VI. Тағайындалған дәрілік заттардың өзара әсерлесуі
№
Дәрілік заттар
Тағайындалған дәрілік заттардың өзара әсерлесуі
Изо мик спрей
Басқа да вазодилататорларды, бета-адреноблокаторларды, диуретиктерді, «баяу» кальций өзекшелерінің блокаторларын, ангиотензин-өзгертуші фермент тежегіштерін, үш циклді антидепрессанттарды, нейролептиктерді, этанол және құрамында этанол бар дәрілерді, эректильді дисфункцияны емдеуге арналған дәрілік заттарды - фосфодиэстераза-5 тежегіштерін (силденафил, варденафил немесе тадалафил) бір мезгілде қолданған кезде гипотензивті әсері күшеюі мүмкін.
ИЗО-МИК препаратын дигидроэрготаминмен бір уақытта қабылдау қан плазмасында дигидроэрготамин концентрациясының артуына алып келуі және осылайша оның гипотензивті әсерін күшейтуі мүмкін.
Симпатомиметикалық дәрілерді (адреналин, эфедрин, норадреналин, нафтизин, мезатон, изадрин) бір мезгілде қолданғанда изосорбид динитратының антиангинальдық әсері төмендеуі мүмкін.
Рамиприл
Клиникалық зерттеулер АӨФ тежегіштерін, ангиотензин II рецепторлары блокаторларын немесе алискиренді біріктіру кезінде ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесін (РААЖ) қосарлы бөгеудің, РААЖ әсер ететін бір препаратты қабылдаумен салыстырғанда, гипотензия, гиперкалиемия және бүйрек функциясының төмендеуі (жедел бүйрек жеткіліксіздігін қоса) сияқты жағымсыз әсерлердің жиілеуіне әкелетінін көрсетті («Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімдерін қараңыз).
Қарсы көрсетілімді біріктірілімдер
Жүргізілу барысында қанның теріс зарядты беткейлермен жанасуы болатын диализ немесе қарқынды ағынды кейбір жарғақшалар (мысалы, полиакрилонитрилді жарғақшалар) көмегімен гемофильтрацияның және ауыр анафилактоидтық реакциялардың жоғары қаупіне орай декстран сульфатымен жасалатын тығыздығы төмен липопротеидтер аферезі сияқты экстракорпоральді емшаралар. Егер осындай ем қажет болса, диализ үшін басқа жарғақшаларды немесе басқа класқа жататын гипертензияға қарсы дәрілер пайдалануды қарастыру керек.
Құрамында алискирен бар дәрілік заттар: рамиприлдің құрамында алискирен бар дәрілік заттармен біріктірілімі қант диабеті немесе бүйрек функциясының орташа бұзылулары бар пациенттерге қарсы көрсетілімді және осы пациенттердің қабылдауына ұсынылмайды («Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімдерін қараңыз).
Ерекше сақтануды талап ететін біріктірілімдерКалий тұздары, гепарин, калий жинақтаушы диуретиктер және сарысулық калий деңгейін арттыратын басқа да белсенді заттар (ангиотензин-II антагонистерін, триметоприм, такролим, циклоспоринді қоса): гиперкалиемияны тудыруы мүмкін. Сарысулық калий деңгейі тұрақты бақылануы тиіс.
Гипертензияға қарсы дәрілер (мысалы, диуретиктер) және артериялық қысымды төмендететін басқа да белсенді заттар (мысалы, нитраттар, үш циклды антидепрессанттар, анестетиктер, алкогольді көп мөлшерде қабылдау, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): гипотензия қаупі артуы мүмкін.
Вазопрессорлы симпатомиметиктер және Рамиприл Вива Фарм гипертензияға қарсы әсерін әлсіретуге қабілетті басқа да белсенді заттар (мысалы, изопротеренол, добутамин, дофамин, эпинефрин): артериялық қысымға жүйелі мониторинг жасау ұсынылады.
Аллопуринол, иммунодепрессанттар, кортикостероидтар, прокаинамид, цитостатиктер және қан көрінісін өзгертуі мүмкін басқа да заттар: гематологиялық реакциялардың жоғары ықтималдығы («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).
Литий тұздары: АӨФ тежегіштері литий экскрециясын төмендетуге қабілетті екендіктен, литийдің уытты әсері артуы мүмкін. Литийдің сарысулық деңгейіне жүйелі мониторинг талап етіледі.
Диабетке қарсы дәрілер, инсулинді қоса: гипогликемия болуы мүмкін. Қан глюкозасы деңгейіне жүйелі мониторинг жасау ұсынылады.
Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар және ацетилсалицил қышқылы: Рамиприл Вива Фарм гипертензияға қарсы әсерінің төмендеуі күтіледі. Оның үстіне, ҚҚСП және АӨФ тежегіштерімен бір мезгілде емдеу бүйрек дисфункциясы қаупін арттыруы және сарысулық калий деңгейін жоғарылатуы мүмкін.
