Crossover versus parallel design
A crossover design is appealing because of the increase in statistical power due to the ability to perform paired analyses, as has been performed in prior studies (23,46,50,52,58,59,75,76,107). A crossover design may also be more attractive to participants as they know they will receive LT3 during the course of the study. However, disadvantages include the potential carryover effect of the first study therapy on the second arm of therapy, loss of data with any dropouts, and the difficulty conducting a trial of sufficient duration. Overall, a parallel design is preferred due to the long study duration and concerns about carryover effects and the impact of dropouts in a crossover design.
Кроссовер против параллельного дизайна
Дизайн кроссовера привлекателен из-за увеличения статистической мощности из-за возможности выполнять парные анализы, как это было выполнено в предыдущих исследованиях (23,46,50,52,58,59,75,76,107). Кроссовер также может быть более привлекательным для участников, поскольку они знают, что получат LT3 в ходе исследования. Однако к недостаткам можно отнести потенциальный эффект переноса первой исследуемой терапии на вторую группу терапии, потерю данных при любом выбывании и сложность проведения исследования достаточной продолжительности. В целом, параллельный дизайн предпочтительнее из-за большой продолжительности исследования и опасений по поводу эффектов переноса и влияния отсева в перекрестном дизайне.
Therapies to be studied and relative LT3 dose
Prior trials of synthetic TH therapy have compared combination therapy with LT4/LT3 with monotherapy with LT4. There is one published trial comparing DTE with LT4. DTE therapy is thus understudied and a trial comparing three therapies (synthetic LT4/LT3, LT4, and DTE) could be considered. The microgram ratio of T4:T3 in these studies ranges widely from 4:1 to 19:1 (Table 2). Thus, not only are many of the doses employed supraphysiological with respect to their LT3 content, but also this variation adds to the heterogeneity of the trials, and the possibility of salutatory effects of LT3. DTE might be attractive to participants, as there is considerable interest in DTE expressed by patients and patient advocacy groups, and DTE is preferred by many patients in uncontrolled studies (101,108). Inclusion of DTE would, however, add to cost, trial size, and complexity, and perhaps the need for additional safety monitoring because of the high T3/T4 ratio contained in the DTE. Overencapsulation may be the preferred means of masking the study drug to avoid patients potentially identifying DTE based on its aroma or taste. The resultant tablets should be of identical smell and taste, and, if possible, tamper proof.
Терапия, подлежащая изучению, и относительная доза LT3
Предыдущие испытания синтетической терапии TH сравнивали комбинированную терапию LT4 / LT3 с монотерапией LT4. Есть одно опубликованное испытание, в котором DTE сравнивается с LT4. Таким образом, DTE-терапия недостаточно изучена, и можно рассмотреть возможность проведения испытания, сравнивающего три терапии (синтетический LT4 / LT3, LT4 и DTE). Соотношение Т4: Т3 в микрограммах в этих исследованиях широко варьируется от 4: 1 до 19: 1 (Таблица 2). Таким образом, многие из используемых доз являются не только супрафизиологическими по отношению к их содержанию LT3, но также эта вариация увеличивает гетерогенность испытаний и возможность благоприятных эффектов LT3. DTE может быть привлекательным для участников, поскольку пациенты и группы защиты интересов пациентов проявляют к DTE значительный интерес, а многие пациенты предпочитают DTE в неконтролируемых исследованиях (101,108). Однако включение DTE увеличило бы стоимость, размер и сложность испытаний и, возможно, потребовало бы дополнительного мониторинга безопасности из-за высокого отношения T3 / T4, содержащегося в DTE. Чрезмерная капсула может быть предпочтительным средством маскировки исследуемого препарата, чтобы пациенты не могли идентифицировать DTE на основе его аромата или вкуса. Полученные таблетки должны иметь идентичный запах и вкус и, если возможно, быть защищенными от несанкционированного доступа.
