One recent study suggested that elevated thyroid peroxidase antibodies might be associated with dissatisfaction with LT4 therapy (69). In this study of patients with elevated antibody titers, patients who underwent thyroidectomy and had a decline in thyroid peroxidase antibodies reported improved general health on the Short Form-36 Health Survey (SF-36), compared with patients who did not undergo thyroidectomy. Thyroid peroxidase antibody titers could also be documented and would hopefully be balanced between groups by randomization.
Other participant eligibility criteria, which have mostly been utilized in the studies already conducted, include adults (i.e., exclusion of the pediatric population), a normal serum TSH at baseline, and a stable LT4 dose requirement. Individuals planning a pregnancy, currently taking T3-containing therapies, and those with unstable cardiac disease, active malignancy, or uncontrolled psychiatric disorders would be excluded. However, to ensure that the trial results were generalizable to the typical hypothyroid population, patients with comorbidities should be included. This might involve, for example, including patients with diabetes, controlled hypertension, pulmonary disease, stable cardiac disease, and treated depression. Thus, this would require a careful consideration of inclusion versus exclusion criteria and careful emphasis on monitoring of safety parameters during the trial.
Одно недавнее исследование показало, что повышенные антитела к тироидной пероксидазе могут быть связаны с неудовлетворенностью терапией LT4 (69). В этом исследовании пациентов с повышенными титрами антител пациенты, перенесшие тиреоидэктомию и у которых было снижение уровня антител к тироидной пероксидазе, сообщили об улучшении общего состояния здоровья в Кратком обзоре состояния здоровья по форме-36 (SF-36) по сравнению с пациентами, которые не подвергались тиреоидэктомии. Титры антител к тироидной пероксидазе также могут быть задокументированы и, надеюсь, будут сбалансированы между группами путем рандомизации.
Другие критерии отбора участников, которые в основном использовались в уже проведенных исследованиях, включают взрослых (т.е. исключение педиатрической популяции), нормальный сывороточный ТТГ на исходном уровне и стабильные требования к дозе LT4. Исключаются лица, планирующие беременность, принимающие в настоящее время препараты, содержащие Т3, а также лица с нестабильным сердечным заболеванием, активным злокачественным новообразованием или неконтролируемыми психическими расстройствами. Однако для того, чтобы результаты исследования можно было обобщить на типичную популяцию гипотиреоза, необходимо включать пациентов с сопутствующими заболеваниями. Сюда могут входить, например, пациенты с диабетом, контролируемой гипертензией, легочными заболеваниями, стабильным сердечным заболеванием и леченной депрессией. Таким образом, это потребует тщательного рассмотрения критериев включения и исключения и особого внимания к мониторингу параметров безопасности во время исследования.
One recent study suggested that elevated thyroid peroxidase antibodies might be associated with dissatisfaction with LT4 therapy (69). In this study of patients with elevated antibody titers, patients who underwent thyroidectomy and had a decline in thyroid peroxidase antibodies reported improved general health on the Short Form-36 Health Survey (SF-36), compared with patients who did not undergo thyroidectomy. Thyroid peroxidase antibody titers could also be documented and would hopefully be balanced between groups by randomization.
Other participant eligibility criteria, which have mostly been utilized in the studies already conducted, include adults (i.e., exclusion of the pediatric population), a normal serum TSH at baseline, and a stable LT4 dose requirement. Individuals planning a pregnancy, currently taking T3-containing therapies, and those with unstable cardiac disease, active malignancy, or uncontrolled psychiatric disorders would be excluded. However, to ensure that the trial results were generalizable to the typical hypothyroid population, patients with comorbidities should be included. This might involve, for example, including patients with diabetes, controlled hypertension, pulmonary disease, stable cardiac disease, and treated depression. Thus, this would require a careful consideration of inclusion versus exclusion criteria and careful emphasis on monitoring of safety parameters during the trial.
