эффекты. Кроме того, гидрокортизон измен»» ■' иммунный ответ организма Гидрокортизон > рошо всасывается из ЖКТ. 3 страница

⇐ ПредыдущаяСтр 3 из 99Следующая ⇒

КТ — компьютерная томография

КФК — креатининфосфокиназа

КЩС — кислотно-щелочное состояние

ЛГ — лютеинизирующий гормон

ЛДГ — лактатдегидрогеназа

ЛРО — лечебно-разгрузочная обувь

ЛНП — липопротеиды низкой плотности

ЛОНП — липопротеиды очень низкой плотности

ЛП (а) — липопротеид (а)

ЛПБП — липопротеиды высокой плотности

ЛПИ — лодыжечно-плечевой индекс

ЛПЛ — липопротеид-липаза

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП — липопротеиды очень низкой плотности

JIC — лекарственное (-ые) средство (-а)

ЛФК — лечебная физическая культура

МАО — моноаминоксидаза

МАУ — микроальбуминурия

ME — международная единица

МИРПО — многофункциональная индивидуальная

разгрузочная повязка-обувь МОБ — синдром Мак—Кьюна—Олбрайта—

Брайцева

МПА — медроксипрогестерон ацетат

МПКТ — минеральная плотность костной ткани

МРТ — магнитно-резонансная томография

МС — метаболический синдром

МСКЙДЗ — Международный совет по контролю за

йододефицитными заболеваниями МЭН — множественная эндокринная неоплазия

НД — несахарный диабет

НПВС — нестероидные противовоспалительные

средства

НТГ — нарушение толерантности к глюкозе

ОБ — окружность бедер

ОГТТ — оральный глюкозотолерантный тест

ОНН — острая надпочечниковая

недостаточность

ОПН — острая почечная недостаточность

ОРВИ — острая респираторная вирусная

инфекция

ОТ — окружность талии

ОХС — общий холестерин

ОЦК — объем циркулирующей крови

ОЩЖ — околощитовидные железы

ОЦП — объем циркулирующей плазмы

01ДФ — общая щелочная фосфатаза

ПГПТ — псевдогипопаратиреоз

ПГРПТ — первичный гиперпаратиреоз

ПОМК — проопиомеланокортин

ППГПТ — псевдопсевдогииопаратиреоз

ППР — преждевременное половое развитие

ППТ — площадь поверхности тела

ПРЛ — пролактин

ПСА — простатический специфический антиген

ПСМ — производные сульфонилмочевины

ПССС — пероральные сахароснижающие

средства

ПТ — послеродовый тиреоидит

ПТГ — паратиреоидный гормон

ПТГрП — ПТГ-родственный пептид

ПХНН — первичная хроническая

надпочечниковая недостаточность РА АС — ренин-ангиотензин-альдостероновая

система

РАС — ренин-ангиотензиновая система

РИА	—	радиоиммунный анализ
РНК	—	рибонуклеиновая кислота
рССТ	—	рецептор к соматостатину
РЭГ	—	реоэнцефалография
сгя	—	синдром гиперстимуляции яичников
сд	—	сахарный диабет
сд-1	—	сахарный диабет 1-го типа
СД-2	—	сахарный диабет 2-го типа
сдс	—	синдром диабетической стопы
сжк	—	свободные жирные кислоты
сик	—	синдром Иценко—Кушинга
скпя	—	синдром поликистозных яичников
СКФ	—	скорость клубочковой фильтрации
СМЭР		селективные модуляторы эстрогенных рецепторов
СНСАДГ		синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона
соэ	—	скорость оседания эритроцитов
спид		синдром приобретенного иммунодефицита
спкя	—	синдром поликистозных яичников
сТ,		свободный трийодтиронин
сТ₄		свободный тироксин
стг	—	соматотропный гормон
стя	—	стромальный текоматоз яичников
сшт	—	синдром Шерешевского—Тернера
т	—	тестостерон
т.,	—	трийодтиронин (лиотиронин)
ъ	—	тироксин (левотироксин натрий)
ТАБ	—	тонкоигольная аспирационная биопсия
тг	—	триглицериды
ТГРПТ	—	третичный гиперпаратиреоз
ТИА	—	транзиторная ишемическая атака
тпо	—	тиреоидная пероксидаза
ТРГ	—	тиреотропин-рилизинг-гормон
тег	—	тироксинсвязывающий глобулин
ТСПА	—	тироксинсвязывающий преальбумин
ТТГ	—	тиреотропный гормон
ТФР-Р	—	трансформирующий фактор роста
УЗИ	—	ультразвуковое исследование
УКЗ	—	узловой коллоидный зоб
ФА	^—	фувкциональная автономия (щитовидной железы)
ФДЭ	—	фосфодиэстераза
ФДЭ-5	—	фосфодизстераза пятого типа
ФСГ	—	фолликулостимулирующий гормон
ФХЦ	—	феохромацитома
хг	—	хорионический гонадотропин
ХГЧ	—	хорионический гонадотропин человека
хнн		хроническая надпочечниковая недостаточность