Superiority versus noninferiority trial
To change the status quo and identify a reason for using LT3, rather than maintaining therapy with LT4, a trial designed to show superiority seems desirable. If a noninferiority trial was solely examining safety, then it could demonstrate that combination therapy (performed in a controlled manner) does not cause harm to patients. An equivalence trial could also make sense if the therapeutic options were equal in cost and ease of use. However, it may not make sense currently as combination therapy is more complicated to use (i.e., dosing multiple times per day), more expensive, and requiring more careful surveillance of multiple TH measures. Easy use of LT3 could occur in the hypothetical circumstance of a new sustained-release T3 tablet that could be taken once a day or less often, and was similar in cost or cheaper compared with LT4.
Испытание превосходства и не меньшей эффективности
Чтобы изменить статус-кво и определить причину использования LT3 вместо продолжения терапии LT4, представляется желательным испытание, призванное продемонстрировать превосходство. Если исследование не меньшей эффективности было посвящено исключительно изучению безопасности, то оно могло бы продемонстрировать, что комбинированная терапия (проводимая контролируемым образом) не причиняет вреда пациентам. Испытание на эквивалентность также могло бы иметь смысл, если бы терапевтические варианты были равны по стоимости и простоте использования. Однако в настоящее время это может не иметь смысла, так как комбинированная терапия более сложна в использовании (т. Е. Дозирование несколько раз в день), более дорога и требует более тщательного наблюдения за несколькими показателями TH. Легкое использование LT3 могло произойти в гипотетических обстоятельствах новой таблетки T3 с замедленным высвобождением, которую можно было бы принимать один раз в день или реже, и которая была бы аналогична по стоимости или дешевле по сравнению с LT4.
Etiology of the hypothyroidism
Surgically athyreotic individuals, and those with thyroid cancer who have received thyroidectomy and radioactive iodine treatment and who are being managed to maintain a normal TSH, would be ideal trial participants due to their absence of endogenous thyroid function. However, studying this group only would reduce the generalizability of the trial, as Hashimoto's thyroiditis is the most common cause of hypothyroidism, and these patients may be different from athyreotic patients based on their TH levels, but also based on other characteristics such as fatigue (109). Including both patients with autoimmune thyroid disease and those with hypothyroidism due to removal or destruction of the thyroid would be ideal, with stratification of the analysis by group. Patients with thyroid cancer requiring TSH suppression would likely need to be studied separately due to the additional consideration of their iatrogenic hyperthyroidism. Although subclinical hypothyroidism is more common than overt hypothyroidism, participants with this diagnosis should probably be excluded from an initial future trial due to their retention of endogenous thyroid function and possible difficulty attributing their symptoms to thyroid disease. However, this too would reduce the generalizability of the findings, as the majority of patients taking LT4 are being treated for subclinical hypothyroidism (110).
Этиология гипотиреоза
Пациенты с хирургическим атиреозом и пациенты с раком щитовидной железы, которым была проведена тиреоидэктомия и лечение радиоактивным йодом и которым удается поддерживать нормальный уровень ТТГ, были бы идеальными участниками исследования из-за отсутствия у них эндогенной функции щитовидной железы. Однако изучение только этой группы снизило бы обобщаемость исследования, поскольку тиреоидит Хашимото является наиболее частой причиной гипотиреоза, и эти пациенты могут отличаться от пациентов с атиреозом не только по уровню ТГ, но и по другим характеристикам, таким как усталость ( 109). Включение как пациентов с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, так и пациентов с гипотиреозом из-за удаления или разрушения щитовидной железы было бы идеальным при стратификации анализа по группам. Пациентов с раком щитовидной железы, требующих подавления ТТГ, вероятно, необходимо будет исследовать отдельно из-за дополнительного рассмотрения их ятрогенного гипертиреоза. Хотя субклинический гипотиреоз встречается чаще, чем явный гипотиреоз, участников с этим диагнозом, вероятно, следует исключить из первоначального будущего исследования из-за сохранения у них эндогенной функции щитовидной железы и возможных трудностей при отнесении их симптомов к заболеванию щитовидной железы. Однако это также снизит возможность обобщения результатов, поскольку большинство пациентов, принимающих LT4, лечатся от субклинического гипотиреоза (110).