Одно недавнее исследование показало, что повышенные антитела к тироидной пероксидазе могут быть связаны с неудовлетворенностью терапией LT4 (69). В этом исследовании пациентов с повышенными титрами антител пациенты, перенесшие тиреоидэктомию и у которых было снижение уровня антител к тироидной пероксидазе, сообщили об улучшении общего состояния здоровья в Кратком обзоре состояния здоровья по форме-36 (SF-36) по сравнению с пациентами, которые не подвергались тиреоидэктомии. Титры антител к тироидной пероксидазе также могут быть задокументированы и, надеюсь, будут сбалансированы между группами путем рандомизации.
Другие критерии отбора участников, которые в основном использовались в уже проведенных исследованиях, включают взрослых (т.е. исключение педиатрической популяции), нормальный сывороточный ТТГ на исходном уровне и стабильные требования к дозе LT4. Исключаются лица, планирующие беременность, принимающие в настоящее время препараты, содержащие Т3, а также лица с нестабильным сердечным заболеванием, активным злокачественным новообразованием или неконтролируемыми психическими расстройствами. Однако для того, чтобы результаты исследования можно было обобщить на типичную популяцию гипотиреоза, необходимо включать пациентов с сопутствующими заболеваниями. Сюда могут входить, например, пациенты с диабетом, контролируемой гипертензией, легочными заболеваниями, стабильным сердечным заболеванием и леченной депрессией. Таким образом, это потребует тщательного рассмотрения критериев включения и исключения и особого внимания к мониторингу параметров безопасности во время исследования.
Summary statements
Summary statements
The • randomized controlled trials comparing combination LT3/LT4 therapy did not specifically recruit patients with attention to persistent hypothyroid symptoms or dissatisfaction.
It • is possible that those individuals most likely to benefit from combination therapy may not yet have been included in trials in sufficient numbers to provide adequate power for detecting a response.
Summary statements
Summary statements
The • randomized controlled trials comparing combination LT3/LT4 therapy did not specifically recruit patients with attention to persistent hypothyroid symptoms or dissatisfaction.
It • is possible that those individuals most likely to benefit from combination therapy may not yet have been included in trials in sufficient numbers to provide adequate power for detecting a response.
Сводные заявления
Сводные заявления
• Рандомизированные контролируемые испытания, сравнивающие комбинированную терапию LT3 / LT4, не набирали специально пациентов, обращавших внимание на стойкие симптомы гипотиреоза или недовольство.
• Возможно, что те люди, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от комбинированной терапии, еще не были включены в испытания в достаточном количестве, чтобы обеспечить адекватную мощность для выявления ответа.
Topic 5: T3/T4 dose equivalence—clinical and trial data (presenter at live conference: F.S.C., topic summarizer: J.J.)
T3 levels during LT4 monotherapy versus LT4/LT3 combination therapy
As previously mentioned, treatment of hypothyroidism with LT4 as an exogenous prohormone does not recapitulate the serum TH profiles seen in individuals with native euthyroidism (9,70). Although serum TSH levels can be normalized, this occurs at the expense of elevated fT4 levels, an elevated fT4/T3 ratio, and low/lower T3 levels (10–12). Despite the low T3 levels seen with LT4 monotherapy, the T3 levels achieved are, in fact, stable, presumably reflecting that conversion is a regulated step (9). With combined therapy with LT4 and LT3, the endogenous conversion step is partially bypassed. However, the amount of LT3 administration that results in no deiodination of T4 to T3 is not known. When therapy with LT3 is added to LT4 therapy, measured T3 levels fluctuate depending on the dosage regimen (dose, timing, and frequency) used. With once-daily LT3 doses of 6.5–10 μg, up to a 40% increase in T3 levels can be seen after the LT3 tablet is taken (57,71). Serum T3 increases of 23–36% were seen in two patients taking part in the trial of DTE at 3 hours after the DTE was administered (58).
