Serum T3 and T4 may not have interchangeable function
Around 25% of normal children have an fT3 level above the adult reference range (87). fT3 levels in childhood correlate positively with fat mass and age of onset of puberty, whereas fT4 (or TSH) levels have no such correlation (87), suggesting that circulating T3 levels may have different functions to T4. Furthermore, in children and adults with an intact HPT axis, fT3 levels do not correlate with TSH levels (and in children they show a positive rather than the negative correlation seen with fT4) (11,87). Hence, TSH may not faithfully represent all aspects of thyroid status, especially those conferred by fT3 alone. Some of these considerations may be relevant to use of combination therapy with LT4/LT3 in adults. The relative contribution of T3 and T4 to regulating TSH levels needs to be better understood, especially during exogenous combination therapy and the greater pulsatility of fT3 levels compared with fT4 levels.
Сывороточные Т3 и Т4 могут не иметь взаимозаменяемых функций
Около 25% нормальных детей имеют уровень fT3 выше нормального диапазона для взрослых (87). Уровни fT3 в детстве положительно коррелируют с жировой массой и возрастом начала полового созревания, тогда как уровни fT4 (или TSH) не имеют такой корреляции (87), предполагая, что уровни циркулирующего T3 могут иметь разные функции с T4. Кроме того, у детей и взрослых с интактной осью HPT уровни fT3 не коррелируют с уровнями TSH (а у детей они показывают положительную, а не отрицательную корреляцию, наблюдаемую с fT4) (11,87). Следовательно, ТТГ может не точно отражать все аспекты статуса щитовидной железы, особенно те, которые определяются одним только fT3. Некоторые из этих соображений могут иметь отношение к использованию комбинированной терапии LT4 / LT3 у взрослых. Относительный вклад Т3 и Т4 в регулирование уровней ТТГ необходимо лучше понять, особенно во время экзогенной комбинированной терапии и большей пульсации уровней fT3 по сравнению с уровнями fT4.
Assessing thyroid status with “pulsatile” T3 levels on LT3 replacement may be different
Fluctuations in serum T3 are relatively narrow within individuals with endogenous thyroid functioning (88). As discussed in Topic 5, the short half-life of T3 means that dosing even three times a day results in significant hourly fluctuations that are not seen in individuals with an intact HPT axis receiving LT4 alone (Fig. 5). This leads to two problems. First, it is not clear which serum T3 level should be used to assess appropriate dosing—trough or peak—and how this should be compared with “reference levels” from individuals with an intact HPT axis. For example, if peak levels are above the “reference range” but trough levels are in the lower part of the reference range, is this “over dosing” or “underdosing?” Trough levels are most likely easier to measure, because of the inherent variability in the magnitude and timing of the T3 peak. If the goal is to achieve physiological fT3/fT4 ratios for the reasons already discussed above and in Topic 1, this cannot be achieved in presence of pulsatile T3 levels as fT3/fT4 levels will depend on the timing of sampling in the day. Second, it is not clear whether “pulsatile” T3 levels during LT3 dosing have different effects on T3 action, in both pituitary and elsewhere. There are little data to inform this, but if “pulsatile” T3 has a greater effect on TSH suppression than a similar amount of T3 distributed evenly throughout the 24-hour period, this could explain why the trials that showed a preference for LT3 in combination with LT4 were generally associated with lower, sometimes “subnormal” TSH levels (89). In support of this, it is noted that in the Thyroid Epidemiology, Audit, and Research (TEARS) retrospective review of patients in Scotland, of 400 individuals using LT3, compared with 33,995 patients taking LT4, no excess of cardiovascular disease including atrial fibrillation was noted despite TSH levels being substantially lower in LT3 users (1.07 mIU/L vs. 2.08 mIU/L, p < 0.001), suggesting that a lower TSH on LT3 therapy does not necessarily reflect over-replacement (38). Some limitations of these data could include the age discrepancy of participants (mean age of 48 years in the LT3 group compared with 60 years in the LT4 group) and potential for some selection bias as patients in the LT4 group had a higher prevalence of pre-existing cardiovascular disease before starting TH treatment.