ХОЗАНК —- хронические облитерирующие

заболевания артерий нижних конечностей

ХПН —- хроническая почечная недостаточность

ХС — холестерин

цАМФ — циклический аденозинмонофосфат

цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат

ЦНС — центральная нервная система

ЦОГ — циклооксигеназа

ч-МГ — человеческий менопаузальный

гонадотропин

ЧСС частота сердечных сокращений

ч-ХГ — человеческий хорионический

гонадотропин

ЩЖ — щитовидная железа

ЩФ — щелочная фосфатаза

Э2 — эстрадиол

ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия

ЭД — эректильная дисфункция

ЭКГ — электрокардиограмма

ЭОП — эндокринная офтальмопатия

ЭхоКГ — эхокардиография

ЭЭГ — электроэнцефалограмма

в/в внутривенно (-ый)

в/м — внутримышечно (-ый)

капе — капсула

мг миллиграмм

мес — месяц

мин — минута

мкг — микрограмм

мл — миллилитр

мм — миллиметр

м.ц. — менструальный цикл

нед — неделя

п/к — подкожно

пор — порошок

р/нед — раз в неделю

р/сут — раз в сутки

р-р — раствор

р-рд/ин — раствор для инъекций

р-рд/инф — раствор для инфузий

сек — секунда

ст л. — столовая ложка

сут — сутки

фл_ — флакон

РАЗДЕЛ I

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Глава 1. Инсулины

Указатель описаний АС

Инсулины средней продолжительности

Инсулина-цинк (свиного) комбинированного суспензия Инсулина-цинк (человеческого

комбинированного суспензия Инсулина-цинк (человеческого

комбинированного суспензия

Инсулин-изофан человеческий генно-инженерный Мнсулин-изофан человеческий полусинтетический Инсулины длительного

Инсулин гларгин Инсулин дтпемир* Инсулина-цинк (че-ховеческого генно-инженерного ) кристаллического суспензия Комбинированные (двухфазные) инсулины Инсулин растворимый человеческий генжьинженернъ инсулин-изофан человеческий генно-инженерный Инсулин аспарт/инсулин аспарт протамин кристаллический Инсулин лизпро/инсулипа лизпро-цинк кристаллически

Инсулин был получен в 1922 г. канадскими учеными I Фредериком Бантингом, Джоном Маклеодом и Чарль- I зом Бестом, и уже год спустя первые двое получили I за это открытие Нобелевскую премию по физиологии I и медицине История сохранила и имя первого паци- I ента, которому инсулин спас жизнь, — 14-летний I подросток Леонард Томпсон

Удивительная способность инсулина сохранять I здоровье больных сахарным диабетом (СД) не пере- I стает восхищать нас и по сей день. Но медицинская I наука не стоит на месте, и сегодня применение инсу- I линов при лечении СД открывает перед нами все но- I вые перспективы Использование аналогов инсулина короткого действия (ИКД) заметно повысило качество жизни пациентов, находящихся на инсулинотера- пии, а благодаря аналогам инсулина длительного действия появилась возможность лучше имитировать физиологическую базальную секрецию гормона по сравнению с традиционными инсулинами длительного действия (ИДД).

