Чтобы гарантировать, что оценка предпочтений пациента не будет предвзятой, критически важно сохранить слепоту методов лечения в исследовании. Следует учитывать предпочтение пациента как один из результатов эффективности любых будущих испытаний комбинированной терапии. Остающийся без ответа вопрос относительно предпочтений пациентов заключается в том, может ли предпочтение комбинированной терапии быть связано со стимулирующим эффектом LT3, вызываемым тиреотоксикозом T3, как можно видеть при использовании LT3 не по назначению при рефрактерной депрессии. Сравнение уровней Т3 и ТТГ у тех, кто предпочитает комбинированную терапию, а не не предпочитает, может пролить свет на этот вопрос. Недавний анализ показывает, что благотворное влияние Т3 может потребовать более высоких уровней Т3, чем качество жизни или нейрокогнитивные преимущества (67). Также возможно, что если пациенты испытывают связанные с T3 эффекты, такие как тахикардия или бессонница, они могут понять, что они принимают LT3, а не плацебо, и «предпочтут» его на этом основании.
Summary statements
Summary statements
The • key aspects of thyroid-related QoL are typically tiredness and emotional susceptibility, not classical depression or anxiety, and may be missed using generic PRO measures.
A thyroid-specific instrument should be used to measure PROs. •
The • selected PRO should have content validity by including the most relevant and important aspects of a concept in the context of a given measurement application.
The selected PRO should be responsive so that it detects changes in the construct being measured over time. •
The selected PRO should be the primary study endpoint. •
The study should be adequately powered based on the primary endpoint. •
Summary statements
Summary statements
• The key aspects of thyroid-related QoL are typically tiredness and emotional susceptibility, not classical depression or anxiety, and may be missed using generic PRO measures.
• A thyroid-specific instrument should be used to measure PROs.
• The selected PRO should have content validity by including the most relevant and important aspects of a concept in the context of a given measurement application.
• The selected PRO should be responsive so that it detects changes in the construct being measured over time.
• The selected PRO should be the primary study endpoint.
• The study should be adequately powered based on the primary endpoint.
Сводные заявления
Сводные заявления
• Ключевыми аспектами качества жизни, связанного с щитовидной железой, обычно являются усталость и эмоциональная восприимчивость, а не классическая депрессия или тревога, и их можно упустить с помощью общих показателей PRO.
• Для измерения PRO следует использовать специальный инструмент для щитовидной железы.
• Выбранный PRO должен обладать достоверностью содержания, включая наиболее релевантные и важные аспекты концепции в контексте данного измерительного приложения.
• Выбранный PRO должен реагировать так, чтобы обнаруживать изменения в конструкции, измеряемой с течением времени.
• Выбранный PRO должен быть основной конечной точкой исследования.
• Исследование должно иметь достаточную мощность на основе первичной конечной точки.
Topic 8: Biological outcomes, biomarkers, and safety measures (presenter at live conference: A.R.C., topic summarizer: J.J.)
Outcomes considered in prior combination therapy trials
PROs with a focus on health-related QoL would be the primary efficacy outcomes. Patient preference should also be an important outcome and would be likely closely linked to health-related QoL. Several biological outcomes and safety measures have been monitored in the combination therapy studies conducted thus far and would serve as secondary efficacy and safety outcomes (104). These measures have included body weight, lipid profile, blood pressure, sex hormone binding globulin, bone turnover markers, cardiac monitoring, bone mineral density, and neurocognitive function. When considering any changes in these parameters reported in the trials, it is important to take the duration of the trial into account. Eleven trials were 5–16 weeks (23,46,49,51–53,58–60,71,79), three trials were 4–6 months (17,48,78), and one trial was 1 year in duration (47).
