Italics indicates desiccated thyroid extract.
Reprinted with adaptations with permission from Taylor & Francis Ltd. from Jonklaas (104).
Курсивом обозначен высушенный экстракт щитовидной железы.
Перепечатано с изменениями с разрешения Taylor & Francis Ltd. из Йонклааса (104).
D2 polymorphisms, and the effects of LT4 monotherapy versus combination therapy
The impact of D2 polymorphisms in mice
Since the first description of the Thr92Ala polymorphism of the type 2 deiodinase gene (DIO2) (Thr92Ala-DIO2) in humans as a gene variant associated with increased body mass index and insulin resistance (18), Thr92Ala-DIO2 has also been found to be important for TH action. Studies in cells show profound effects of polymorphisms in the DIO2 on the action of TH. Transfection studies in cultures of mouse pituitary cells from DIO2-null mice resulted in less TSH suppression in cells expressing the DIO2 Ala/Ala homozygote, as compared with cells expressing wild type Thr92-DIO2 (19). Furthermore, HEK-293 cells stably expressing Thr92Ala-DIO2 produced ∼20% less T3 over time than cells expressing Thr92-DIO2 (20).
Studies comparing human and rodents should bear in mind interspecies differences. On one hand, the rodent thyroid produces relatively more T3 than the human thyroid, theoretically placing LT4-treated hypothyroid mice at a higher risk of developing low serum T3 levels. On the other hand, the D2 pathway has a much greater role in humans than in rodents, placing humans at a higher risk of exhibiting low tissue and serum T3 levels due to a D2 defect. Nonetheless, despite these differences in TH economy, it is notable that in both rodents and humans, treatment with LT4 monotherapy normalizes serum TSH while serum T3 is either in the lower part of the normal range or below the normal range.
Although intact mice homozygous for the Thr92Ala polymorphism had normal serum T3 levels, they did not engage in as much physical activity, slept more, and required more time to memorize objects than their wild type counterparts (21). Studies on T3-responsive genes within different brain areas indicate that T3 actions in the brains of Thr92Ala-DIO2 mice are reduced, perhaps pointing to localized “hypothyroidism.” The previously mentioned alterations in activity, sleep, and cognition were intensified when the homozygous mice were rendered hypothyroid by adding methimazole to their drinking water. Moreover, these deficits were better redressed in these hypothyroid mice when they received treatment with combination therapy as compared with treatment using monotherapy with LT4 (21). These studies shed light on the reduced catalytic activity of the Thr92Ala-D2 enzyme and suggest that TH action in tissues that rely on D2-generated T3 (e.g., brain) is at risk during treatment with LT4. This conclusion is applicable to both small rodents and humans. Thus, while advancements have been made toward understanding the impact of the Thr92Ala-DIO2 in the rodent model, further investigations of human carriers of this polymorphism are needed before major conclusions and recommendations could be formulated for hypothyroid patients.
Полиморфизм D2 и эффекты монотерапии LT4 по сравнению с комбинированной терапией
Влияние полиморфизма D2 на мышей
С момента первого описания полиморфизма Thr92Ala гена дейодиназы типа 2 (DIO2) (Thr92Ala-DIO2) у людей в качестве варианта гена, связанного с повышенным индексом массы тела и инсулинорезистентностью (18), было обнаружено, что Thr92Ala-DIO2 также является важно для действия TH. Исследования на клетках показывают глубокое влияние полиморфизма DIO2 на действие TH. Исследования трансфекции в культурах клеток гипофиза мышей от DIO2-нулевых мышей привели к меньшей супрессии ТТГ в клетках, экспрессирующих гомозиготу DIO2 Ala / Ala, по сравнению с клетками, экспрессирующими Thr92-DIO2 дикого типа (19). Кроме того, клетки HEK-293, стабильно экспрессирующие Thr92Ala-DIO2, продуцировали на ~ 20% меньше T3 с течением времени, чем клетки, экспрессирующие Thr92-DIO2 (20).
В исследованиях, сравнивающих человека и грызунов, следует учитывать межвидовые различия. С одной стороны, щитовидная железа грызунов производит относительно больше Т3, чем щитовидная железа человека, теоретически подвергая мышей с гипотиреозом, получавших лечение LT4, более высокий риск развития низких уровней Т3 в сыворотке. С другой стороны, путь D2 играет гораздо большую роль у людей, чем у грызунов, подвергая людей более высокому риску проявления низких уровней Т3 в тканях и сыворотке крови из-за дефекта D2. Тем не менее, несмотря на эти различия в экономике TH, примечательно, что как у грызунов, так и у людей лечение монотерапией LT4 нормализует сывороточный ТТГ, в то время как сывороточный T3 находится либо в нижней части нормального диапазона, либо ниже нормального диапазона.