В настоящее время ведутся клинические испытания инсулинов для интраназального введения, раз- ^: рабатывается инсулин для приема внутрь — все это уже в недалеком будущем войдет в повседневную клиническую практику.

Инсулины классифицируют по происхождению (человеческий, свиной и бычий инсулины, а также аналоги человеческого инсулина) и продолжительности действия (см. «Указатель описаний ЛС» J.

Различия в структуре между инсулинами различных млекопитающих обусловлены всего несколькими аминокислотами. Так, например, бычий инсулин отличается от человеческого тремя аминокислотами, вследствие этого значительно чаще вызывает аллергические реакции, поэтому на сегодняшний день практически не применяется- Свиной инсулин отличается от человеческого одной аминокислотой, реже становится причиной возникновения побочных эффектов, тем не менее от него тоже постепенно отказываются Человеческий инсулин получают двумя способами, полусинтетическим (путем ферментнохимической замены аминокислоты в свином инсулине) и биосинтетическим (с помощью генно-инженерных технологий). Генно-инженерный человеческий инсулин является в настоящий момент лекарственным средством (ЛС) выбора для проведения инсули- нотерапии.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Инсулин является гормоном полипеп- тидной природы, состоящим из 51 аминокислоты. Он представляет собой две цепочки аминокислот, соединенных двумя дисульфидными мостиками. В физиологических условиях Р-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы се- кретируют проинсулин, который после отщепления С-пептида превращается в активный инсулин.

Действие инсулина начинается при его связывании со своим мембранным рецептором на поверхности клеток-мишеней. Рецептор инсулина относится к группе гликопротеиновых рецепторов, он состоит из двух доменов: ос-субъединицы (с ней связывается инсулин) и Р-субъединицы (выполняет трансдукцию сигнала). В состав ^-субъединицы входит тирозинкиназа, которая при связывании сс-субъединицы с инсулином выполняет аутофосфорили- рование данного рецептора. Фосфорили- рованный рецептор в свою очередь запускает процессы фосфорилирования других протеинов внутри клетки, что в конечном итоге обусловливает многочисленные эффекты инсулина.

Прямо или косвенно инсулин воздействует на функции практически всех органов или тканей организма Однако наиболее важные мишени для его действия — печень, мышечная и жировая ткани

На метаболизм глюкозы инсулин оказывает следующее влияние: с одной стороны, стимулирует ее поглощение (утилизацию) тканями, а с другой — уменьшает эндогенную продукцию глюкозы, результатом чего становится снижение уровня гликемии.

Под действием инсулина внутри клеток инсулинозависимых тканей (в т.ч. мышечной и жировой) транспортеры глюкозы GLUT-4 из цитоплазмы устремляются к клеточной мембране, где с их помощью начинается транспорт глюкозы внутрь. Так как в жировой ткани инсулин угнетает процессы липолиза, свободные жирные кислоты не образуются, и вместо них в качестве основного источника энергии клетки начинают использовать глюкозу. Помимо этого инсулин активизирует в клетках процессы гликолиза (за счет стимуляции ферментов гексоки- назы и 6-фосфофруктокиназы) и синтеза гликогена (за счет стимуляции фермента гликоген-синтазы). Именно так инсулин способствует утилизации глюкозы периферическими тканями.

Печень является главным поставщиком эндогенной глюкозы в кровоток за счет происходящих внутри ее клеток процессов гликогенолиза и глюконеогенеза. Инсулин угнетает продукцию глюкозы в организме за счет подавления гликогенолиза и глюконеогенеза. Уменьшение гликогенолиза инсулином осуществляется за счет ингибирования гликогенфосфорила- зы (фермента гликогенолиза), а также за счет угнетения секреции глюкагона (гормона сс-клеток поджелудочной железы, стимулирующего гликогенолиз). Подавление глюконеогенеза происходит непрямым путем — вследствие снижения поступления в печень субстратов глюконеогенеза (глицерола, аланина, лактата и пи- рувата) из тканей организма (результат воздействия инсулина на метаболизм жиров и белков).