Оценка статуса щитовидной железы с помощью «пульсирующего» уровня Т3 при замещении LT3 может отличаться
Колебания уровня Т3 в сыворотке относительно невелики у лиц с эндогенным функционированием щитовидной железы (88). Как обсуждалось в теме 5, короткий период полувыведения Т3 означает, что прием дозы даже три раза в день приводит к значительным почасовым колебаниям, которые не наблюдаются у лиц с интактной осью HPT, получающих только LT4 (рис. 5). Это приводит к двум проблемам. Во-первых, неясно, какой уровень Т3 в сыворотке следует использовать для оценки соответствующего дозирования - минимального или максимального - и как его следует сравнивать с «референтными уровнями» от людей с интактной осью HPT. Например, если пиковые уровни выше «контрольного диапазона», но минимальные уровни находятся в нижней части контрольного диапазона, это «передозировка» или «недостаточная дозировка?» Минимальные уровни, скорее всего, легче измерить из-за присущей изменчивости величины и времени пика T3. Если цель состоит в достижении физиологических соотношений fT3 / fT4 по причинам, уже обсужденным выше и в теме 1, это не может быть достигнуто при наличии пульсирующих уровней T3, поскольку уровни fT3 / fT4 будут зависеть от времени отбора проб в течение дня. Во-вторых, неясно, оказывают ли «пульсирующие» уровни T3 во время дозирования LT3 различные эффекты на действие T3 как в гипофизе, так и в других местах. Данных мало, но если «пульсирующий» Т3 оказывает большее влияние на подавление ТТГ, чем аналогичное количество Т3, равномерно распределенное в течение 24-часового периода, это может объяснить, почему испытания, которые показали предпочтение ЛТ3 в комбинации с LT4, как правило, были связаны с более низкими, иногда «субнормальными» уровнями ТТГ (89). В подтверждение этого следует отметить, что в ретроспективном обзоре эпидемиологии, аудита и исследований щитовидной железы (TEARS) пациентов в Шотландии из 400 человек, принимавших LT3, по сравнению с 33 995 пациентами, принимавшими LT4, не было выявлено превышения сердечно-сосудистых заболеваний, включая фибрилляцию предсердий. отмечается, несмотря на то, что уровни ТТГ значительно ниже у пользователей LT3 (1,07 мМЕ / л по сравнению с 2,08 мМЕ / л, p <0,001), предполагая, что более низкий уровень ТТГ при терапии LT3 не обязательно отражает избыточную замену (38). Некоторые ограничения этих данных могут включать возрастное несоответствие участников (средний возраст 48 лет в группе LT3 по сравнению с 60 годами в группе LT4) и возможность некоторой систематической ошибки отбора, поскольку пациенты в группе LT4 имели более высокую распространенность пре- существующее сердечно-сосудистое заболевание до начала лечения ТГ.
The requirement for use of a slow-release preparation in future trials of T4+T3
For the reasons already given, it is argued that to both monitor T3 dosing and use TSH as a reliable measure of appropriate dosing, a slow-release T3 preparation is required and should be the goal of future trials. Recently Santini et al. demonstrated using T3 sulfate as a slow-release preparation that combination T4/T3 therapy could restore a near-normal fT3:fT4 ratio with reference range TSH levels (81). Hence, to optimize the pharmacodynamics of LT4/LT3, it is, therefore, proposed that the target for titration in future trials should be to achieve a physiological fT3:fT4 ratio (mean = 0.32, interquartile range 0.27–0.37) in the presence of physiological TSH levels (e.g., 1.4 mU/L). However, it should be noted that individual dose titration is likely required to achieve this. Such a ratio could most easily be achieved using a slow-release preparation of T3. Use of DTE would not allow such a ratio to be achieved. The therapeutic substitution of LT3 for LT4 has previously been calculated to approximate a 1:3 ratio, as discussed in Topic 5 (76), but it is not clear whether this ratio would also apply to a sustained-release preparation.