Хотя интактные мыши, гомозиготные по полиморфизму Thr92Ala, имели нормальные уровни Т3 в сыворотке, они не участвовали в такой большой физической активности, больше спали и требовали больше времени для запоминания объектов, чем их коллеги дикого типа (21). Исследования генов, реагирующих на Т3, в различных областях мозга показывают, что действия Т3 в мозге мышей Thr92Ala-DIO2 снижены, что, возможно, указывает на локализованный «гипотиреоз». Ранее упомянутые изменения активности, сна и познания усилились, когда гомозиготным мышам сделали гипотиреоз путем добавления метимазола в питьевую воду. Более того, эти дефициты были лучше восполнены у этих мышей с гипотиреозом, когда они получали лечение комбинированной терапией, по сравнению с лечением с использованием монотерапии LT4 (21). Эти исследования проливают свет на сниженную каталитическую активность фермента Thr92Ala-D2 и предполагают, что действие TH в тканях, которые зависят от T3, генерируемого D2 (например, в головном мозге), подвергается риску во время лечения LT4. Этот вывод применим как к мелким грызунам, так и к человеку. Таким образом, несмотря на то, что были достигнуты успехи в понимании влияния Thr92Ala-DIO2 на модели грызунов, необходимы дальнейшие исследования носителей этого полиморфизма на людях, прежде чем можно будет сформулировать основные выводы и рекомендации для пациентов с гипотиреозом.
Preliminary data regarding D2 polymorphism in humans
Human genetic association studies of single nucleotide polymorphisms (SNPs) explain only a limited proportion of phenotypic variation among individuals. This could reflect interference from structural and epigenetic variants, alleles with additive effects, or synergistic interactions. Therefore, not surprisingly, data obtained in different populations across the world regarding the significance of the Thr92Ala-DIO2 polymorphism with respect to the treatment of hypothyroidism in humans are preliminary and conflicting. A post hoc analysis in the United Kingdom showed that although this polymorphism had no impact on serum TH levels, it did predict the response to the therapy chosen for hypothyroidism (22). Those that were homozygous for the polymorphism had less psychological well-being (as measured by the General Health Questionnaire [GHQ] 12) while taking LT4, and more improvement when combination therapy was used, compared with participants carrying the wild type allele. Using stored samples from one of the combination therapy trials from 2009 (23), a 2017 analysis showed that patients with either the monocarboxylate transporter (MCT)10 polymorphism or both the MCT10 and Thr92Ala polymorphism preferred combination therapy (p-values 0.018 and 0.009, respectively) (24). However, a more recent study in the Netherlands did not find any impact of Th92Ala-DIO2 genotype on the response to LT4 monotherapy in terms of health-related QoL or cognitive function or an effect in the general population (25). Notably, an Italian study with a relatively small number of participants revealed that LT4-treated thyroidectomized carriers of at least one Thr92Ala-DIO2 allele exhibited lower serum T3 levels, despite a normal serum TSH (19). If replicated, these data could indicate that alterations in DIO2 may, in fact, affect circulating T3 levels in those who are athyreotic and treated with LT4.
Предварительные данные о полиморфизме D2 у человека
Исследования генетической ассоциации человека с однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) объясняют только ограниченную часть фенотипических вариаций среди людей. Это может отражать вмешательство структурных и эпигенетических вариантов, аллелей с аддитивными эффектами или синергетических взаимодействий. Поэтому неудивительно, что данные, полученные в разных популяциях по всему миру, относительно значения полиморфизма Thr92Ala-DIO2 в отношении лечения гипотиреоза у людей являются предварительными и противоречивыми. Апостериорный анализ, проведенный в Соединенном Королевстве, показал, что, хотя этот полиморфизм не влиял на уровни ТГ в сыворотке, он действительно предсказывал ответ на терапию, выбранную для лечения гипотиреоза (22). Те, которые были гомозиготными по полиморфизму, имели меньшее психологическое благополучие (по данным опросника общего состояния здоровья [GHQ] 12) при приеме LT4 и большее улучшение при использовании комбинированной терапии по сравнению с участниками, несущими аллель дикого типа. Используя сохраненные образцы из одного из испытаний комбинированной терапии от 2009 г. (23), анализ 2017 г. показал, что пациенты с полиморфизмом транспортера монокарбоксилата (MCT) 10 или одновременно с полиморфизмом MCT10 и Thr92Ala предпочитают комбинированную терапию (значения p 0,018 и 0,009, соответственно) (24). Однако более недавнее исследование в Нидерландах не обнаружило какого-либо влияния генотипа Th92Ala-DIO2 на ответ на монотерапию LT4 с точки зрения качества жизни, связанного со здоровьем, когнитивной функции или эффекта в общей популяции (25). Примечательно, что итальянское исследование с относительно небольшим количеством участников показало, что подвергнутые лечению LT4 тиреоидэктомированные носители по крайней мере одного аллеля Thr92Ala-DIO2 демонстрируют более низкие уровни Т3 в сыворотке, несмотря на нормальный уровень ТТГ в сыворотке (19). При воспроизведении эти данные могут указывать на то, что изменения в DIO2 могут фактически повлиять на уровни циркулирующего T3 у тех, кто страдает атиреозом и лечится LT4.