На метаболизм жиров инсулин оказывает многокомпонентное воздействие Во- первых, он угнетает липолиз, что приводит к уменьшению высвобождения свободных жирных кислот в кровоток. Во-вто- рых, инсулин стимулирует липогенез, т.е. превращение свободных жирных кислот и глицерола в триглицериды внутри липоцитов. Наконец, инсулин стимулирует липопротеид-липазу в эндотелии капилляров жировой ткани, одновременно подавляя ее активность в эндотелии капилляров мышечной ткани, в результате чего богатые триглицеридами хиломикроны преимущественно поступают лишь в клетки жировой ткани. Все это приводит к снижению концентрации свободных жирных кислот в плазме крови и, следовательно, уменьшает поступление субстратов глюконеогенеза в печень.

Необходимо отметить, что за счет угнетения липолиза инсулин препятствует образованию кетоновых тел в организме. Кроме того, инсулин непосредственно подавляет кетогенез в печени, что частично объясняет, почему у больных СД

2- го типа (СД-2), как правило, не возникает кетоза, несмотря на высокую концентрацию свободных жирных кислот в плазме крови

Инсулин принимает участие и в метаболизме белков. С одной стороны, он стимулирует транспорт аминокислот внутрь тканей и увеличивает количество рибосом, а также угнетает включение аминокислот в процессы глюконеогене- за — в результате активирует синтез белков С другой стороны, инсулин ингибирует в организме процессы проте- олиза.

Следует упомянуть и о влиянии инсулина на некоторые другие процессы в организме. Так, повышенная концентрация инсулина в крови (гиперинсулинемия) за счет стимуляции секреции лютеинизи- рующего гормона (ЛГ) и увеличения количества рецепторов ЛГ в яичниках ведет к повышению синтеза андрогенов. Феномен парадоксальной чувствительности яичников к инсулину на фоне общей инсулинорезистентности тканей организма лежит в основе развития гипер- андрогении в рамках синдрома поликистозных яичников.

Инсулин обладает определенным сосудорасширяющим действием, вероятно, за счет активации продукции оксида азота в эндотелии сосудов Тем не менее гиперинсулинемия подавляет фибринолитичес- кую активность плазмы, что при СД-2 способствует быстрому прогрессированию атеросклероза

Являясь анаболическим гормоном, инсулин играет важную роль в процессах роста тканей. Однако при некоторых злокачественных опухолях (рак ободочной кишки, молочной железы, яичников) на поверхности опухолевых клеток происходит значительное увеличение числа инсулиновых рецепторов, поэтому наличие у пациента гиперинсулине- мии увеличивает риск развития и быстрого прогрессирования перечисленных опухолей.

Фармакокинетика

Существующие препараты инсулина вводятся только парентерально, т.к. инсулин является полипептидом. Как правило, это делается подкожно (п/к), хотя ИКД можно при необходимости (в ургентных ситуациях, во время оперативных вмешательств и т.д.) вводить внутримышечно (в/м) и внутривенно (в/в). Именно п/к введение инсулина используется для постоянной инсулинотерапии в клинической практике.

Скорость всасывания инсулина в кровь из места п/к введения играет ключевую роль в фармакокинетике JIC и зависит от целого ряда факторов: типа инсулина, места инъекции, скорости местного кровотока, местной мышечной активности, дозы I введенного инсулина. Кроме того, при не- в правильной технике выполнения инъек- I ции пациенты могут ввести себе инсулин I не п/к, а в/м, что приводит к значительно I более быстрому всасыванию. Очевидно, что 1 от скорости всасывания зависит время на- I чала действия, а также длительность дей- I ствия препаратов инсулина (табл. 1.1).