Pragmatic trial design
Many patients with hypothyroidism also have other chronic medical conditions (13). If individuals with comorbidities are excluded from a future clinical trial, there is a risk that the results of the trial will not be generalizable to most of the hypothyroid population. Therefore, a balance needs to be achieved by allowing individuals with, for example, well-controlled hypertension, diabetes, and cardiac disease, as well as stable and monitored psychiatric disease such as depression, to be eligible for the trial, but excluding individuals with uncontrolled diabetes, unstable coronary artery disease, active malignancy, or unstable psychiatric disease. Recognized indices of the burden of disease or comorbidities could be utilized to standardize exclusions (e.g., Charlson score and Individual Burden of Illness Index for Depression). Women with varying statuses with respect to estrogen replacement and menopause would also need to be included.
Прагматичный дизайн исследования
Многие пациенты с гипотиреозом также имеют другие хронические заболевания (13). Если люди с сопутствующими заболеваниями исключены из будущего клинического исследования, существует риск того, что результаты исследования не будут распространены на большую часть гипотиреозной популяции. Следовательно, необходимо достичь баланса, допустив, чтобы люди, например, с хорошо контролируемой гипертонией, диабетом и сердечными заболеваниями, а также со стабильным и контролируемым психическим заболеванием, таким как депрессия, имели право на участие в исследовании, но исключая лиц с неконтролируемый диабет, нестабильная ишемическая болезнь сердца, активная злокачественная опухоль или нестабильное психическое заболевание. Признанные индексы бремени болезней или сопутствующих заболеваний могут использоваться для стандартизации исключений (например, оценка Чарлсона и Индекс индивидуального бремени болезни для депрессии). Также необходимо включить женщин с различным статусом в отношении заместительной терапии эстрогенами и менопаузы.
Subgroup analyses
Subgroup analyses, such as by sex, age, estrogen replacement status, menopausal status, presence of comorbidities, genetic polymorphisms, and thyroid peroxidase antibody positivity, should be prespecified.
Подгрупповые анализы
Следует заранее определить анализ подгрупп, например, по полу, возрасту, статусу замещения эстрогена, статусу менопаузы, наличию сопутствующих заболеваний, генетическому полиморфизму и положительности антител к тироидной пероксидазе.
Summary statements
Summary statements
There is equipoise for a new adequately powered study of combination therapy •
Future trials should be longer in duration than the trials previously conducted •
There are advantages and disadvantages of a parallel versus cross-over trial design •
Etiology of hypothyroidism and presence of comorbidities need to be considered •
Subgroup analyses need to be considered •
Summary statements
Summary statements
• There is equipoise for a new adequately powered study of combination therapy
• Future trials should be longer in duration than the trials previously conducted
• There are advantages and disadvantages of a parallel versus cross-over trial design
• Etiology of hypothyroidism and presence of comorbidities need to be considered
• Subgroup analyses need to be considered
Сводные заявления
Сводные заявления
• Есть основания для нового достаточно мощного исследования комбинированной терапии.
• Будущие испытания должны быть более продолжительными, чем испытания, проведенные ранее.
• Существуют преимущества и недостатки дизайна параллельного исследования по сравнению с перекрестным.
• Необходимо учитывать этиологию гипотиреоза и наличие сопутствующих заболеваний.
• Необходимо учитывать анализ подгрупп
Topic 10: Incorporation of patient experiences (presenter at live conference: E.A.M. and patients, topic summarizer: J.J.)
Patient descriptions of their experiences
As part of this consensus conference, patients with hypothyroidism shared their experiences with their treatment, as we wished to incorporate the “patient voice” into our discussion of designing new trials. Two individuals shared their experiences during a formal panel discussion, others participated during the question-and-answer period. The two patients involved in the panel described certain symptoms of hypothyroidism that did not resolve with treatment. For one of these individuals, the residual symptoms were fatigue, weight gain despite an active lifestyle, and hair loss. These symptoms occurred with monotherapy despite the fact that this therapy achieved a normal serum TSH. Combination therapy improved this individual's energy and aided weight management, but also exacerbated menopausal hot flashes and caused a feeling of “being hit” after taking LT3 and then experiencing “the drop” later. The other individual continued to experience low energy and body aches while taking LT4, with only partial improvement of these symptoms with combination therapy. Other symptoms discussed included mental alertness and “brain fog.”