Body weight was slightly decreased in the combination therapy arm in two trials (53,58), but although statistically significant, it is unclear whether the weight loss would be considered clinically significant in terms of a percentage decrease in body weight with associated health benefits. One of these two trials was the trial of DTE (58) and the other was the arm of the trial by Appelhof et al. that used synthetic combination therapy at a 5:1 ratio of LT4 to LT3 (53). Two trials showed a decreased cholesterol in the combination therapy arm (53,78), while a third trial showed an increased cholesterol in the combination therapy group, but this group also had a higher mean TSH value (52). Although blood pressure is generally considered an important clinical outcome, this parameter did not show a between-group difference in any of the prior trials (104). Where measured, bone turnover markers (alkaline phosphatase, osteocalcin, and urinary deoxypyridinolines) were increased in two trials (including the Appelhof trial arm using the 5:1 LT4:LT3 ratio) (53,78), and no different in two trials (49,52). Resting pulse rate was increased in the combination therapy group in two trials (including the Appelhof trial arm using the 5:1 LT4:LT3 ratio) (46,53), decreased in the combination therapy group in two trials (49,52), and unaltered in the remaining trials in which it was assessed. Echocardiography parameters were basically unaltered in one trial that included this assessment (51). Bone mineral density at the forearm was unchanged in the one trial in which it was measured (78). Cognitive functioning was assessed in 11 trials, but with only 2 positive outcomes: there was superiority of combination therapy on multiple measures in one trial (46), and superiority of combination therapy on a minority of measures in one trial (49). To achieve a valid comparison between the combination and monotherapy groups, there should be no clinically important difference in TSH between groups (bearing in mind the considerations about serum TSH discussed in Topic 6). This was not achieved in five trials, with two trials having a lower TSH in the combination therapy group (including the Appelhof trial in 5:1 ratio group) (53,71), and three trials having a higher serum TSH in the combination therapy group (47,52,58).
Тема 8: Биологические результаты, биомаркеры и меры безопасности (докладчик на прямой конференции: A.R.C., обобщающий тему: J.J.)
Исходы, учтенные в предыдущих исследованиях комбинированной терапии
Профили с акцентом на качество жизни, связанное со здоровьем, будут первичными результатами эффективности. Предпочтение пациента также должно быть важным результатом и, вероятно, будет тесно связано с качеством жизни, связанным со здоровьем. Некоторые биологические исходы и меры безопасности отслеживались в исследованиях комбинированной терапии, проведенных до сих пор, и они будут служить вторичными исходами эффективности и безопасности (104). Эти измерения включали массу тела, липидный профиль, артериальное давление, глобулин, связывающий половые гормоны, маркеры метаболизма костной ткани, мониторинг сердца, минеральную плотность костной ткани и нейрокогнитивную функцию. При рассмотрении любых изменений этих параметров, о которых сообщалось в испытаниях, важно учитывать продолжительность испытания. Одиннадцать испытаний длились 5–16 недель (23,46,49,51–53,58–60,71,79), три испытания длились 4–6 месяцев (17,48,78), а одно испытание длилось 1 год. (47).
Масса тела была незначительно снижена в группе комбинированной терапии в двух испытаниях (53,58), но, несмотря на статистическую значимость, неясно, будет ли потеря веса считаться клинически значимой с точки зрения процентного снижения массы тела с соответствующими преимуществами для здоровья. Одно из этих двух испытаний было испытанием DTE (58), а другое - частью испытания Appelhof et al. которые использовали синтетическую комбинированную терапию при соотношении LT4 к LT3 5: 1 (53). Два испытания показали снижение холестерина в группе комбинированной терапии (53,78), в то время как третье испытание показало повышенный уровень холестерина в группе комбинированной терапии, но в этой группе также было более высокое среднее значение ТТГ (52). Хотя артериальное давление обычно считается важным клиническим исходом, этот параметр не показал разницы между группами ни в одном из предыдущих исследований (104). При измерении маркеры метаболизма костной ткани (щелочная фосфатаза, остеокальцин и дезоксипиридинолины в моче) были увеличены в двух испытаниях (включая группу испытаний Аппельхоф с соотношением LT4: LT3 5: 1) (53,78), и в двух испытаниях не различались ( 49,52). Частота пульса в покое увеличивалась в группе комбинированной терапии в двух испытаниях (включая группу испытаний Appelhof с использованием соотношения LT4: LT3 5: 1) (46,53), снижалась в группе комбинированной терапии в двух испытаниях (49,52), и без изменений в остальных испытаниях, в которых он оценивался. Параметры эхокардиографии в основном не изменились в одном исследовании, включавшем эту оценку (51). Минеральная плотность кости предплечья не изменилась в одном испытании, в котором она была измерена (78). Когнитивные функции оценивались в 11 испытаниях, но дали только 2 положительных результата: в одном испытании было превосходство комбинированной терапии по нескольким показателям (46) и превосходство комбинированной терапии по меньшинству показателей в одном испытании (49). Для обеспечения достоверного сравнения между группами комбинированной и монотерапии не должно быть клинически значимых различий в ТТГ между группами (с учетом соображений относительно сывороточного ТТГ, обсуждаемых в теме 6). Этого не удалось достичь в пяти исследованиях: два исследования имели более низкий уровень ТТГ в группе комбинированной терапии (включая исследование Аппельхоф в группе с соотношением 5: 1) (53,71), а три исследования имели более высокий уровень ТТГ в сыворотке в группе комбинированной терапии. группа (47,52,58).