Summary statements
Summary statements
•In vitro, increasing T4 levels inhibits D2 activity except in cell lines derived from the pituitary, suggesting that a high fT4/fT3 ratio may lead to a “normal” TSH while reducing T3 generation in peripheral tissues.
In • hypothalamic extracts, D2 inactivation is a much less efficient process as compared with other tissues. This would reinforce a predominant role of T4 and localized T3 production in the hypothalamus–pituitary unit to mediate the TSH feedback mechanism.
Hypothyroid • rats treated with LT4 to restore serum TSH have lower T3 levels in the serum and in some tissues than control rats, but T3 levels are restored with combination therapy that adds LT3.
Tissue • markers of TH action (serum cholesterol, T3-responsive genes) in LT4-treated thyroidectomized rats with normal serum TSH indicate residual hypothyroidism; no differences compared with control rats were observed in the thyroidectomized rats treated with LT4/LT3.
Mice • homozygous for the Thr92Ala-DIO2 polymorphism have a hypothyroid-like pattern of T3-responsive genes in certain areas of the central nervous system (CNS) when compared with wild type mice.
Mice • homozygous for the Thr92Ala-DIO2 polymorphism engage in less physical activity, sleep more, and have short-term memory problems when compared with wild type mice.
Physical • activity, sleep patterns, and short-term memory in hypothyroid Thr92Ala-DIO2 homozygous mice improve more with LT4/LT3 than with LT4 therapy alone.
The • impact of the Thr92Ala-DIO2 polymorphism on the clinical treatment benefit of combination therapy for hypothyroidism in humans is currently unclear.
Summary statements
Summary statements
• In vitro, increasing T4 levels inhibits D2 activity except in cell lines derived from the pituitary, suggesting that a high fT4/fT3 ratio may lead to a “normal” TSH while reducing T3 generation in peripheral tissues.
• In hypothalamic extracts, D2 inactivation is a much less efficient process as compared with other tissues. This would reinforce a predominant role of T4 and localized T3 production in the hypothalamus–pituitary unit to mediate the TSH feedback mechanism.
• Hypothyroid rats treated with LT4 to restore serum TSH have lower T3 levels in the serum and in some tissues than control rats, but T3 levels are restored with combination therapy that adds LT3.
• Tissue markers of TH action (serum cholesterol, T3-responsive genes) in LT4-treated thyroidectomized rats with normal serum TSH indicate residual hypothyroidism; no differences compared with control rats were observed in the thyroidectomized rats treated with LT4/LT3.
• Mice homozygous for the Thr92Ala-DIO2 polymorphism have a hypothyroid-like pattern of T3-responsive genes in certain areas of the central nervous system (CNS) when compared with wild type mice.
• Mice homozygous for the Thr92Ala-DIO2 polymorphism engage in less physical activity, sleep more, and have short-term memory problems when compared with wild type mice.
• Physical activity, sleep patterns, and short-term memory in hypothyroid Thr92Ala-DIO2 homozygous mice improve more with LT4/LT3 than with LT4 therapy alone.
• The impact of the Thr92Ala-DIO2 polymorphism on the clinical treatment benefit of combination therapy for hypothyroidism in humans is currently unclear.
Сводные заявления
Сводные заявления
• In vitro повышение уровня Т4 подавляет активность D2, за исключением клеточных линий, происходящих из гипофиза, что позволяет предположить, что высокое соотношение fT4 / fT3 может привести к «нормальному» ТТГ при одновременном снижении генерации T3 в периферических тканях.
• В экстрактах гипоталамуса инактивация D2 - гораздо менее эффективный процесс по сравнению с другими тканями. Это может усилить преобладающую роль Т4 и локализованного производства Т3 в гипоталамус-гипофизарном блоке, чтобы опосредовать механизм обратной связи ТТГ.
• Гипотироидные крысы, получавшие LT4 для восстановления сывороточного TSH, имеют более низкие уровни T3 в сыворотке и в некоторых тканях, чем контрольные крысы, но уровни T3 восстанавливаются с помощью комбинированной терапии, которая добавляет LT3.
• Тканевые маркеры действия TH (холестерин сыворотки, T3-чувствительные гены) у крыс, подвергнутых тиреоидэктомии, получавших LT4, с нормальным уровнем ТТГ в сыворотке указывают на остаточный гипотиреоз; у тиреоидэктомированных крыс, получавших LT4 / LT3, различий по сравнению с контрольными крысами не наблюдалось.
• Мыши, гомозиготные по полиморфизму Thr92Ala-DIO2, имеют гипотиреоидный паттерн T3-чувствительных генов в определенных областях центральной нервной системы (ЦНС) по сравнению с мышами дикого типа.
• Мыши, гомозиготные по полиморфизму Thr92Ala-DIO2, менее активны, больше спят и имеют проблемы с кратковременной памятью по сравнению с мышами дикого типа.