Both patient participants valued their communications with their physicians, shared decision making, and continuity of care. They stressed the value to them of lifestyle modification with exercise and a healthy diet in improving well-being and aiding in weight control. They both stated the importance for them of adjusting their expectations of what their baseline should be for aging and their other comorbidities. They also acknowledged the challenges of distinguishing nonspecific symptoms associated with their comorbidities from symptoms remaining after treatment of hypothyroidism. Another opinion expressed during the question time was that the goal of treating hypothyroidism should be complete restoration of health, regardless of age, menopausal status, or any comorbidity. This expectation was of a greater magnitude than the expectation described by other patients who also shared their experiences.
Patients also discussed what resources were helpful to them for learning about hypothyroidism. There were a variety of opinions about the helpfulness of social media and lay blogs describing symptoms of hypothyroidism. Some patients described them as unhelpful, others felt that they were helpful as they validated their symptoms. One way in which social media was described as not beneficial was a case of an individual who was not experiencing the symptoms described, who, therefore, worried that something was amiss, or that this reflected a failure to be aware of ongoing symptoms.
Тема 10: Учет опыта пациентов (ведущий на прямой конференции: E.A.M. и пациенты, обобщающий тему: J.J.)
Описание пациентом своего опыта
В рамках этой консенсусной конференции пациенты с гипотиреозом поделились своим опытом лечения, так как мы хотели включить «голос пациента» в наше обсуждение разработки новых исследований. Два человека поделились своим опытом во время формальной панельной дискуссии, другие приняли участие в период вопросов и ответов. Два пациента, участвовавших в группе, описали определенные симптомы гипотиреоза, которые не исчезли после лечения. У одного из этих людей остаточными симптомами были усталость, увеличение веса, несмотря на активный образ жизни, и выпадение волос. Эти симптомы возникли при монотерапии, несмотря на то, что эта терапия позволила достичь нормального уровня ТТГ в сыворотке. Комбинированная терапия улучшила энергию этого человека и способствовала контролю веса, но также обострила менопаузальные приливы и вызвала чувство «удара» после приема LT3, а затем «падение» позже. Другой человек продолжал испытывать снижение энергии и боли в теле при приеме LT4, с лишь частичным улучшением этих симптомов при комбинированной терапии. Среди других обсуждаемых симптомов - умственная активность и «мозговой туман».
Оба пациента-участника высоко оценили их общение со своими врачами, совместное принятие решений и непрерывность лечения. Они подчеркнули важность для них изменения образа жизни с помощью упражнений и здорового питания для улучшения самочувствия и помощи в контроле веса. Они оба заявили, что для них важно скорректировать свои ожидания относительно исходных показателей старения и других сопутствующих заболеваний. Они также признали, что трудно отличить неспецифические симптомы, связанные с их сопутствующими заболеваниями, от симптомов, остающихся после лечения гипотиреоза. Другое мнение, высказанное во время опроса, заключалось в том, что целью лечения гипотиреоза должно быть полное восстановление здоровья, независимо от возраста, менопаузального статуса или каких-либо сопутствующих заболеваний. Это ожидание было более значительным, чем ожидания, описанные другими пациентами, которые также поделились своим опытом.
Пациенты также обсуждали, какие ресурсы были для них полезны при изучении гипотиреоза. Были самые разные мнения о пользе социальных сетей и непрофессиональных блогов, описывающих симптомы гипотиреоза. Некоторые пациенты описывали их как бесполезные, другие считали, что они были полезны, поскольку они подтверждали свои симптомы. Одним из способов, которым социальные сети были названы бесполезными, был случай человека, который не испытывал описанных симптомов, который, следовательно, беспокоился, что что-то не так или что это отражает неспособность осознавать текущие симптомы.
Choice of therapy
Patients also expressed a desire to be informed and to make good decisions regarding optimizing their health. In the setting of combination therapy not yet having been shown to be superior, patient-directed knowledge translation research may be needed to facilitate informing patents of the risks, benefits, and any uncertainties related to the choice of TH preparations, based on best available published evidence from trials. Factors such as safety profile, price, availability, and convenience may be important for different patients, including those with comorbidities and from different countries, and could be investigated in knowledge translation trials.