Outcomes to be considered in future combination therapy trials
PROs with a focus on thyroid-related QoL should be the primary efficacy outcomes of any future trials. These outcomes have been addressed in the previous discussion of Topic 7. Patient preference would also be an important outcome (see Topic 7).
With regard to the design of future combination therapy trials, secondary efficacy outcomes in the following domains should be considered for inclusion in the trials: metabolic, cardiovascular, cognitive, and musculoskeletal. There should not be a clinically meaningful difference in TSH between groups to be able to make a meaningful comparison of the outcomes between the two therapies. As long as a new sustained-release T3 product is not being utilized (80–83), the outcome measures do not need to be selected with Food and Drug Administration approval in mind. The most important consideration for choice of outcome measure is whether this outcome is responsive to LT3 therapy within the range of acceptable T3 levels or T3 tissue actions. There are several steps before serum concentrations of THs mediate physiological effects. For this reason, one could argue that the physiologically measurable parameters (from heart rate to resting energy expenditure [REE] to body weight) allow much better assessment of a “normal” thyroid status. With this reasoning, these secondary parameters are important parameters and the serum concentration only a surrogate that is remote from where the action takes place. Therefore, the search for and validation of physiological parameters should be an important part of future trials.
Another consideration is the burden to the trial participant performing the measurement. To measure REE, a metabolic cart and appropriate participant preparation are required. Alternative approaches, for example, could include the use of whole room indirect calorimeters in a subgroup of patients to characterize in detail any effects of combination therapy on the various components of energy expenditure. Measurement of maximum rate of oxygen consumption measured during incremental exercise (VO2 max) might also be relatively burdensome. Other considerations include availability and standardization of the measure across trial sites. Cost is a key issue and this obviously increases depending on how many times the measure is reassessed during the trial. Outcomes that assess safety are essential. An appropriate statistical analysis needs to be devised to incorporate the various measures chosen.
Результаты, которые следует учитывать в будущих исследованиях комбинированной терапии
Профилактические исследования с акцентом на качество жизни, связанное с щитовидной железой, должны быть основным показателем эффективности любых будущих исследований. Эти результаты были рассмотрены в предыдущем обсуждении темы 7. Предпочтения пациентов также были бы важным результатом (см. Тему 7).
Что касается дизайна будущих испытаний комбинированной терапии, вторичные результаты эффективности в следующих областях следует рассматривать для включения в испытания: метаболические, сердечно-сосудистые, когнитивные и скелетно-мышечные. Не должно быть клинически значимых различий в ТТГ между группами, чтобы иметь возможность провести значимое сравнение результатов двух терапий. Пока новый продукт Т3 с замедленным высвобождением не используется (80–83), нет необходимости выбирать критерии исхода с одобрения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Наиболее важным фактором при выборе меры исхода является то, реагирует ли этот исход на терапию LT3 в пределах диапазона допустимых уровней T3 или действия ткани T3. Прежде чем концентрации ТГ в сыворотке опосредуют физиологические эффекты, необходимо пройти несколько этапов. По этой причине можно утверждать, что физиологически измеряемые параметры (от частоты сердечных сокращений до расхода энергии в состоянии покоя [РЗЭ] до массы тела) позволяют гораздо лучше оценить «нормальный» статус щитовидной железы. Исходя из этого, эти вторичные параметры являются важными параметрами, а концентрация в сыворотке - лишь суррогатом, удаленным от места, где происходит действие. Следовательно, поиск и проверка физиологических параметров должны стать важной частью будущих исследований.
Еще одно соображение - это нагрузка на участника испытания, выполняющего измерение. Для измерения REE требуется метаболическая тележка и соответствующая подготовка участников. Альтернативные подходы, например, могут включать использование непрямых калориметров для всей комнаты в подгруппе пациентов, чтобы подробно охарактеризовать любые эффекты комбинированной терапии на различные компоненты расхода энергии. Измерение максимальной скорости потребления кислорода, измеренной во время дополнительных упражнений (VO2 max), также может быть относительно обременительным. Другие соображения включают в себя доступность и стандартизацию меры на всех испытательных сайтах. Стоимость является ключевой проблемой, и она, очевидно, увеличивается в зависимости от того, сколько раз мера пересматривается во время испытания. Важны результаты, оценивающие безопасность. Необходимо разработать соответствующий статистический анализ для включения различных выбранных показателей.