• Физическая активность, режим сна и кратковременная память у мышей с гипотиреозом, гомозиготными по Thr92Ala-DIO2, улучшаются больше при использовании LT4 / LT3, чем при терапии только LT4.
• Влияние полиморфизма Thr92Ala-DIO2 на клинический эффект комбинированной терапии гипотиреоза у людей в настоящее время неясно.
Topic 2: Noncanonical actions of TH (presenter at live conference: L.C.M., topic summarizer: C.M.D.)
Different pathways of TH action
TH, in the form of T3, has classically been considered to act by binding to cytosolic TH receptors (TR) (TRα1, TRβ1, and TRβ2) that bind to TH response elements on the DNA and regulate expression of TH target genes (canonical TH/TR action) (26,27). However, there is now evidence of additional noncanonical mechanisms of TH action, and four types of TH signaling have recently been defined: Type 1 (canonical) = TR-dependent signaling of TH with direct binding to DNA; Type 2 = TR-dependent signaling of TH with indirect binding to DNA; Type 3 = TR-dependent signaling of TH without DNA binding, for example, through PI3K; Type 4 = TR-independent TH signaling, for example, through integrin αvβ3 (Fig. 2) (28).
Тема 2: Неканонические действия TH (ведущий на живой конференции: L.C.M., составитель темы: C.M.D.)
Различные пути действия TH
Классически считалось, что TH в форме T3 действует путем связывания с цитозольными рецепторами TH (TR) (TRα1, TRβ1 и TRβ2), которые связываются с элементами ответа TH на ДНК и регулируют экспрессию генов-мишеней TH (канонический TH / TR действие) (26,27). Однако теперь есть доказательства дополнительных неканонических механизмов действия TH, и недавно были определены четыре типа передачи сигналов TH: Тип 1 (канонический) = TR-зависимая передача сигналов TH с прямым связыванием с ДНК; Тип 2 = TR-зависимая передача сигналов TH с непрямым связыванием с ДНК; Тип 3 = TR-зависимая передача сигналов TH без связывания ДНК, например, через PI3K; Тип 4 = TR-независимая передача сигналов TH, например, через интегрин αvβ3 (Fig. 2) (28).
FIG. 2. Depiction of the four types of thyroid hormone signaling.
Фигура 2. Изображение четырех типов сигналов гормона щитовидной железы.
Different clinical effects may occur through different pathways
The comparison of wild type mice with mice in which the TRα or TRβ gene has been knocked out and mice in which the TRs are still present, but can no longer bind to DNA (TRα GS and TRβ GS mice), allows attribution of TH effects to the relevant signaling pathway (29). Supplementary Table S3 summarizes the findings. Canonical signaling predominates (at least in mice) for hypothalamic pituitary thyroid (HPT) feedback, hearing, bone development, growth, and browning of adipose tissue. However, cardiac hypertrophy, vasodilation, and triglyceride synthesis are mediated by noncanonical cytosolic signaling (Type 3). In addition, T4 stimulates growth of cancer cells and tumors independently of either TRα or TRβ through αvβ3, the type 4 noncanonical pathway (Supplementary Table S3) (30–32).
In humans, hypothyroidism is associated with a poor prognosis in established heart failure (33) and TH can reduce intrahepatic triglyceride content (34,35). Thyroid dysfunction, mostly hypothyroidism, is an adverse effect of checkpoint inhibitor treatment for cancer, and has been associated with longer survival in these studies (36,37). Whether the occurrence of adverse effects merely indicates efficacy of the treatment or whether hypothyroidism indeed has a beneficial effect on limiting tumor progression, possibly mediated through reduced T4 action through αvβ3, has yet to be determined.
Relevance to studies of TH replacement
The effects of differences in T4:T3 ratio on TH action through noncanonical or canonical pathways are unknown, but it is noted that HPT axis feedback (i.e., TSH levels) is likely to be only reflective of canonical TRβ signaling. Experimental data on stimulation of tumor growth by T4 indicate that cancer progress could be influenced by TH, possibly more by T4 than by T3. Although hypothyroidism is an adverse effect of cancer therapy (e.g., tyrosine kinase or checkpoint inhibitors), the influence of TH substitution with either T4 alone or T3/T4 combination on cancer growth has not yet been determined.
It is also noted that in users of T3 in an epidemiology study comparing T3 with T4 users, there was a trend toward an increased risk of breast cancer in the T3 users (38). However, the literature on breast cancer risk relative to thyroid disease or TH levels is complex. Both thyroid disease and breast cancer are relatively common in women, so inferring any relationship has far-reaching implications, unless based on well-substantiated consistent evidence (39,40). Evaluation of the effects of THs that may manifest through noncanonical and canonical pathways is needed in basic science/translational research and in future clinical trials.
Различные клинические эффекты могут возникать разными путями.