Выбор терапии
Пациенты также выразили желание получать информацию и принимать правильные решения относительно улучшения состояния своего здоровья. В условиях, когда эффективность комбинированной терапии еще не доказана, могут потребоваться ориентированные на пациента исследования по переводу знаний, чтобы облегчить информирование патентов о рисках, преимуществах и любых неопределенностях, связанных с выбором препаратов TH, на основе наилучших доступных опубликованных материалов. доказательства из судебных процессов. Такие факторы, как профиль безопасности, цена, доступность и удобство, могут быть важны для разных пациентов, включая пациентов с сопутствующими заболеваниями и из разных стран, и могут быть исследованы в испытаниях по трансляции знаний.
Inclusion of “preference” as an outcome
Preference for therapy was also discussed as being an important outcome. The finding that some trials did not show that combination therapy was beneficial with respect to QoL, mood, and cognitive outcomes, but nevertheless was preferred by some patients was postulated by patients to be due to some as yet unappreciated benefit that the trial was, therefore, not designed to measure.
Включение «предпочтения» как результата
Предпочтение терапии также обсуждалось как важный результат. Вывод о том, что некоторые испытания не продемонстрировали положительного влияния комбинированной терапии на качество жизни, настроение и когнитивные исходы, но тем не менее, некоторые пациенты постулировали, что это связано с некоторой, еще не оцененной пользой, которой было испытание, поэтому , не предназначен для измерения.
Physical activity, fatigue, cognition, and weight
As described by the patients participating in the patient panel, exercise has been shown to be beneficial in the setting of several thyroid diseases. Physical activity and exercise programs have been shown to improve health-related QoL in patients with subclinical hypothyroidism (111). In patients with hypothyroidism due to treatment of thyroid cancer, fatigue seems to be associated with decreased physical activity (112). Physical activity also partially alleviates the fatigue in patients with thyroid cancer (113,114). Given these considerations, it might be reasonable to consider a trial of standard of care LT4 versus LT4 and lifestyle changes, including exercise. However, this would be cumbersome for a combination therapy trial as placebo-controlled trials both with and without exercise would be necessary. For example, a 2 × 2 factorial design randomized controlled trial, randomizing patients to either combination therapy or LT4 and to either a lifestyle intervention (e.g., education, diet, exercise, or a combination) or no lifestyle intervention, could inform the understanding of pharmacological and nonpharmacological interventions and their effects on fatigue, cognition, and weight.
Физическая активность, утомляемость, познание и вес
Как описали пациенты, участвовавшие в группе пациентов, было показано, что упражнения полезны при некоторых заболеваниях щитовидной железы. Было показано, что программы физической активности и упражнений улучшают качество жизни, связанное со здоровьем, у пациентов с субклиническим гипотиреозом (111). У пациентов с гипотиреозом, вызванным лечением рака щитовидной железы, усталость, по-видимому, связана со снижением физической активности (112). Физическая активность также частично снижает усталость у пациентов с раком щитовидной железы (113,114). Принимая во внимание эти соображения, было бы разумно рассмотреть возможность испытания стандарта лечения LT4 по сравнению с LT4 и изменения образа жизни, включая упражнения. Однако это было бы обременительно для испытания комбинированной терапии, поскольку необходимы плацебо-контролируемые испытания как с упражнениями, так и без них. Например, рандомизированное контролируемое исследование факторного дизайна 2 × 2, рандомизирующее пациентов либо для комбинированной терапии, либо для LT4 и либо для изменения образа жизни (например, образование, диета, упражнения или комбинация), либо без вмешательства в образ жизни, могло бы информировать понимание фармакологические и нефармакологические вмешательства и их влияние на утомляемость, когнитивные способности и вес.
Summary statements
Summary statements
Satisfaction • with therapy for hypothyroidism is influenced by many additional patient-specific factors (e.g., adequate sleep, regular exercise, and weight management), in addition to their dose and type of TH therapy.
Patient-directed • knowledge translation research is needed to inform patients of the risks, benefits, and uncertainties related to the choice of thyroid hormone preparations, based on evidence available from published trials.