Although the protocol for a combination LT4/LT3 therapy study clearly needs to include monitoring of serum T3 levels, there are some caveats with measuring total T3 and more particularly fT3. Immunoassays commonly used for measuring both fT3 and T3 are more inaccurate than less commonly used tandem mass spectrometry assays (72), and tend to overestimate T3 levels at low concentrations. T3 levels are affected by patient age, patient comorbidities, and time of day. In addition, T3 levels are greatly affected by caloric/carbohydrate intake, patients who are restricting calories may have low serum T3 concentrations, and, in rodent models, the mechanism appears to be an effect of insulin on D2 activity (73). In future studies, measurement of T3 rather than fT3 may be preferable simply due to better assay performance at higher hormone concentrations. In addition, trough levels of T3 are most likely easier to measure, due to the inherent variability in the magnitude and timing of the T3 peak. Associated TSH levels would be at the upper limit of their excursion (Fig. 5).
Тема 5: Эквивалентность доз T3 / T4 - клинические данные и данные испытаний (докладчик на прямой конференции: F.S.C., составитель темы: J.J.)
Уровни T3 во время монотерапии LT4 по сравнению с комбинированной терапией LT4 / LT3
Как упоминалось ранее, лечение гипотиреоза с помощью LT4 в качестве экзогенного прогормона не воспроизводит сывороточные профили TH, наблюдаемые у лиц с нативным эутиреозом (9,70). Хотя уровни ТТГ в сыворотке можно нормализовать, это происходит за счет повышенных уровней fT4, повышенного соотношения fT4 / T3 и низкого / более низкого уровней T3 (10–12). Несмотря на низкие уровни T3, наблюдаемые при монотерапии LT4, достигнутые уровни T3 на самом деле стабильны, предположительно, отражая, что конверсия является регулируемой стадией (9). При комбинированной терапии LT4 и LT3 этап эндогенного превращения частично обходится. Однако количество введения LT3, которое не приводит к деиодированию Т4 в Т3, неизвестно. Когда терапия LT3 добавляется к терапии LT4, измеренные уровни T3 колеблются в зависимости от используемого режима дозирования (доза, время и частота). При ежедневных дозах LT3 6,5–10 мкг после приема таблетки LT3 может наблюдаться повышение уровня Т3 до 40% (57,71). Повышение уровня Т3 в сыворотке на 23–36% наблюдалось у двух пациентов, принимавших участие в испытании DTE, через 3 часа после введения DTE (58).
Хотя протокол исследования комбинированной терапии LT4 / LT3 явно должен включать мониторинг уровней Т3 в сыворотке, есть некоторые предостережения при измерении общего Т3 и, в частности, fT3. Иммуноанализы, обычно используемые для измерения как fT3, так и T3, более неточны, чем менее часто используемые тандемные масс-спектрометрические анализы (72), и имеют тенденцию к завышению уровней T3 при низких концентрациях. Уровни Т3 зависят от возраста пациента, сопутствующих заболеваний и времени суток. Кроме того, на уровни T3 в значительной степени влияет потребление калорий / углеводов, у пациентов, которые ограничивают калорийность, могут быть низкие концентрации T3 в сыворотке, и на моделях грызунов механизм, по-видимому, заключается в влиянии инсулина на активность D2 (73). В будущих исследованиях измерение T3, а не fT3 может быть предпочтительнее просто из-за лучшей эффективности анализа при более высоких концентрациях гормона. Кроме того, минимальные уровни Т3, скорее всего, легче измерить из-за присущей изменчивости величины и времени пика Т3. Связанные уровни ТТГ будут на верхнем пределе своего отклонения (рис. 5).
FIG. 5. Thyroid hormone profiles for 24 hours after administering either LT4 or LT4/LT3 in 10 patients with hypothyroidism with mean values of (a) fT3, (b) fT4, and (c) TSH shown. Reprinted with permission from Saravanan et al. (57).
РИС. 5. Профили тиреоидных гормонов в течение 24 часов после введения LT4 или LT4 / LT3 у 10 пациентов с гипотиреозом со средними значениями (a) fT3, (b) fT4 и (c) TSH. Перепечатано с разрешения Saravanan et al. (57).