Сравнение мышей дикого типа с мышами, у которых ген TRα или TRβ был нокаутирован, и мышей, у которых TR все еще присутствуют, но больше не могут связываться с ДНК (мыши TRα GS и TRβ GS), позволяет приписать эффекты TH к соответствующему сигнальному пути (29). В дополнительной таблице S3 обобщены результаты. Каноническая передача сигналов преобладает (по крайней мере, у мышей) для обратной связи гипоталамуса и гипофиза с щитовидной железой (HPT), слуха, развития костей, роста и потемнения жировой ткани. Однако гипертрофия сердца, вазодилатация и синтез триглицеридов опосредуются неканонической цитозольной передачей сигналов (тип 3). Кроме того, Т4 стимулирует рост раковых клеток и опухолей независимо от TRα или TRβ посредством αvβ3, неканонического пути типа 4 (дополнительная таблица S3) (30–32).
У людей гипотиреоз связан с плохим прогнозом при установленной сердечной недостаточности (33), а ТГ может снижать содержание внутрипеченочных триглицеридов (34,35). Дисфункция щитовидной железы, в основном гипотиреоз, является побочным эффектом лечения рака ингибиторами контрольных точек и в этих исследованиях была связана с более длительной выживаемостью (36,37). Еще предстоит определить, указывает ли возникновение побочных эффектов только на эффективность лечения или действительно ли гипотиреоз оказывает положительное влияние на ограничение прогрессирования опухоли, возможно, опосредованное снижением действия Т4 через αvβ3.
Актуальность для исследований замены TH
Влияние различий в соотношении T4: T3 на действие TH посредством неканонических или канонических путей неизвестно, но отмечено, что обратная связь по оси HPT (т.е. уровни TSH), вероятно, отражают только каноническую передачу сигналов TRβ. Экспериментальные данные по стимуляции роста опухоли Т4 показывают, что на прогресс рака может влиять ТГ, возможно, больше Т4, чем Т3. Хотя гипотиреоз является побочным эффектом терапии рака (например, тирозинкиназы или ингибиторов контрольных точек), влияние замены TH либо одним Т4, либо комбинацией Т3 / Т4 на рост рака еще не определено.
Также отмечается, что у пользователей T3 в эпидемиологическом исследовании, сравнивающем T3 с пользователями T4, наблюдалась тенденция к повышенному риску рака груди у пользователей T3 (38). Тем не менее, литература о риске рака груди в сравнении с заболеванием щитовидной железы или уровнями TH сложна. И заболевания щитовидной железы, и рак груди относительно распространены у женщин, поэтому вывод о каких-либо отношениях имеет далеко идущие последствия, если только они не основаны на хорошо обоснованных и последовательных доказательствах (39,40). Оценка эффектов TH, которые могут проявляться неканоническими и каноническими путями, необходима в фундаментальных научных / трансляционных исследованиях и в будущих клинических испытаниях.
Summary statements
Summary statements
THs • have effects that are exerted through TRs but through noncanonical pathways, such as effects on triglyceride levels and some cardiovascular functions.
THs may also exert effects that occur through non-TR-mediated pathways, such as modification of cancer growth. •
More • research is needed examining the effects of THs that may operate by noncanonical and non-TR-mediated pathways (e.g., cancer progression).
Summary statements
• THs have effects that are exerted through TRs but through noncanonical pathways, such as effects on triglyceride levels and some cardiovascular functions.
• THs may also exert effects that occur through non-TR-mediated pathways, such as modification of cancer growth.
• More research is needed examining the effects of THs that may operate by noncanonical and non-TR-mediated pathways (e.g., cancer progression).
Сводные заявления
• ТГ имеют эффекты, которые проявляются через ТУ, но через неканонические пути, такие как влияние на уровни триглицеридов и некоторые сердечно-сосудистые функции.
• THs могут также оказывать эффекты, которые происходят через не-TR-опосредованные пути, такие как модификация роста рака.
• Необходимы дополнительные исследования для изучения эффектов TH, которые могут действовать неканоническими и не TR-опосредованными путями (например, прогрессирование рака).
Topic 3: TH transporters and CNS levels of TH (presenter at live conference: H.H., topic summarizer: C.M.D.)
Access of TH into the brain and the TH transporter family
TH transporters facilitate the transmembrane passage of TH and its metabolites and are thus mandatory for proper TH metabolism and action in every tissue (Fig. 3) (41,42). In the CNS, TH transporter activities are not only required in prominent TH target cells (such as neurons, oligodendrocytes, and astrocytes) but also in all cell types of the brain barriers (such endothelial cells, astrocytes epithelial cells, and ependymal cells) to allow TH entry into the brain (Fig. 4). Consequently, absence of critical TH transporters can greatly interfere with proper TH signaling in the CNS and may also affect the activity of the HPT axis.
Тема 3: Транспортеры TH и уровни TH в ЦНС (ведущий на прямой конференции: H.H., обобщающий тему: C.M.D.)