Наиболеебыст^ри средтгвееэс препаратов 4 инсулина всасываются инеулины ультра- | короткого действия (ИУД). По сравнению с обычным инсулином скорость их всасывания почти в 3 раза выше. ИУД в отличие от ИКД можно вводить непосредственно перед едой (или при необходимости сразу после еды), а не за 15—30 мин до еды.

Из препаратов инсулинов средней продолжительности действия (ИСД) в настоящий момент в основном используются изофан-инсулины, которые содержат протамин (белок, получаемый из рыбьих молок). Протамин замедляет всасывание инсулина с места введения Важно отметить, что изофан-инсулины содержат инсулин и протамин в эквивалентных количествах; это позволяет смешивать их с ИКД в любых пропорциях, без изменения скорости абсорбции, из единого подкожного депо для каждого JIC в отдельности.

До недавнего времени в качестве ЛС длительного действия использовались лишь различные варианты инсули на -ци нксус-

Таблица 1.1. Некоторые фармакокинетические параметры препаратов инсулина

Л с Способ Начало Пик Продолжительность

введения действия действия, ч действия, ч

Инсулин аспарт П/к 10—20 мин 1—3 3—5

Инсулин глулиаин П/к 10—20 мин 0,5—1,5 3—5

Инсулин лизпро_____ ПА __________ 10—20 мин_____ 0,5—1,5________ 3—5______________

Инсулин растворимый П/к 30—45 мин 1 —4 5—8

Инсулин растворимый В/в 0—10 мин 0,5 1

Инсулин-иэофан П/к 1—2 ч 4—12 10—24

Инсулина-цинк П/к 4—8 ч 16—18 20—36 кристаллического

суспензия

Инсулин гларгин П/к 1—4 ч 5—24¹ 18—24

Инсулин детемир П/к 2—4 ч 3—14¹ 14—24

пензии (ИЦС), в которых инсулины находятся в крупнокристаллическом состоянии, что значительно замедляет их всасывание. ИЦС были разработаны с целью свести к минимуму необходимое количество инъекций. Однако они не обеспечивали равномерный базальный уровень инсулина в течение суток, поэтому одной инъекции ИЦС в сутки было недостаточно. Кроме того, ИЦС в избытке содержат цинк, поэтому их нельзя смешивать в одном шприце с ИКД, иначе за счет связывания с цинком скорость абсорбции ИКД значительно снижается. Все перечисленное препятствует широкому использованию ИЦС в клинической практике.

Новые ИДД (гларгин и детемир) выгодно отличаются от ИЦС особой кинетикой всасывания, которая позволяет избежать пиков концентрации JIC в крови. Тем самым удается поддерживать равномерную физиологичную базальную инсулинемию. Обычно гларгин вводят 1 раз в день, а детемир — 2 раза в день.

Как правило, инсулин вводят под кожу живота, плеча или бедра. Наиболее быстро инсулин всасывается при введении в области живота, медленнее — при инъекциях в плечо, еще медленнее — при инъекциях в бедро. Следует отметить, что при инъекции в бедро всасывается лишь 75% инсулина по сравнению с инъекцией под кожу живота. В связи с этим рекомендуется ИУД и ИКД вводить под кожу живота, а ИСД и ИДД — в плечо или бедро.

Скорость всасывания значительно возрастает при разогревании или массаже места инъекции.

При п/к введении большой дозы ИУД и ИКД всасывание также замедляется, поэтому в таких случаях лучше сделать сразу две инъекции в два разных места.

Большая часть поступившего в кровоток инсулина подвергается протеолити- ческому распаду в печени (около 80%), меньшее количество — в почках, и лишь незначительная часть метаболизируется клетками мышечной и жировой ткани.

Место в терапии

Препараты инсулина используются для лечения всех типов С Д.