Требование использования препарата с медленным высвобождением в будущих испытаниях Т4 + Т3.
По уже указанным причинам утверждается, что как для мониторинга дозирования Т3, так и для использования ТТГ в качестве надежной меры соответствующей дозировки требуется препарат Т3 с медленным высвобождением, который должен стать целью будущих исследований. Недавно Сантини и др. продемонстрировали, используя сульфат Т3 в качестве препарата с медленным высвобождением, что комбинированная терапия Т4 / Т3 может восстановить почти нормальное соотношение fT3: fT4 с референсным диапазоном уровней ТТГ (81). Следовательно, для оптимизации фармакодинамики LT4 / LT3 предлагается, чтобы целью титрования в будущих исследованиях было достижение физиологического соотношения fT3: fT4 (среднее значение = 0,32, межквартильный диапазон 0,27–0,37) в присутствии физиологические уровни ТТГ (например, 1,4 мЕд / л). Однако следует отметить, что для этого, вероятно, потребуется индивидуальное титрование дозы. Такого соотношения легче всего достичь, используя препарат Т3 с медленным высвобождением. Использование DTE не позволило бы достичь такого соотношения. Терапевтическое замещение LT3 на LT4 ранее рассчитывалось для приближения соотношения 1: 3, как обсуждалось в теме 5 (76), но неясно, применимо ли это соотношение к препарату с замедленным высвобождением.
Summary statements
Summary statements
Monitoring serum T3 levels and fT3/fT4 ratios on conventional LT3 preparations is problematic due to 24-hour variation. •
Interpretation of TSH levels on conventional LT3 preparations may also be problematic. •
Physiological dosing of LT3 is difficult to achieve using conventional T3 preparations. •
Slow-release T3 preparations are required to achieve physiological fT3/fT4 levels. •
Slow-release • T3 preparations are required to achieve physiological TSH levels in combination with physiological fT3/fT4 levels.
Summary statements
Summary statements
• Monitoring serum T3 levels and fT3/fT4 ratios on conventional LT3 preparations is problematic due to 24-hour variation.
• Interpretation of TSH levels on conventional LT3 preparations may also be problematic.
• Physiological dosing of LT3 is difficult to achieve using conventional T3 preparations.
• Slow-release T3 preparations are required to achieve physiological fT3/fT4 levels.
• Slow-release T3 preparations are required to achieve physiological TSH levels in combination with physiological fT3/fT4 levels.
Сводные заявления
Сводные заявления
• Мониторинг уровней Т3 в сыворотке и соотношения fT3 / fT4 на обычных препаратах LT3 проблематичен из-за 24-часовой вариации.
• Интерпретация уровней ТТГ на обычных препаратах LT3 также может быть проблематичной.
• Физиологическое дозирование LT3 трудно достичь с помощью обычных препаратов T3.
• Для достижения физиологического уровня fT3 / fT4 необходимы препараты T3 с медленным высвобождением.
• Препараты Т3 с медленным высвобождением необходимы для достижения физиологического уровня ТТГ в сочетании с физиологическим уровнем fT3 / fT4.
Topic 7: Psychological and QoL measures (presenter at live conference: T.W., topic summarizer: J.J.)