T3 levels during LT3 monotherapy
If LT3 monotherapy is employed, the endogenous peripheral T4 to T3 conversion is completely bypassed. LT3 monotherapy given once daily produces unacceptably high-peak serum T3 levels (74). LT3 monotherapy administered three times daily produces stable TSH levels with continued fluctuations in T3 levels, such that they reach the upper end of the normal range with each of the three dose administrations (75,76). Moreover, as judged by the length of time that it took over the course of the study to reach and maintain the goal TSH, it is too frequent a dosing regimen for participants to easily adhere to. LT3 monotherapy has differential effects on certain clinical indices compared with LT4 monotherapy. Treatment with LT3 alone was associated with lowered total and low-density lipoprotein cholesterol and decreased body weight, presumably reflecting the action of T3 on lipid and energy metabolism. Sex hormone-binding globulin was also significantly increased, reflecting the hepatic impact of LT3 (75). Based on these LT3 monotherapy studies, it was estimated that in terms of therapeutic equivalence, LT3 could be substituted for LT4 at a 1 to 3 ratio, such that 40 μg LT3 was equivalent to 115 μg LT4 (76).
Уровни T3 во время монотерапии LT3
Если используется монотерапия LT3, эндогенное периферическое преобразование T4 в T3 полностью игнорируется. Монотерапия LT3, проводимая один раз в день, дает недопустимо высокие уровни Т3 в сыворотке крови (74). Монотерапия LT3, вводимая три раза в день, дает стабильные уровни ТТГ с продолжающимися колебаниями уровней Т3, так что они достигают верхней границы нормального диапазона при каждом из трех введений доз (75,76). Более того, если судить по продолжительности времени, которое потребовалось в ходе исследования для достижения и поддержания целевого уровня ТТГ, это слишком частый режим дозирования, которого участники не могут легко придерживаться. Монотерапия LT3 по-разному влияет на определенные клинические показатели по сравнению с монотерапией LT4. Лечение только LT3 было связано со снижением общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности и уменьшением массы тела, предположительно отражая действие T3 на липидный и энергетический метаболизм. Уровень глобулина, связывающего половые гормоны, также был значительно повышен, что отражает влияние LT3 на печень (75). На основании этих исследований монотерапии LT3 было подсчитано, что с точки зрения терапевтической эквивалентности, LT3 может быть заменен на LT4 в соотношении 1: 3, так что 40 мкг LT3 было эквивалентно 115 мкг LT4 (76).
T3 pharmacokinetics
Pharmacokinetic studies have shown that the time to maximum concentration (Tmax) of T3 ranges from 1.8 hours (77) to 2.4 hours (74), and the maximum observed concentration (Cmax) ranges from 292 ng/dL (4.48 pmol/L) (74) to 320 ng/dL (4.92 pmol/L) (77), using daily doses of 30–45 and 50 μg LT3, respectively. These same studies have shown that the half-life of LT3 is 22 hours (74) or 22.9 hours (77), clearly supporting the need to administer LT3 more than once a day to maintain reasonably stable serum T3 concentrations.
Of the 14 combination therapy trials that have been completed, 10 employed once-daily LT3 administration (23,46,47,49,51,52,59,71,78,79), 4 employed twice-daily LT3 therapy (17,48,53,60), and none used three times a day LT3 therapy. Assuming that three times daily LT3 administration is too onerous to be used in future trials (75,76), and considering that a sustained-release preparation is not yet available for clinical use (80–83), twice a day therapy may be the most reasonable option. Given that twice-daily LT3 therapy, although not ideal with respect to the T3 fluctuations produced, is likely to be the best compromise, modeling studies provide information about potential twice-daily LT3 doses that could be utilized (67,77). Although an argument could be made that further trials of combination therapy should not be conducted until a sustained-release preparation is available (see Topic 6), it seems likely that even studies already conducted using twice-daily LT3 were not optimized with respect to other aspects such as patient selection and length of trial, and, therefore, meaningful results might still be anticipated from an optimally designed trial of twice-daily LT3.