Potential secondary efficacy outcomes
Metabolic efficacy outcomes could include body weight, waist circumference, REE, activity monitoring, lipid profile, and sex hormone-binding globulin. Cardiovascular efficacy outcomes available include lipid profile, resting pulse, blood pressure, echocardiogram, brachial artery flow, VO2 max, and carotid intimal media thickness. For cognitive efficacy outcomes, a number of scales assessing executive function are available, including the NIH Toolbox Cognition Battery (105,106). The fluid cognition composite score includes five tests (attention and executive function, episodic memory, working memory, executive function, and processing speed) that measure “fluid abilities” (106). These are important for adapting to new situations in everyday life and are more likely to be affected by metabolic processes and aging than cognitive functions that are more dependent on past exposure (crystallized abilities). Potential musculoskeletal efficacy outcomes include bone biomarkers such as C-telopeptide or N-telopeptide, dual-energy X-ray absorptiometry scan for bone density and body composition, hand grip strength, and tests of physical function such as the short physical performance battery and the 400 m walk. The trial also has to be of sufficient length to allow for changes in the parameter being assessed to take place, such that longer duration trials of 6 or 12 months are likely to be needed. With respect to safety, hyperthyroid symptoms, tachycardia, atrial fibrillation, and decreased bone density and fracture would all be relevant. Cardiac safety could be assessed using electrocardiograms or 2 weeks cardiac monitors. Some of the efficacy outcomes would additionally be measures of safety, such as bone mineral density measurement.
Secondary efficacy outcomes that could be included in future trials without excessive cost and without undue burden for study participants are shown in the Supplementary Material, along with potential safety measures (Supplementary Table S6). Safety measures should include hyperthyroid symptoms, adverse events, and cardiac arrhythmia monitoring. Monitoring for cancer progression (e.g., breast cancer) could be considered. For some of these secondary outcomes, a reasonable approach might be a consideration of “proof-of-concept” studies to assess the preliminary point estimates of the intervention and to characterize the effects on secondary endpoints (Supplementary Table S6). Such pilot trials needed to explore additional outcomes of secondary importance as well as relationships between variables could either be conducted as separate pilot studies or could be conducted within a larger trial. The advantage of inclusion as a nested study within a larger study is that this could avoid delay of the larger study. For example, rather than a design in which all the patients undergo REE measurements, these measurements could be conducted for a small subgroup, thus producing important data.
Возможные вторичные результаты эффективности
Результаты метаболической эффективности могут включать массу тела, окружность талии, РЗЭ, мониторинг активности, липидный профиль и глобулин, связывающий половые гормоны. Доступные результаты сердечно-сосудистой эффективности включают липидный профиль, пульс в состоянии покоя, артериальное давление, эхокардиограмму, кровоток в плечевой артерии, VO2 max и толщину интимы сонной артерии. Для результатов когнитивной эффективности доступен ряд шкал, оценивающих управляющую функцию, в том числе Cognition Battery NIH Toolbox (105,106). Составная оценка плавного познания включает пять тестов (внимание и управляющая функция, эпизодическая память, рабочая память, управляющая функция и скорость обработки данных), которые измеряют «текучие способности» (106). Они важны для адаптации к новым ситуациям повседневной жизни и с большей вероятностью будут подвержены влиянию метаболических процессов и старения, чем когнитивные функции, которые в большей степени зависят от прошлого воздействия (кристаллизованные способности). Потенциальная опорно-двигательная аппарат Результаты эффективности включает костные биомаркеры, такие как C-телопептид или N-телопептид, двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию сканирование для плотности костной ткани и состава тела, силы захвата руки, и испытание физической функции, таких как короткая физической батарея производительности и тому 400 м пешком. Испытание также должно быть достаточной продолжительности, чтобы иметь место изменения в оцениваемом параметре, так что, вероятно, потребуются более длительные испытания - 6 или 12 месяцев. Что касается безопасности, будут иметь значение симптомы гипертиреоза, тахикардия, фибрилляция предсердий, снижение плотности костей и переломы. Кардиологическую безопасность можно было оценить с помощью электрокардиограммы или двухнедельных кардиомониторов. Некоторые из результатов эффективности дополнительно могут быть мерами безопасности, такими как измерение минеральной плотности костной ткани.