Patients note the importance of open communication with their health care provider about their symptoms. •
Summary statements
Summary statements
• Satisfaction with therapy for hypothyroidism is influenced by many additional patient-specific factors (e.g., adequate sleep, regular exercise, and weight management), in addition to their dose and type of TH therapy.
• Patient-directed knowledge translation research is needed to inform patients of the risks, benefits, and uncertainties related to the choice of thyroid hormone preparations, based on evidence available from published trials.
• Patients note the importance of open communication with their health care provider about their symptoms.
Сводные заявления
Сводные заявления
• Удовлетворенность терапией гипотиреоза зависит от многих дополнительных факторов, специфичных для пациента (например, адекватный сон, регулярные упражнения и контроль веса), в дополнение к дозе и типу терапии ТГ.
• Для информирования пациентов о рисках, преимуществах и неопределенностях, связанных с выбором препаратов гормонов щитовидной железы, необходимо ориентированное на пациента исследование перевода знаний на основе данных опубликованных исследований.
• Пациенты отмечают важность открытого общения со своим врачом о своих симптомах.
Topic 11: Applying published ETA guidelines on the use of combination LT4/LT3 therapy in clinical practice in the current state of knowledge (presenters at live conference: C.M.D., E.F., topic summarizer: C.M.D.)
Which patients to consider and not to consider for combination therapy
Despite the negative results of the trials that have been published thus far, both patients and physicians remain interested in prescribing combination therapy (115–117). The 2013 ETA guidelines advise considering combination therapy for patients with persistent symptoms despite adequate doses of LT4, after all other relevant comorbidities have been excluded (55). The possibility of undiagnosed psychological comorbidities should also be considered. Based on our current knowledge, biochemical measures (e.g., rT3), genetics and neuropsychological testing do not seem to be valuable in patient selection. Patients who are pregnant or trying to conceive, or with arrythmias or established cardiovascular disease should not be considered.
Тема 11: Применение опубликованных руководств ETA по использованию комбинированной терапии LT4 / LT3 в клинической практике с учетом текущего уровня знаний (докладчики на прямой конференции: C.M.D., E.F., составитель темы: C.M.D.)
Какие пациенты рассматривать и не рассматривать для комбинированной терапии
Несмотря на отрицательные результаты исследований, которые были опубликованы к настоящему времени, как пациенты, так и врачи по-прежнему заинтересованы в назначении комбинированной терапии (115–117). В рекомендациях ETA 2013 г. рекомендуется рассмотреть возможность комбинированной терапии для пациентов со стойкими симптомами, несмотря на адекватные дозы LT4, после исключения всех других сопутствующих заболеваний (55). Также следует учитывать возможность недиагностированных психологических сопутствующих заболеваний. Исходя из наших текущих знаний, биохимические измерения (например, rT3), генетика и нейропсихологические тесты не кажутся ценными при отборе пациентов. Не следует рассматривать беременных или пытающихся забеременеть, а также пациентов с аритмией или установленным сердечно-сосудистым заболеванием.
What should be done before commencing a trial of combination therapy
If a trial of combination therapy is being considered within an individual patient, it is important to set clear expectations (55). These include explaining that this is a nonstandard treatment for which the risks are unclear with the potential for accelerated osteoporosis and atrial fibrillation with stroke risk. In addition, it should be made clear that this is a trial of a nonstandard therapy potentially with significant monetary cost (118), and treatment will be discontinued if no benefit is experienced with a reasonable time frame, such as 3–6 months. The requirements and importance of medication compliance and timing and compliance with follow-up should be emphasized.
Что следует сделать перед началом пробной комбинированной терапии
Если для отдельного пациента рассматривается возможность проведения комбинированной терапии, важно четко сформулировать ожидания (55). Сюда входит объяснение того, что это нестандартное лечение, риски которого неясны, включая возможность ускоренного остеопороза и фибрилляции предсердий с риском инсульта. Кроме того, следует четко указать, что это испытание нестандартной терапии, потенциально сопряженной со значительными денежными затратами (118), и лечение будет прекращено, если в течение разумного периода времени, например 3–6 месяцев, не будет получено положительных результатов. Следует подчеркнуть требования и важность соблюдения режима приема лекарств и сроков, а также соблюдения режима последующего наблюдения.