Эпнон
Фармакодинамикалық өзара әрекеттесулеріКалий жинақтаушы диуретиктер және калий препараттары. Гиперкалиемияның пайда болу қаупінің жоғарылығын ескеріп, эплеренонды калий жинақтаушы диуретиктерді және калий препараттарын қабылдаған науқастарға тағайындамаған жөн. Калий жинақтаушы диуретиктер гипертензияға қаррсы дәрілердің және басқа да диуретиктердің әсерлерін күшейтуі мүмкін.
АӨФ тежегіштері, ангиотензин II рецепторларының блокаторлары. Гиперкалиемия қаупі Эпнонды ангиотензинге өзгертуші фермент (АӨФ) тежегіштерімен және/немесе ангиотензин II рецепторларының бөгегіштерімен біріктіріп пайдаланғанда артуы мүмкін. Сарысулық калийді және бауыр функциясын, әсіресе бүйрек функциясы әлсіздену қаупіне ұшыраған, мысалы егде жастағы емделушілерде, мұқият бақылау керек. АӨФ және ангиотензин рецепторлары блокаторының Эпнонмен үшеуінің біріктірілімін пайдалануға болмайды.
Құрамында литий бар препараттар. Эплеренонның литиймен өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ. Алайда литийді диуретиктермен және АӨФ тежегіштерімен біріктіріп қабылдаған науқастарда литиймен уыттану жағдайлары сипатталған. Эплеренон мен литийді бір мезгілде қолданбаған жөн. Егер осындай біріктірілім қажет болса, қан плазмасындағы литий концентрациясын бақылап отырған дұрыс.
Циклоспорин, такролuмус. Бұл препараттар бүйрек функциясының бұзылуы және гиперкалиемияның пайда болу қаупін арттыруы мүмкін. Эплеренонды және циклоспоринді немесе такролимусты бір мезгілде қолданбаған жөн. Егер эплеренонмен емдеу кезінде циклоспоринді немесе такролимусты тағайындау қажет болса, қан сарысуындағы калий концентрациясын және бүйрек функциясын мұқият бақылау керек.
Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП). ҚҚСП емдеу, әсіресе қауіпті топтағы науқастарда (егде жастағы емделушілер және/немесе дегидратациясы бар емделушілер), шумақтық сүзілудің тікелей бәсеңдеуі есебінен бүйрек қызметінің жедел жеткіліксіздігіне әкеп соғуы мүмкін. Біріктіріп қолданғанда емдеуді бастағанға дейін және емдеу кезінде талапқа сай су режимін қамтамасыз ету және бүйрек функциясын бақылау қажет.
Триметоприм. Триметопримді эплеренонмен бір мезгілде қолдану гиперкалиемияның пайда болу қаупін арттырады. Қан сарысуындағы калий концентрациясын және бүйрек функциясын, әсіресе бүйрек қызметінің жеткіліксіздігі бар науқастарда және егде жастағы адамдарда, бақылап отыруға кеңес беріледі.
Альфа1-адреноблокаторлары (празозин, альфузозин). Альфа1-адреноблокаторларды эплеренонмен бір мезгілде қолданғанда гипотензивтік әсері күшеюі және/немесе ортостатикалық гипотензияның пайда болу қаупі ұлғаюы мүмкін, осыған байланысты дене қалпы өзгерген кезде АҚ бақылап отыруға кеңес беріледі.
Үшциклді антидепрессанттар, нейролептиктер, амифостин, баклофен. Эплеренонмен бір мезгілде қолданғанда гипертензияға қарсы әсері күшеюі немесе ортостатикалық гипотензияның пайда болу қаупі ұлғаюы мүмкін.
Глюкокортикоид, тетракозактид. Эплеренонмен бір мезгілде қолдану гипертензияға қарсы әсердің бәсеңдеуіне (натрий мен сұйықтықтың іркілуіне) әкеп соғуы мүмкін.
Фармакокинетикалық өзара әрекеттесулерІn vitro зерттеулер эплеренон CYP1А2, CYP2С19, CYP2С9, CYP2D6 және CYP3А4 изоферменттерін тежемейтіндігін айғақтайды. Эплеренон Р гликопротеин субстраты немесе тежегіші болып табылмайды.
Дигоксин. Дигоксиннің AUC мәні эплеренонмен бір мезгілде қолданғанда 16%-ға артады (90% ДИ — 4–30%). Егер дигоксин ең жоғары емдік мөлшерге жуық дозаларда қолданылса, сақтық таныту қажет.
Варфарин. Варфаринмен клиникалық тұрғыдан маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер анықталған жоқ. Егер варфарин ең жоғары емдік мөлшерге жуық дозаларда қолданылса, сақтық таныту қажет.