Вторичные результаты эффективности, которые могут быть включены в будущие испытания без чрезмерных затрат и без чрезмерного бремени для участников исследования, показаны в дополнительном материале вместе с потенциальными мерами безопасности (дополнительная таблица S6). Меры безопасности должны включать симптомы гипертиреоза, побочные эффекты и мониторинг сердечной аритмии. Можно рассмотреть возможность мониторинга прогрессирования рака (например, рака груди). Для некоторых из этих вторичных исходов разумным подходом может быть рассмотрение исследований «подтверждения концепции» для оценки предварительных точечных оценок вмешательства и характеристики воздействия на вторичные конечные точки (дополнительная таблица S6). Такие пилотные испытания, необходимые для изучения дополнительных исходов, имеющих второстепенное значение, а также взаимосвязей между переменными, могут проводиться либо как отдельные пилотные исследования, либо в рамках более крупного исследования. Преимущество включения в качестве вложенного исследования в более крупное исследование состоит в том, что это может избежать задержки более крупного исследования. Например, вместо схемы, в которой все пациенты проходят измерения REE, эти измерения могут проводиться для небольшой подгруппы, что дает важные данные.
Summary statements
Summary statements
THs impact metabolic, cardiovascular, cognitive, and musculoskeletal parameters. •
Serum TH levels are only a surrogate marker and may not reflect what is taking place at the cellular level. •
Physiologically • measurable parameters (such as heart rate, body weight, and REE) are the ultimate reflection of TH action in cells and allow for assessment of a euthyroid state.
Assessments • of metabolic, cardiovascular, cognitive, and musculoskeletal parameters should be included in clinical trials of combination therapy.
Summary statements
Summary statements
• THs impact metabolic, cardiovascular, cognitive, and musculoskeletal parameters.
• Serum TH levels are only a surrogate marker and may not reflect what is taking place at the cellular level.
• Physiologically measurable parameters (such as heart rate, body weight, and REE) are the ultimate reflection of TH action in cells and allow for assessment of a euthyroid state.
• Assessments of metabolic, cardiovascular, cognitive, and musculoskeletal parameters should be included in clinical trials of combination therapy.
Сводные заявления
Сводные заявления
• TH влияют на метаболические, сердечно-сосудистые, когнитивные и скелетно-мышечные параметры.
• Уровни TH в сыворотке крови являются лишь суррогатным маркером и могут не отражать то, что происходит на клеточном уровне.
• Физиологически измеряемые параметры (такие как частота сердечных сокращений, масса тела и РЗЭ) являются окончательным отражением действия ТГ в клетках и позволяют оценить эутиреоидное состояние.
• оценки метаболических, сердечно-сосудистой системы, когнитивных и опорно-двигательного аппарата параметры должны быть включены в клинические испытания комбинированной терапии.
Randomization, placebo control, blinding, and thyroid analyte assay standardization
Although the position could be taken that no future trials should take place without using a sustained-release T3 preparation, there appear to be sufficient flaws in previously conducted studies, that a new optimally designed study of LT3 should take place. Examples of flaws in prior studies include short duration, once-daily LT3 therapy, nonphysiological T4:T3 ratios, and, with three exceptions (17,47,52), failure to use a thyroid-specific patient-reported outcome. If there is agreement that there is equipoise for a new clinical trial using the short-acting LT3 preparations currently available, it is clear that any future trial should be randomized, placebo-controlled, and blinded to the participant and investigator. Use of a randomized controlled trial would allow for matching for important parameters such as sex, hormone replacement status, and menopausal status. Maintenance of blinding, either through generation of identical placebos or overencapsulation, is important for maintaining the study integrity. In addition, both participant and investigator would need to be blinded to the participant's serum fT4 and T3 concentrations. Blinding would be confounded if participants experienced manifestations of high serum T3 levels such as palpitations or insomnia. In addition to randomization, placebo control, and blinding, a key element in a rigorous trial would be standardization of the assays used to measure TSH, fT4, and T3. Given the intra-assay and interassay variation between TH immunoassays, ideally all laboratory measurements would need to be performed in a combined batch in a centralized laboratory facility. Parallel laboratory testing for adjustment of TH doses and safety measures could be performed at a local level.