Generic versus topic-specific health-related QoL measures
Health-related QoL has been defined as “the subjective assessment of the impact of disease and its treatment across the physical, mental and social domains of functioning and well-being” (90). Generic PRO QoL measures (e.g., SF-36, Hospital Anxiety and Depression Scale, Beck Depression Inventory [BDI], and GHQ) typically have very well-documented measurement properties confirmed across many studies and can be used to compare across disease groups. By contrast, disease-specific PROs (e.g., Zulewski score, TSQ) and Thyroid-Related Quality of Life Patient-Reported Outcome ThyPRO (a comprehensive thyroid-related PRO that measures the impact of any benign thyroid disease on health-related QoL) are typically more responsive to change (e.g., a change in therapy). There is also evidence that the domains that patients and clinicians consider to be important in thyroid-related QoL are different (91) (Supplementary Table S4). Fatigue is a top-ranked concern for patients with thyroid disease in general, with general fatigue, physical fatigue, and mental fatigue being ranked number 1, 3, and 4, respectively (91). As the mental and physical fatigue scores of a generic PRO such as the SF-36 typically do not change in the LT4/LT3 combination trials, it is possible that hypothyroidism is associated with a different quality of fatigue to patients with other conditions such as cancer, diabetes, heart failure, and arthritis, for whom the SF-36 is a better predictor.
Of these PROs, the ThyPRO has the widest coverage of the range of thyroid QoL-related issues (92). In a systematic review of the quality of thyroid-specific health-related QoL instruments, the ThyPRO questionnaire was recommended for studying patients with hypothyroidism (93). Validated versions include the full 85-item ThyPRO (64,94–97) and the 39-item ThyPRO-39 scale with the 22-item ThyPRO Composite QoL scale (98). The ThyPRO-39 Composite QoL scale is based on 22 items from the Tiredness, Cognition, Anxiety, Depressivity, Emotional Susceptibility, Impaired Social Life, Impaired Daily Life, and Overall QoL scales of ThyPRO. This short version of ThyPRO 39 shows comparable reliability and validity with the original ThyPRO (98), and could easily be used in a future clinical trial of combination therapy.
An alternative approach to a symptom-based endpoint not used in prior combination therapy studies would be to ascertain which two to three symptoms an individual patient has, which they attribute to their hypothyroidism and consider most important, and ask the patient to rate these symptoms on a visual analog scale at various points during the course of the combination therapy trial. The symptoms would be patient specific, but the change in symptoms could nevertheless be determined. Although there have been previous attempts to utilize this approach, it has not acquired wide acceptance or use (99,100). In a noncontrolled study that solicited input from patients about their treatment for hypothyroidism, fatigue, weight management, and memory or other problems with thinking were the chief concerns (101).
Тема 7: Психологические показатели и показатели качества жизни (ведущий на прямой конференции: T.W., обобщающий тему: J.J.)
Сравнение общих и тематических показателей качества жизни, связанных со здоровьем
Качество жизни, связанное со здоровьем, было определено как «субъективная оценка воздействия болезни и ее лечения на физические, психические и социальные аспекты функционирования и благополучия» (90). Стандартные показатели качества жизни PRO (например, SF-36, Госпитальная шкала тревожности и депрессии, Опросник депрессии Бека [BDI] и GHQ) обычно имеют хорошо задокументированные измерительные свойства, подтвержденные во многих исследованиях, и могут использоваться для сравнения по группам заболеваний. Напротив, PRO для конкретных заболеваний (например, оценка Zulewski, TSQ) и показатели качества жизни, связанные с щитовидной железой, сообщаемые пациентом ThyPRO (комплексный PRO, связанный с щитовидной железой, который измеряет влияние любого доброкачественного заболевания щитовидной железы на качество жизни, связанное со здоровьем). обычно более восприимчивы к изменениям (например, к смене терапии). Есть также свидетельства того, что области, которые пациенты и врачи считают важными для качества жизни, связанного с щитовидной железой, различаются (91) (дополнительная таблица S4). Усталость является главной проблемой для пациентов с заболеваниями щитовидной железы в целом, при этом общая утомляемость, физическая утомляемость и умственная усталость занимают 1, 3 и 4 места соответственно (91). Поскольку показатели умственной и физической усталости общего PRO, такого как SF-36, обычно не меняются в испытаниях комбинации LT4 / LT3, возможно, что гипотиреоз связан с другим качеством утомляемости, чем у пациентов с другими состояниями, такими как рак. , диабет, сердечная недостаточность и артрит, для которых SF-36 является лучшим предиктором.