Доступ TH в мозг и к семейству TH-транспортеров
Транспортеры TH способствуют трансмембранному прохождению TH и его метаболитов и, таким образом, являются обязательными для правильного метаболизма и действия TH в каждой ткани (рис. 3) (41,42). В ЦНС активность транспортера TH требуется не только в известных клетках-мишенях TH (таких как нейроны, олигодендроциты и астроциты), но также и во всех типах клеток барьеров головного мозга (таких как эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки астроцитов и эпендимальные клетки). разрешить проникновение TH в мозг (рис. 4). Следовательно, отсутствие критических транспортеров TH может сильно мешать правильной передаче сигналов TH в ЦНС, а также может влиять на активность оси HPT.
FIG. 3. Transporters allowing thyroid hormone entry into cells.
Фигура. 3. Транспортеры, позволяющие гормонам щитовидной железы проникать в клетки.
FIG. 4. Transporters allowing thyroid hormone entry into the brain. Adapted with permission from Groeneweg et al. (41).
Фигура. 4. Транспортеры, позволяющие гормонам щитовидной железы проникать в мозг. Адаптировано с разрешения Groeneweg et al. (41).
TH transporters, thyroid function, and CNS effects
Interference with proper signaling is best illustrated in patients with Allan–Herndon Dudley syndrome (41). These patients carry inactivating mutations in the TH transporting MCT8 encoded by the X-linked SLC16A2 gene. Affected patients exhibit a severe form of psychomotor retardation in combination with an abnormal thyroid function profile (elevated T3, reduced T4 in the presence of normal-elevated TSH). While several clinical parameters such as low body weight, muscle wasting, tachycardia, and increased sex hormone binding globulin are indicative of a hyperthyroid situation in peripheral tissues, histopathological observations (including hypomyelination, compromised GABAergic maturation in cerebral and cerebellar cortex), as well as reduced TH tissue brain content point to an overall TH-deficient situation inside the CNS (42,43). Mouse studies have revealed a critical function not only of MCT8 but also the T4 transporting organic anion transporting protein (OATP) OATP1C1 (encoded by the SLCO1C1 gene) in facilitating TH passage across brain barriers. Murine studies also provide strong evidence that apart from MCT8 and OATP1C1, additional TH transporters yet to be defined in humans must be active to ensure proper neural activity and a functional HPT axis (41).
Транспортеры TH, функция щитовидной железы и влияние на ЦНС
Вмешательство в правильную передачу сигналов лучше всего иллюстрируется у пациентов с синдромом Аллана-Херндона Дадли (41). Эти пациенты несут инактивирующие мутации в TH, транспортирующем MCT8, кодируемом X-связанным геном SLC16A2. У больных наблюдается тяжелая форма психомоторной отсталости в сочетании с аномальным профилем функции щитовидной железы (повышенный Т3, пониженный Т4 при нормальном повышенном ТТГ). Хотя некоторые клинические параметры, такие как низкая масса тела, мышечное истощение, тахикардия и повышенное содержание глобулина, связывающего половые гормоны, указывают на гипертиреоидную ситуацию в периферических тканях, гистопатологические наблюдения (включая гипомиелинизацию, нарушение ГАМКергического созревания в коре головного мозга и мозжечка), а также снижение содержания TH в тканях головного мозга указывает на общую ситуацию дефицита TH внутри ЦНС (42,43). Исследования на мышах выявили критическую функцию не только MCT8, но и транспортирующего органический анион-транспортный белок (OATP) OATP1C1 (кодируемого геном SLCO1C1) Т4 в облегчении прохождения TH через барьеры мозга. Исследования на мышах также предоставляют убедительные доказательства того, что помимо MCT8 и OATP1C1, дополнительные транспортеры TH, которые еще предстоит определить у людей, должны быть активными для обеспечения надлежащей нервной активности и функциональной оси HPT (41).
The role of common variations in TH transporter genes
While rare mutations in TH transporter genes can clearly cause disturbed brain TH metabolism and action, the physiological relevance of more common variations in TH transporter genes is still largely unknown. Common SNPs in MCT8, TH transporting MCT10, and TH-transporting OATPs have been reported to have little impact on serum TH parameters (44). However, their impact is more likely to be on intra- rather than on extracellular levels, and polymorphisms in OATP1C1 gene have been associated with fatigue and depression in hypothyroid patients (45). Further investigations should address the influence of common genetic variations in TH transporter genes on proper TH brain function, as circulating TH concentrations do not necessarily reflect the cellular TH status within the CNS.
Роль общих вариаций генов транспортеров TH
В то время как редкие мутации в генах транспортеров TH могут явно вызывать нарушение метаболизма и активности TH в головном мозге, физиологическая значимость более общих вариаций генов транспортеров TH все еще остается в значительной степени неизвестной. Сообщалось, что общие SNP в MCT8, TH, транспортирующие MCT10, и TH-транспортирующие OATP, мало влияют на параметры TH в сыворотке (44). Однако их влияние, скорее всего, будет на внутриклеточном, а не на внеклеточном уровнях, а полиморфизмы в гене OATP1C1 были связаны с утомляемостью и депрессией у пациентов с гипотиреозом (45). Дальнейшие исследования должны рассмотреть влияние общих генетических вариаций генов транспортеров TH на правильную функцию TH в головном мозге, поскольку циркулирующие концентрации TH не обязательно отражают клеточный статус TH в ЦНС.