Рандомизация, плацебо-контроль, ослепление и стандартизация аналитов щитовидной железы
Хотя можно было бы занять позицию, согласно которой никакие будущие испытания не должны проводиться без использования препарата Т3 с замедленным высвобождением, в ранее проведенных исследованиях, по-видимому, есть достаточные недостатки, чтобы провести новое оптимально спланированное исследование LT3. Примеры недостатков предыдущих исследований включают непродолжительную терапию LT3 один раз в день, нефизиологические соотношения T4: T3 и, за тремя исключениями (17,47,52), неспособность использовать результаты лечения, специфичные для щитовидной железы, сообщаемые пациентом. Если есть согласие относительно того, что для нового клинического испытания с использованием имеющихся в настоящее время препаратов LT3 короткого действия есть уравновешенность, очевидно, что любое будущее испытание должно быть рандомизированным, плацебо-контролируемым и закрытым для участника и исследователя. Использование рандомизированного контролируемого исследования позволит сопоставить такие важные параметры, как пол, статус замещения гормонов и статус менопаузы. Поддержание слепого метода путем получения идентичных плацебо или сверхкапсуляции важно для сохранения целостности исследования. Кроме того, и участник, и исследователь должны быть не осведомлены о концентрациях fT4 и T3 в сыворотке крови участника. Ослепление было бы затруднено, если бы участники испытали проявления высокого уровня Т3 в сыворотке, такие как сердцебиение или бессонница. Помимо рандомизации, плацебо-контроля и ослепления, ключевым элементом строгого исследования будет стандартизация анализов, используемых для измерения ТТГ, fT4 и T3. Учитывая вариацию внутри анализа и между анализами между иммуноанализами TH, в идеале все лабораторные измерения должны быть выполнены в объединенной серии в централизованном лабораторном учреждении. Параллельные лабораторные испытания для корректировки доз TH и мер безопасности могут проводиться на местном уровне.
Length of trial
Considering that TH replacement is a lifelong therapy, and that for LT4 adjustments a steady state is reached after 6 weeks following dose adjustment, a long observation period (12 or 24 months) would be ideal. Only one prior study was of 12 months duration (47). The duration of the trial should be at least 1 year to assess persistence of efficacy and safety over sufficient duration. A long study duration would also allow for therapy adjustments, and also allow for gathering data on potential toxicity, such as on the cardiac and skeletal system. However, a drawback to a long study is reluctance to enroll in a long study and the potential dropouts from the study that may accrue over time. A study duration of 9 months might be a compromise and would be longer than the duration of all except one of the already published studies. Study duration should be greater than 4 months, given that a placebo effect may persist for as long as 4 months (17). Other than the case of a clinical trial of a sustained-release T3 preparation, since short-acting LT3 is commercially available, one can expect significant attrition during the study, with participants who do not experience the expected improvement being likely to withdraw from the study to request prescribing of LT3 or DTE by their providers.
Продолжительность судебного разбирательства
Принимая во внимание, что заместительная терапия TH - это пожизненная терапия и что для корректировки LT4 устойчивое состояние достигается через 6 недель после корректировки дозы, длительный период наблюдения (12 или 24 месяца) был бы идеальным. Только одно предыдущее исследование длилось 12 месяцев (47). Продолжительность испытания должна составлять не менее 1 года, чтобы оценить сохранение эффективности и безопасности в течение достаточного времени. Длительная продолжительность исследования также позволит скорректировать терапию, а также позволит собрать данные о потенциальной токсичности, например, для сердечной и скелетной системы. Однако недостатком длительного исследования является нежелание участвовать в длительном исследовании и потенциальные выбывания из исследования, которые могут со временем накапливаться. Продолжительность исследования в 9 месяцев может быть компромиссом и будет больше, чем продолжительность всех, кроме одного из уже опубликованных исследований. Продолжительность исследования должна быть более 4 месяцев, учитывая, что эффект плацебо может сохраняться до 4 месяцев (17). За исключением случая клинического испытания препарата Т3 с замедленным высвобождением, поскольку LT3 короткого действия коммерчески доступен, можно ожидать значительного истощения во время исследования, при этом участники, которые не испытывают ожидаемого улучшения, скорее всего, выберутся из исследования. запросить у своих провайдеров прописывание LT3 или DTE.