Из этих PRO ThyPRO имеет самый широкий охват спектра проблем, связанных с качеством жизни щитовидной железы (92). В систематическом обзоре качества инструментов качества жизни, связанных со здоровьем щитовидной железы, опросник ThyPRO был рекомендован для изучения пациентов с гипотиреозом (93). Утвержденные версии включают полную шкалу ThyPRO из 85 пунктов (64,94–97) и шкалу ThyPRO-39 из 39 пунктов со шкалой ThyPRO Composite QoL из 22 пунктов (98). Составная шкала качества жизни ThyPRO-39 основана на 22 пунктах шкал ThyPRO: Усталость, Когнитивность, Беспокойство, Депрессивность, Эмоциональная восприимчивость, Нарушение социальной жизни, Нарушение повседневной жизни и общее качество жизни. Эта короткая версия ThyPRO 39 демонстрирует сравнимую надежность и валидность с исходным ThyPRO (98) и может легко использоваться в будущих клинических испытаниях комбинированной терапии.
Альтернативный подход к конечной точке на основе симптомов, не использовавшейся в предыдущих исследованиях комбинированной терапии, состоял бы в том, чтобы установить, какие два-три симптома есть у отдельного пациента, которые они приписывают своему гипотиреозу и считают наиболее важными, и попросить пациента оценить эти симптомы по визуальная аналоговая шкала в различных точках в ходе испытания комбинированной терапии. Симптомы будут зависеть от конкретного пациента, но изменение симптомов, тем не менее, можно определить. Хотя были и предыдущие попытки использовать этот подход, он не получил широкого признания или использования (99 100). В неконтролируемом исследовании, в котором пациенты запрашивали информацию об их лечении от гипотиреоза, основными проблемами были утомляемость, контроль веса и проблемы с памятью или другие проблемы с мышлением (101).
How is a good PRO defined? Content validity and responsiveness
Minimum standards are recommended for PROs (102) in multiple domains. When considering a trial of therapy for hypothyroidism, there are two key measurement properties of major importance. First, “content validity”—does the PRO have “evidence that patients and experts consider the content relevant and comprehensive for the concept, population, and aim of the measurement application?” In the LT4/LT3 study of Appelhof et al. (53), no significant change in the PRO used was seen, but patients more frequently expressed a preference for the combination. This could be because the PRO “missed the target” by not measuring the aspects of life that the patients experienced as having improved. To ensure content validity, a qualitative study involving patient interviews could first be conducted. Patients could be selected for interview, for example, if they are dissatisfied with LT4 therapy, or if they have previously had a positive experience with combination therapy. If the items that patients identify are not contained within existing PROs, they could be added to a redesigned PRO. The second domain to consider is “responsiveness,” that is the “the extent to which a PRO measure can detect changes in the construct being measured over time.” This has a significant impact on the power of the study (see section on “Powering studies appropriately for PROs as primary outcome”).
Как определяется хороший ПРО? Достоверность контента и отзывчивость
Минимальные стандарты рекомендуются для PRO (102) в нескольких доменах. При рассмотрении пробной терапии гипотиреоза следует учитывать два основных параметра измерения. Во-первых, «валидность содержания» - есть ли у PRO «доказательства того, что пациенты и эксперты считают содержание актуальным и всеобъемлющим для концепции, населения и цели приложения измерения?» В исследовании LT4 / LT3 Appelhof et al. (53) не наблюдалось значительных изменений в используемом PRO, но пациенты чаще отдавали предпочтение комбинации. Это могло быть связано с тем, что PRO «упустил цель», не оценив те аспекты жизни, которые у пациентов улучшились. Чтобы гарантировать достоверность содержания, сначала можно провести качественное исследование, включающее интервьюирование пациентов. Пациенты могут быть выбраны для интервью, например, если они недовольны терапией LT4 или если у них ранее был положительный опыт применения комбинированной терапии. Если элементы, которые идентифицируют пациенты, не содержатся в существующих PRO, они могут быть добавлены в обновленный PRO. Вторая область, которую следует учитывать, - это «отзывчивость», то есть «степень, в которой PRO-мера может обнаруживать изменения в измеряемой конструкции с течением времени». Это оказывает значительное влияние на мощность исследования (см. Раздел «Правильное использование исследований для PRO в качестве основного результата»).