Фармакокинетика Т3
Фармакокинетические исследования показали, что время достижения максимальной концентрации (Tmax) T3 колеблется от 1,8 часа (77) до 2,4 часа (74), а максимальная наблюдаемая концентрация (Cmax) колеблется от 292 нг / дл (4,48 пмоль / л) ( 74) до 320 нг / дл (4,92 пмоль / л) (77), используя суточные дозы 30–45 и 50 мкг LT3, соответственно. Эти же исследования показали, что период полувыведения LT3 составляет 22 часа (74) или 22,9 часа (77), что явно подтверждает необходимость введения LT3 более одного раза в день для поддержания достаточно стабильных концентраций Т3 в сыворотке.
Из 14 завершенных испытаний комбинированной терапии в 10 применялось введение LT3 один раз в день (23,46,47,49,51,52,59,71,78,79), в 4 применялась терапия LT3 два раза в день (17, 48,53,60), и ни один из них не использовал терапию LT3 три раза в день. Предполагая, что введение LT3 три раза в день слишком обременительно для использования в будущих исследованиях (75,76), и учитывая, что препарат с замедленным высвобождением еще не доступен для клинического использования (80–83), терапия два раза в день может быть самый разумный вариант. Учитывая, что терапия LT3 два раза в день, хотя и не идеальна по отношению к производимым колебаниям T3, вероятно, будет лучшим компромиссом, исследования моделирования предоставляют информацию о потенциальных дозах LT3 два раза в день, которые можно было бы использовать (67,77). Хотя можно было бы привести аргумент в пользу того, что дальнейшие испытания комбинированной терапии не следует проводить до тех пор, пока не будет доступен препарат с замедленным высвобождением (см. Тему 6), кажется вероятным, что даже исследования, уже проведенные с использованием LT3 два раза в день, не были оптимизированы по сравнению с другими препаратами. такие аспекты, как отбор пациентов и продолжительность испытания, и, следовательно, значимые результаты все же можно ожидать от оптимально спланированного испытания LT3, принимаемого дважды в день.
Modeling of LT4/LT3 combination therapy
Depending on the various estimates, the intact thyroid gland produces ∼85–100 μg per day of T4 and 5–6.5 μg per day of T3. This results in the direct thyroidal production of T4:T3 in approximately a 14:1 ratio, which could be translated into the assumption that administered TH replacement should be provided as a 14:1 ratio of T4 to T3 to be physiological. Type 1 and 2 deiodinases convert the precursor T4 into T3, producing another 26.5 μg of T3 daily. One modeling study estimated for the case of a 72.5 kg individual without endogenous thyroid function that 92.5 μg LT4 combined with 3.25 μg LT3 twice daily would produce relatively stable levels of T3 with oscillations in the order of 17% (77). The use of 88 μg LT4 and 5 μg LT3 twice daily, and 62.5 μg LT4 and 10 μg LT3 twice daily predicted a greater magnitude of T3 fluctuations of 44% and 88%, respectively. Another modeling study predicted similar dosing regimens (67). For a 70 kg patient with <10% residual thyroid function, 100 μg LT4 once daily and 5–6.25 μg LT3 twice daily kept T4 and T3 levels within the reference intervals. For a patient with 10–20% residual thyroid function, 100 μg LT4 once daily and 3.75–5 μg LT3 twice daily kept T4 and T3 within their respective normal ranges. When a patient has >20% residual thyroid function, then 87.5 μg LT4 daily and 3.75 μg LT3 twice daily would be expected to maintain normal TH levels.