В лечении СД 1-го типа (СД-1) инсулины играют центральную роль. Существуют два принципиально различных подхода к лечению данного заболевания: традиционная инсулинотерапия и интенсивная (базисно-болюсная) инсулинотерапия. Традиционная инсулинотерапия основана на введении ежедневно с помощью мини

мального количества инъекций (обычно две в день) одной и той же дозы инсулина. Как правило, для этого используют стандартные готовые смеси ИКД и ИСД — например, в соотношении 30/70. Приблизительно 2/з суточной дозы вводится утром перед завтраком, l/з — вечером перед ужином. При традиционной инсулиноте- рапии питание пациента, физические нагрузки и в целом распорядок дня привязаны к назначенной схеме инсулинотерапии и не могут варьироваться пациентом, в противном случае возникает риск развития гипогликемии. Таким образом, у молодых и социально активных пациентов традиционная инсулинотерапия не позволяет сохранить удовлетворительное качество жизни. Кроме того, с помощью постоянной дозы инсулина трудно достичь хорошей компенсации заболевания, поскольку в этом случае изменения потребности в инсулине в течение дня не соответствуют изменениям концентрации препаратов инсулина В настоящее время традиционная инсулинотерапия показана лишь лицам пожилого возраста, умственно неполноценным больным или пациентам, находящимся в тяжелом состоянии и требующим постоянного ухода.

Интенсивная инсулинотерапия в большей степени соответствует физиологической секреции инсулина. При этом базальная потребность в инсулине обеспечивается двумя инъекциями ИСД (утром и вечером), а пищевая (болюсная) секреция инсулина замещается инъекциями ИКД перед каждым приемом пищи. Следует подчеркнуть, что дозу ИКД рассчитывает сам пациент в зависимости от количества углеводов, которые он собирается употребить в пищу, и имеющегося уровня гликемии. Разумеется, что проведение интенсивной инсулинотерапии возможно лишь после специального обучения пациента. Интенсивная инсулинотерапия позволяет добиться лучшей компенсации СД и, следовательно, гораздо эффективнее предупреждает развитие поздних осложнений заболевания у больных СД-1.

Разработка аналогов инсулина имела цель повысить качество жизни пациентов. Как уже отмечалось, ИУД помогли решить проблему, с которой сталкивались пациенты при интенсивной инсулинотерапии, — при использовании ИКД для расчета необходимой дозы нужно было уже за полчаса до еды точно знать, сколько углеводов съешь на этот раз. Еще труднее было рассчитать дозу, если пациентом являлся маленький ребенок, который мог совсем отказаться от еды В силу очень короткой продолжительности действия ИУД (около 3—4 ч) вероятность развития гипогликемии до следующего приема пищи невелика. Более того, при использовании ИУД перед основным вечерним приемом пищи снижается риск развития ночной гипогликемии. В то же время по причине малой продолжительности действия ИУД лучше не принимать тем пациентам, у которых промежуток между приемами пищи превышает 4 ч. Если JIC принимаются перед едой с большим содержанием жиров, увеличивается вероятность развития пост- прандиальной гипогликемии, т.к. жиры удлиняют время пищеварения в желудке

Всего одна инъекция в сутки ИДД глар- гина лучше имитирует физиологическую базальную секрецию инсулина по сравнению с традиционными ИДД При введении гларгина на ночь реже развивается ночная гипогликемия и утренняя гипергликемия перед завтраком Однако на фоне гларгина не снижается частота развития | гипогликемии в течение дня, и в целом он не имеет значительных преимуществ при достижении компенсации СД по сравнению с ИСД.

При развитии у пациента кетоацидоти- ческой комы (нередкого осложнения СД-1) лечение осуществляется ИКД, вводимыми в/в или в/м. Параллельно обязательно проводится регидратационная терапия и коррекция гипокалиемии, которая возникает в ответ на введение больших доз инсулина.

Лечение СД, возникшего вследствие панкреатэктомии или заболеваний экзо- кринной части поджелудочной железы, практически не отличается от лечения СД-1 и основано на проведении инсулинотерапии

⇐ Предыдущая 1 234 5 6 7 8 9 10 Следующая ⇒