Prior use of PROs in studies of LT4 or LT4/LT3 therapy
PROs used in prior randomized trials of combination therapy have mostly been generic PROs, such as the BDI, the Profile of Mood States, symptom checklist-90, and the SF-36 in four trials each, and the GHQ in three trials. Three trials of synthetic combination therapy (17,47,52) and one of DTE (58) have used thyroid-specific PROs.
ThyPRO measures tiredness using seven items each scored on a 5-point scale, all subsequently reflected in the tiredness scale. When patients with hypothyroidism were compared with the general population, tiredness was one of the parameters that showed the most difference between the populations, with a large effect size (66). In an uncontrolled prospective study of the initiation of LT4 therapy for mild hypothyroidism (TSH values 5.5–12.2 mIU/L), it was also one of the scales that showed the most improvement with treatment (66). The cognitive complaints scale, although different from the general population, did not improve significantly with 6 months of LT4 treatment. ThyPRO-39 has been utilized to assess symptoms in a group of patients who reported reduced QoL despite treatment with LT4 to achieve a normal TSH. With initiation of combination therapy, with the LT3 administered twice daily, there was an improvement in both tiredness and cognitive complaints after both 3 and 12 months of treatment (103). The 3-month improvement in QoL was not accompanied by a decrease in body weight. However, this study was an unblinded study without a control group. Anxiety and depression appeared to show little change in response to combination LT4/LT3 treatment, whereas “emotional susceptibility” showed a large change (103).
Предыдущее использование PRO в исследованиях терапии LT4 или LT4 / LT3
PRO, которые использовались в предыдущих рандомизированных испытаниях комбинированной терапии, в основном были генерическими PRO, такими как BDI, Профиль состояний настроения, контрольный список симптомов-90 и SF-36 в четырех испытаниях каждое и GHQ в трех испытаниях. В трех испытаниях синтетической комбинированной терапии (17,47,52) и в одном испытании DTE (58) использовались PRO, специфичные для щитовидной железы.
ThyPRO измеряет усталость с помощью семи пунктов, каждый из которых оценивается по 5-балльной шкале, и все они впоследствии отражаются в шкале усталости. Когда пациентов с гипотиреозом сравнивали с общей популяцией, усталость была одним из параметров, которые показали наибольшую разницу между популяциями, с большим размером эффекта (66). В неконтролируемом проспективном исследовании начала терапии LT4 при умеренном гипотиреозе (значения ТТГ 5,5–12,2 мМЕ / л) это также была одна из шкал, показавших наибольшее улучшение при лечении (66). Шкала когнитивных жалоб, хотя и отличается от общей популяции, существенно не улучшилась за 6 месяцев лечения LT4. ThyPRO-39 использовался для оценки симптомов в группе пациентов, которые сообщили о снижении качества жизни, несмотря на лечение LT4 для достижения нормального уровня ТТГ. После начала комбинированной терапии, когда LT3 вводили два раза в день, наблюдалось улучшение как усталости, так и когнитивных жалоб как через 3, так и через 12 месяцев лечения (103). Улучшение качества жизни за 3 месяца не сопровождалось снижением массы тела. Однако это исследование не было слепым, без контрольной группы. Оказалось, что тревога и депрессия мало изменились в ответ на комбинированное лечение LT4 / LT3, тогда как «эмоциональная восприимчивость» показала большие изменения (103).