Моделирование комбинированной терапии LT4 / LT3
В зависимости от различных оценок, интактная щитовидная железа вырабатывает примерно 85–100 мкг Т4 в сутки и 5–6,5 мкг Т3 в сутки. Это приводит к прямому производству Т4: Т3 в щитовидной железе в соотношении приблизительно 14: 1, что может быть переведено на предположение, что вводимая заместительная терапия ТГ должна быть обеспечена как соотношение Т4 к Т3 14: 1, что является физиологическим. Дейодиназы 1 и 2 типа превращают предшественник Т4 в Т3, производя еще 26,5 мкг Т3 ежедневно. В одном исследовании по моделированию для пациента массой 72,5 кг без эндогенной функции щитовидной железы было установлено, что 92,5 мкг LT4 в сочетании с 3,25 мкг LT3 два раза в день будут давать относительно стабильные уровни T3 с колебаниями порядка 17% (77). Использование 88 мкг LT4 и 5 мкг LT3 два раза в день, 62,5 мкг LT4 и 10 мкг LT3 два раза в день предсказывало большую величину колебаний T3 на 44% и 88% соответственно. Другое модельное исследование предсказало аналогичные режимы дозирования (67). Для пациента весом 70 кг с остаточной функцией щитовидной железы <10%, 100 мкг LT4 один раз в день и 5–6,25 мкг LT3 два раза в день поддерживали уровни T4 и T3 в пределах референсных интервалов. Для пациента с 10-20% остаточной функцией щитовидной железы 100 мкг LT4 один раз в день и 3,75-5 мкг LT3 два раза в день поддерживали T4 и T3 в пределах их соответствующих нормальных диапазонов. Если у пациента остаточная функция щитовидной железы> 20%, то можно ожидать, что 87,5 мкг LT4 ежедневно и 3,75 мкг LT3 два раза в день будут поддерживать нормальный уровень TH.
Summary statements
Summary statements
LT4 • monotherapy administered once daily generally produces stable low-normal T3 levels, with low levels being seen in some thyroidectomized individuals.
LT4 monotherapy administered once daily produces increased T4/T3 ratios, compared with native euthyroidism. •
The pharmacological equivalence of LT3 to LT4 is approximately a 1:3 ratio. •
LT4/LT3 combination therapy with LT3 given once daily produces up to 40% increase in serum T3 levels above trough levels. •
LT4/LT3 • combination therapy is expected to produce 17%, 44%, and 88% fluctuations in serum T3 levels when 3.25, 5, and 10 μg LT3 twice daily, respectively, is used.
Summary statements
Summary statements
• LT4 monotherapy administered once daily generally produces stable low-normal T3 levels, with low levels being seen in some thyroidectomized individuals.
• LT4 monotherapy administered once daily produces increased T4/T3 ratios, compared with native euthyroidism.
• The pharmacological equivalence of LT3 to LT4 is approximately a 1:3 ratio.
• LT4/LT3 combination therapy with LT3 given once daily produces up to 40% increase in serum T3 levels above trough levels.
• LT4/LT3 combination therapy is expected to produce 17%, 44%, and 88% fluctuations in serum T3 levels when 3.25, 5, and 10 μg LT3 twice daily, respectively, is used.
Сводные заявления
Сводные заявления
• Монотерапия LT4, проводимая один раз в день, обычно дает стабильный низкий-нормальный уровень T3, при этом низкие уровни наблюдаются у некоторых пациентов с тиреоидэктомией.
• Монотерапия LT4, проводимая один раз в день, приводит к увеличению соотношения T4 / T3 по сравнению с естественным эутиреозом.
• Фармакологическая эквивалентность LT3 и LT4 составляет примерно соотношение 1: 3.
• Комбинированная терапия LT4 / LT3 с использованием LT3 один раз в день приводит к повышению уровня Т3 в сыворотке по сравнению с минимальным уровнем до 40%.
• Ожидается, что комбинированная терапия LT4 / LT3 вызовет 17%, 44% и 88% колебаний уровня Т3 в сыворотке при использовании 3,25, 5 и 10 мкг LT3 два раза в день соответственно.
Topic 6: Target T3 and TSH levels and slow-release T3 (presenter at live conference: C.M.D., topic summarizer: C.M.D.)
It has generally been assumed that dosing of LT4 alone and LT4/LT3 combinations for individuals on TH replacement should be titrated versus serum thyroid parameters using criteria for “optimal levels” that are the same as those used to assess thyroid function in healthy individuals with an intact HPT axis. Specifically, the assumption has been that a TSH in the reference range is the most important and sensitive parameter in assessing for euthyroidism, and the measurement of TH levels is secondary and generally not required if TSH is “normal.” There is not universal agreement about this approach (84,85). Moreover, this approach makes several assumptions that may deserve reconsideration. For example, a recent meta-analysis suggested that fT4 levels were more associated with clinical parameters such as atrial fibrillation, osteoporosis, cancer, and dementia than with TSH values even within the reference range (86).