Summary statements
Summary statements
Alterations • in TH transporter expression in the CNS and/or pituitary may compromise proper feedback within the HPT axis and polymorphisms may affect thyroid function tests on LT4/LT3 replacement.
Alterations • in TH transporter expression in the CNS may affect brain function and polymorphisms may affect the neural response to LT4/LT3 replacement.
Summary statements
Summary statements
• Alterations in TH transporter expression in the CNS and/or pituitary may compromise proper feedback within the HPT axis and polymorphisms may affect thyroid function tests on LT4/LT3 replacement.
• Alterations in TH transporter expression in the CNS may affect brain function and polymorphisms may affect the neural response to LT4/LT3 replacement.
Сводные заявления
Сводные заявления
• Изменения экспрессии транспортера TH в ЦНС и / или гипофизе могут нарушить надлежащую обратную связь в оси HPT, а полиморфизмы могут повлиять на тесты функции щитовидной железы при замещении LT4 / LT3.
• Изменения экспрессии транспортера TH в ЦНС могут влиять на функцию мозга, а полиморфизмы могут влиять на нервный ответ на замену LT4 / LT3.
Topic 4: Participant eligibility considerations for combination therapy trials (presenters at live conference: several, topic summarizer: J.J.)
Randomized controlled trial results in the published literature without specific selection for symptomatic or dissatisfied patients
As previously summarized in the ATA clinical practice guidelines on TH replacement, 14 trials of combination therapy with LT4/LT3 have been conducted (Table 2 and Supplementary Tables S1–S2) (9). Most of these trials did not support superiority of LT4/LT3 combination therapy over LT4 alone. However, a few trials showed overall benefits in terms of mood, QoL, and neurocognitive function, and a few additional trials showed some benefits in some measures that were assessed. With respect to QoL or mood, superiority of combination therapy on multiple measures was seen in two trials contributing 92 participants (23,46), superiority on a minority of measures at certain time points was seen in two trials contributing 633 participants (47,48), whereas the remaining nine trials showed no benefit. When considering neurocognitive function, one trial of 33 patients showed benefit on multiple measures (46), one trial of 26 participants showed benefit on a minority of measures (49), and eight trials showed no benefit. There were some issues with these trials in terms of their small size, short duration, use of multiple comparisons, and once-daily dosing regimens. In addition, trial heterogeneity with respect to the dosing regimens, TH levels, and outcome measures (including lack of validated evaluation of patient preferences [see “Patient preference” section of Topic 7]) has made it difficult to compare results between studies or aggregate these trials in meta-analyses (9). However, another important consideration with respect to these trials of synthetic combination therapy is whether the appropriate patients were selected for inclusion.
Patient preference was an outcome examined in some of the trials. In the available crossover trials, when examining the patients who completed the trials, four trials that incorporated 128 patients showed there was a preference for combination therapy (23,46,50,51), whereas patients from another trial incorporating 101 patients had no treatment preference (52). For the parallel design trials, there was a preference for combination therapy in one trial of 130 patients (53), whereas patients from another trial of 697 patients (611 with follow-up data; 573 still on study medication) had no treatment preference (47). In terms of patient preference based on a recent systematic review and meta-analysis, although there was patient preference for combination therapy in some studies, overall the preference did not differ from that expected by chance when patients preferring LT4 monotherapy and patients having no preference were grouped together (54). An earlier meta-analysis of the cross-over studies suggested that 27% of patients preferred monotherapy, 25% had no preference, and 48% preferred combination therapy (55). Subjective outcomes such as patient preference are likely to be influenced by the quality of blinding and ability to maintain euthyroidism in study participants. In trials in which some participants had iatrogenic hyperthyroidism, this could either drive patient lack of preference or patient preference for combination therapy. For example, in one study of iatrogenic hyperthyroidism induced by LT4 therapy, patients had impaired scores on physical health subscales, but improved scores of mental health and mood, perhaps contributing to heterogeneity in patient preferences (56). Vital signs were not different between treatment groups in one substudy in which 24-hour pulse and blood pressure levels during monotherapy and combination therapy were specifically monitored, suggesting that treatment-related unblinding due to cardiovascular effects is unlikely on low dose combination therapy (57).
One other randomized cross-over trial of combination therapy using desiccated thyroid extract (DTE) has also been conducted in 70 patients who were also crossed over to LT4 monotherapy (58), with both preparations delivered in capsules. The primary outcome of this trial was multiple mood and neuropsychological measures, which did not differ between the period during which the patients were taking DTE and the period during which they were taking LT4. However, there was a small but significant weight loss during the 16-week period that patients were taking the DTE. There was a patient preference for the extract that was associated with the weight loss, but this was only noted in a post hoc analysis.