Powering studies appropriately for PROs as primary outcome
In order for a study to be adequately powered based on the responsiveness, the minimal clinically important difference should, broadly speaking, be a third to a half of the standard deviation for an effect size of 0.3–0.5. Supplementary Table S5 shows the study size of recent combination therapy studies versus the estimated sample size required for different effect sizes of 0.3 and 0.5. Note that the majority of studies were underpowered and all were underpowered if a response can only be expected in 20% of participants.
Правильная поддержка исследований для PRO в качестве основного результата
Для того, чтобы исследование было адекватным на основе чувствительности, минимальная клинически значимая разница должна, в широком смысле, составлять от одной трети до половины стандартного отклонения для величины эффекта 0,3–0,5. В дополнительной таблице S5 показан размер недавних исследований комбинированной терапии в сравнении с расчетным размером выборки, необходимым для различных размеров эффекта 0,3 и 0,5. Обратите внимание, что большинство исследований были недостаточно мощными, и все были недостаточно мощными, если ответ можно было ожидать только от 20% участников.
Patient preference
It is possible that the PROs may not adequately capture the elements that underlie patient preference. Each patient's response to therapy is likely to be heterogeneous with preference stemming from the balance of improved versus worsened symptoms. This may be addressed by a valid composite score from the candidate PRO ideally being the primary outcome, with subscales/symptoms reported as secondary outcomes, to allow for differential effect on various aspects of QoL. Any future combination therapy trial should include assessment of patient preference for the therapeutic therapy regimen compared with the LT4 regimen before study initiation. Preference should be assessed at several time points during the study and at study completion to assess early and sustained responses. In addition, patients should be asked whether they believe they are receiving the combination therapy or standard LT4 therapy. They could also be asked to document the reason for their preference. Qualitative interviews might be considered in a subset of patients, to gain further insight into individual patient preferences.
To ensure that the assessment of patient preference is not biased, maintenance of the blinding of therapies in the trial is critical. There should be consideration for patient preference being one of the efficacy outcomes for any future trials of combination therapy. An unanswered question with respect to patient preference is whether preference for combination therapy might be associated with a stimulatory effect of LT3 exerted through T3 thyrotoxicosis, as might be seen with off-label use of LT3 for refractory depression. Comparison of T3 and TSH levels in those who preferred versus did not prefer combination therapy might shed some light on this issue. A recent analysis suggests that the salutatory effects of T3 may require higher T3 levels than the QoL or neurocognitive benefits (67). It is also possible that if patients experience T3-related effects such as tachycardia or insomnia, they may realize that they are taking LT3 rather than placebo and “prefer” it on that basis.
Предпочтение пациента
Возможно, что PRO могут неадекватно улавливать элементы, лежащие в основе предпочтений пациента. Реакция каждого пациента на терапию, вероятно, будет неоднородной, причем предпочтение будет отдаваться балансу улучшения и ухудшения симптомов. Это может быть решено с помощью действительной совокупной оценки кандидата PRO, которая в идеале является первичным результатом, с субшкалами / симптомами, указанными как вторичные результаты, чтобы учесть различное влияние на различные аспекты QoL. Любые будущие испытания комбинированной терапии должны включать оценку предпочтений пациентов режиму терапевтической терапии по сравнению с режимом LT4 до начала исследования. Предпочтение следует оценивать в нескольких временных точках во время исследования и по завершении исследования, чтобы оценить ранние и устойчивые ответы. Кроме того, пациентов следует спросить, считают ли они, что получают комбинированную терапию или стандартную терапию LT4. Их также можно попросить документально подтвердить причину своего предпочтения. Качественные интервью могут быть рассмотрены в подгруппе пациентов, чтобы получить более полное представление об индивидуальных предпочтениях пациентов.