Тема 6: Целевые уровни Т3 и ТТГ и Т3 с медленным высвобождением (докладчик на прямой конференции: C.M.D., обобщающий тему: C.M.D.)
Обычно считалось, что дозирование только LT4 и комбинаций LT4 / LT3 для лиц, получающих заместительную терапию, должно титроваться в сравнении с параметрами щитовидной железы в сыворотке с использованием критериев «оптимальных уровней», которые аналогичны критериям, используемым для оценки функции щитовидной железы у здоровых людей с неповрежденная ось HPT. В частности, предполагалось, что ТТГ в нормальном диапазоне является наиболее важным и чувствительным параметром при оценке эутиреоза, а измерение уровней ТГ является вторичным и обычно не требуется, если ТТГ «нормальный». В отношении этого подхода нет всеобщего согласия (84,85). Более того, этот подход делает несколько предположений, которые могут заслужить пересмотра. Например, недавний метаанализ показал, что уровни fT4 больше связаны с клиническими параметрами, такими как фибрилляция предсердий, остеопороз, рак и деменция, чем со значениями ТТГ даже в пределах референсного диапазона (86).
The fT3:fT4 ratio is altered on TH replacement with LT4, even with similar TSH levels
Gullo et al. (11) showed that in 1811 athyreotic individuals on LT4 replacement that the fT3:fT4 ratio (0.24, interquartile range 0.20–0.28) was significantly lower than in 3875 normal individuals with an intact HPT axis (0.32, interquartile range 0.27–0.37), p < 0.001, despite similar TSH levels (1.2 mU/L vs. 1.4 mU/L). As noted by Bianco in Topic 1 discussed earlier, increased T4 levels inhibit the activity of the D2 deiodinase that is essential for activation of TH in peripheral tissues, but this effect is much less pronounced in the hypothalamus/pituitary. Hence the reduced fT3:fT4 ratio during T4 replacement may result in efficient “normalization” of TSH while reducing generation of active T3 in other tissues of the body (through D2 inactivation). The relationship of TSH with peripheral tissue thyroid function may thus be distorted in LT4 replacement alone with reduced fT3:fT4 ratios. Another example of nonphysiological TH levels, although occurring in the opposite direction, is the low fT4 levels that are achieved with DTE (58), the impact of which on deiodinase action does not appear to have been reported.
Соотношение fT3: fT4 изменяется при замене TH на LT4, даже с аналогичными уровнями TSH.
Gullo et al. (11) показали, что у 1811 лиц с атиреозом, получавших замену LT4, соотношение fT3: fT4 (0,24, межквартильный диапазон 0,20–0,28) было значительно ниже, чем у 3875 нормальных людей с интактной осью HPT (0,32, межквартильный диапазон 0,27–0,37), p <0,001, несмотря на аналогичный уровень ТТГ (1,2 мЕд / л против 1,4 мЕд / л). Как отмечалось Бьянко в теме 1, обсуждавшейся ранее, повышенные уровни Т4 подавляют активность дейодиназы D2, которая необходима для активации ТГ в периферических тканях, но этот эффект гораздо менее выражен в гипоталамусе / гипофизе. Следовательно, уменьшенное соотношение fT3: fT4 во время замещения T4 может привести к эффективной «нормализации» TSH при одновременном снижении генерации активного T3 в других тканях тела (через инактивацию D2). Таким образом, взаимосвязь ТТГ с функцией щитовидной железы периферических тканей может быть нарушена при замене только LT4 с уменьшенным соотношением fT3: fT4. Другой пример нефизиологических уровней TH, хотя и происходит в противоположном направлении, - это низкие уровни fT4, которые достигаются с помощью DTE (58), о влиянии которого на действие дейодиназы, по-видимому, не сообщалось.