Тема 4: Соображения по поводу приемлемости участников для испытаний комбинированной терапии (докладчиков на прямой конференции: несколько, составитель темы: J.J.)
Результаты рандомизированного контролируемого исследования в опубликованной литературе без специального отбора пациентов с симптомами или недовольных
Как уже было сказано ранее в клинических рекомендациях ATA по замещению TH, было проведено 14 испытаний комбинированной терапии LT4 / LT3 (таблица 2 и дополнительные таблицы S1 – S2) (9). Большинство этих исследований не подтвердили превосходство комбинированной терапии LT4 / LT3 над только LT4. Тем не менее, несколько испытаний показали общие преимущества с точки зрения настроения, качества жизни и нейрокогнитивной функции, а несколько дополнительных испытаний показали некоторые преимущества в некоторых оцениваемых показателях. Что касается качества жизни или настроения, превосходство комбинированной терапии по нескольким показателям было замечено в двух испытаниях с участием 92 участников (23,46), превосходство по меньшинству показателей в определенные моменты времени было замечено в двух испытаниях с участием 633 участников (47,48). ), тогда как остальные девять испытаний не показали положительных результатов. При рассмотрении нейрокогнитивной функции одно испытание с участием 33 пациентов показало пользу по нескольким критериям (46), одно испытание с 26 участниками показало пользу по меньшинству показателей (49), а восемь испытаний не показали положительного эффекта. У этих испытаний были некоторые проблемы с точки зрения их небольшого размера, короткой продолжительности, использования множественных сравнений и режимов дозирования один раз в день. Кроме того, неоднородность испытаний в отношении режимов дозирования, уровней TH и показателей результатов (включая отсутствие подтвержденной оценки предпочтений пациентов [см. Раздел «Предпочтения пациентов» в Теме 7]) затруднила сравнение результатов между исследованиями или совокупными данными. эти испытания в метаанализах (9). Однако еще одно важное соображение относительно этих испытаний синтетической комбинированной терапии - были ли выбраны подходящие пациенты для включения.
В некоторых исследованиях учитывались предпочтения пациентов. В доступных перекрестных испытаниях при обследовании пациентов, завершивших испытания, четыре испытания с участием 128 пациентов показали, что предпочтение отдается комбинированной терапии (23,46,50,51), тогда как пациенты из другого испытания с участием 101 пациента не получали лечения. предпочтение (52). В исследованиях с параллельным дизайном предпочтение было отдано комбинированной терапии в одном исследовании с участием 130 пациентов (53), тогда как пациенты из другого исследования с участием 697 пациентов (611 с данными последующего наблюдения; 573 все еще принимали исследуемые препараты) не имели предпочтений в отношении лечения ( 47). Что касается предпочтений пациентов, основанных на недавнем систематическом обзоре и метаанализе, хотя в некоторых исследованиях пациенты предпочитали комбинированную терапию, в целом предпочтение не отличалось от ожидаемого случайно, когда пациенты, предпочитающие монотерапию LT4, и пациенты, не имевшие предпочтений, были сгруппированы вместе (54). Более ранний метаанализ перекрестных исследований показал, что 27% пациентов предпочли монотерапию, 25% не предпочли и 48% предпочли комбинированную терапию (55). На субъективные результаты, такие как предпочтения пациентов, вероятно, повлияет качество ослепления и способность поддерживать эутиреоз у участников исследования. В исследованиях, в которых у некоторых участников был ятрогенный гипертиреоз, это могло вызвать либо отсутствие у пациента предпочтения, либо его предпочтение комбинированной терапии. Например, в одном исследовании ятрогенного гипертиреоза, вызванного терапией LT4, пациенты имели пониженные оценки по субшкалам физического здоровья, но улучшали показатели психического здоровья и настроения, что, возможно, способствовало неоднородности в предпочтениях пациентов (56). Показатели жизнедеятельности не различались между группами лечения в одном подисследовании, в котором специально отслеживали 24-часовой пульс и уровни артериального давления во время монотерапии и комбинированной терапии, что позволяет предположить, что связанное с лечением неслепящее действие из-за сердечно-сосудистых эффектов маловероятно при комбинированной терапии с низкими дозами (57) .
Еще одно рандомизированное перекрестное испытание комбинированной терапии с использованием обезвоженного экстракта щитовидной железы (DTE) также было проведено с участием 70 пациентов, которые также были переведены на монотерапию LT4 (58), причем оба препарата доставлялись в капсулах. Первичным результатом этого исследования были множественные показатели настроения и нейропсихологические показатели, которые не различались между периодом, в течение которого пациенты принимали DTE, и периодом, в течение которого они принимали LT4. Однако в течение 16-недельного периода, когда пациенты принимали DTE, произошла небольшая, но значительная потеря веса. Пациенты отдали п
