечной и жировой тканях, за счет чего уменьшается инсулинорезистентность. Имеются данные о том, что ПСМ стимулируют высвобождение соматостатина, тем самым они в некоторой степени подавляют секрецию глюка-
ныи прием пищи или выраженная гипергликемия у пациента могут уменьшать скорость всасывания. Это связано с тем, что при гипергликемии угнетается моторная функция ЖКТ, в результате чего нарушается абсорбция многих ЛС. С целью избежать смешивания с пищей ЛС обычно рекомендуют принимать за 30 мин до приема пищи. Глибенкламид имеет наименьший показатель биодоступности среди всех ПСМ, поэтому относительно недавно была разработана его так называемая микронизированная форма, обладающая улучшенными фармакокинетическими показателями. Особенностью фармакокинетики меглитинидов является их способность всасываться в ЖКТ за очень короткое время (табл. 2.1).
ПСМ первого поколения
ПСМ второго поколения Глибенкламид 64—90 99
печеночный — 50
Печеночный — 90 Почечный — 90 Новым решением, направленным на оптимизацию режима дозирования, сталс внедрение технологи*'! «Флексидоза®», разработанной компанией «Лабораторное Баго» (Аргентина). При использовании данной технологии активное вещество содержится в таблетке в особой гомогенной форме и при разламывании получаются равные части, содержащие эквивалентные количества действующего ве щества. Гибкая система дозирования, обеспечиваемая системой «Флексидоза*1-. служит задаче индивидуализации режима лечения. В настоящее время в РФ имеются два препарата класса сульфонилмочевины с системой «Флексидоза®»: Глиданил® (глибенкламид 5 мг) и Глемаз® (глимепи- рид 4 мг).
В крови большая часть ПСМ и меглити- нидов связывается с белками плазмы (90—99%). Действие ПСМ обычно начинается спустя 2—3 ч после приема (микро- низированная форма глибенкламида — через 1 ч). Несмотря на короткие периоды полувыведения, длительность действия ПСМ существенно больше, так что большинство JIC принимается 1—2 раза в день. С одной стороны, это объясняется склонностью ПСМ к распределению и кумуляции в организме, а с другой — формированием активных метаболитов. Гли- пизид выводится несколько быстрее остальных ПСМ, поэтому его приходится принимать 3—4 раза в сутки, в связи с чем была разработана его новая форма —■ замедленного высвобождения. Она имеет осмотическую оболочку, пропускающую жидкость внутрь таблетки с постепенным высвобождением активного вещества. Эта форма глипизида получила название гастроинтестинальная терапевтическая система (ГИТС), ее необходимо принимать лишь 1 раз в сутки. Меглитиниды, наоборот, всасываются, начинают действовать I и выводятся очень быстро, и это является I их большим преимуществом. Их действие I начинается всего несколько минут спустя I после приема, но длится оно гораздо мень- | ше, чем у ПСМ, — всего около 1 ч, поэто-1 му меглитиниды используются при каж- ! дом приеме пищи. Все ПСМ метаболизируются в печени, | иногда с формированием активных метаболитов (глибенкламид, глимепирид). Выведение ПСМ осуществляется, как правило, через почки с мочой, однако гликви- дон на 95% выводится с желчью через ки- | шечиик, поэтому при наличии у пациента почечной недостаточности из всех ПСМ предпочтительнее это ЛС. Метаболизм меглитинидов также осуществляется печенью, а выводятся ЛС преимущественно через кишечник, что i позволяет использовать их в лечении больных СД-2 с умеренным нарушением функции почек. По информации, распространяемой компанией «Лабораториос Баго», производящей глибенкламид под торговой маркой Глиданил®, при подготовке ЛС также используется субстанция с высокой степенью измельчения — размер гранул менее 15 микрон (условно принято говорить о микронизации глибенкламида, если размер гранул не превышает 25 микрон). При этом специалистами компании стандартизировано и распределение микрогранул по величине, что направлено не только на достижение максимальной эффективности ЛС при минимуме возможных побочных эффектов, но и на получение высокой стабильности ожидаемого клинического эффекта.
Место в терапии ЛС, повышающие секрецию инсулина, уже почти 50 лет с успехом применяются для лечения больных СД-2 Несмотря на наличие у большинства больных СД-2 ги- перинсулинемии, для преодоления имеющейся инсулинорезистентности собственного инсулина оказывается недостаточно и необходимо медикаментозно увеличивать концентрацию гормона в крови. Хорошая компенсация СД с помощью ПСМ предупреждает и замедляет прогрессирование поздних осложнений заболевания ПСМ обладают наиболее выраженным гипогликемичееким действием среди всех ПССС: монотерапия ПСМ снижает уровень гликированного гемоглобина (фракция А1с) (НЬА1с) на 1,5—2%. Относительная терапевтическая эффективность ПСМ второго поколения по меньшей мере в 100 раз выше по сравнению с ПСМ первого поколения, поэтому в настоящее время последние используются редко. Лечение с помощью ПСМ рекомендуется начинать с более слабых ЛС (например, с гликлази- да или глимепирида), а при неэффективности переходить на более сильные ПСМ (глибенкламид).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|