CYP3А4 субстраттары. Арнайы зерттеулерде эплеренонның CYP3А4 субстраттарымен, мысалы мидазоламмен және цизапридпен фармакокинетикалық өзара әрекеттесу белгілері анықталған жоқ.
CYP3А4 тежегіштеріCYP3А4 күшті тежегіштері. Эплеренонды CYP3А4 тежейтін дәрілермен бірге қолданғанда, маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесу орын алуы ықтимал. CYP3А4 күшті тежегіші (тәулігіне 2 рет 200 мг доза кетоконазол) эплеренонның AUC мәнін 441%-ға арттырды. Эплеренонды кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин және нефазадон сияқты CYP3А4 күшті тежегіштерімен бір мезгілде қолдануға болмайды.
CYP3А4 әлсіз және орташа тежегіштері. Эритромицинмен, саквинавирмен, амиодаронмен, дилтиаземмен, верапамилмен және флуконазолмен бір мезгілде қолдану маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесумен қатар жүрді (AUC арту дәрежесі 98-ден 187%-ға дейін өзгерді). Осы дәрілерді эплеренонмен бір мезгілде қолданғанда соңғысының дозасы 25 мг-ден аспауы тиіс.
CYP3А4 индукторлары
Шайқурай тұндырмасын (CYP3А4 күшті индукторы) эплеренонмен бір мезгілде қабылдау соңғысының AUC мәнін 30%-ға төмендетті. Рифампицин сияқты CYP3А4 күштірек индукторларын қолданғанда эплеренонның AUC мәнінің айқынырақ төмендеуі ықтимал. Эплеренон тиімділігінің төмендеуі мүмкін екендігін ескеріп, CYP3А4 күшті индукторларын (рифампицинді, карбамазепинді, фенитоинды, фенобарбиталды, шайқурай тұндырмасын) бір мезгілде қолдануға кеңес берілмейді.
Антацидтер. Фармакокинетикалық клиникалық зерттеулер негізінде антацидтердің эплеренонмен маңызды өзара әрекеттесулері оларды бір мезгілде қолданғанда орын алады деп шамаланбайды.
Кордарон
Аритмияға қарсы дәрілер
Аритмияға қарсы көптеген дәрілер жүректің автоматизмін, өткізгіштігін және жиырылу қабілетін төмендетеді.
Аритмияға қарсы дәрілердің әртүрлі кластарымен біріктіріп тағайындау қолайлы емдік әсер бере алады, бірақ көбінесе жіті клиникалық және ЭКГ мониторинг қажет болатын өте сезімтал үдеріс болып табылады.
Пируэтті қарыншалық тахикардияны туындататын аритмияға қарсы дәрілермен (амиодарон, дизопирамид, хинидин қосылыстары, соталол және т.б.) біріктіріп қолдану қарсы көрсетілімді.
Жүрекке жайсыз әсер ету қаупінің жоғарылауымен байланысты айрықша жағдайлардан басқа, сол кластың аритмияға қарсы дәрілерімен біріктіріп қолдану ұсынылмайды.
Брадикардия тудыратын теріс инотропты қасиеттері бар және/немесе жүрекше-қарыншалық өткізгіштікті баяулататын дәрілік препараттармен біріктіріп қолдану клиникалық және ЭКГ мониторинг талап ететін сезімтал үдеріс болып табылады.
Пируэтті қарыншалық тахикардияны тудыруы мүмкін дәрілік препараттар
Аритмияның осы ауыр түрі бірқатар дәрілік препараттар, аритмияға қарсы дәрілерден туындауы немесе басқаша сипатта болуы мүмкін.
Гипокалиемия брадикардия немесе туа біткен немесе жүре пайда болған QT аралығының алдыңғы ұзаруы сияқты бейімдегіш фактор болып табылады.
Пируэтті қарыншалық тахикардияны тудыруы мүмкін дәрілік препараттар, атап айтқанда, аритмияға қарсы la және III класты дәрілер және кейбір нейролептиктер болып табылады.
Эритромицин, спирамицин және винкаминге қатысты осы өзара әрекеттесу тек көктамырішілік тәсілмен енгізілетін дәрілік түрлерге ғана қатысты болады.
Торсадогенді дәріні басқа торсадогенді дәрімен пайдалану, әдетте, қарсы көрсетілімді.
Алайда, метадон және кейбір қосалқы топтар осы ережеге қосылмайды:
- паразитке қарсы дәрілер (галофантрин, лумефантрин, пентамидин) басқа торсадогенді дәрілермен пайдалану кезінде ғана ұсынылмайды;
- пируэтті қарыншалық тахикардияны индукциялауға қабілетті нейролептиктер де ұсынылмайтын препараттар болып табылады және басқа торсадогенді дәрілермен пайдалануға қарсы көрсетілімді емес.
Брадикардияны туындататын дәрілер
Көптеген дәрілік препараттар брадикардияны туғызуы мүмкін. Атап айтқанда, бұл аритмияға қарсы la класты дәрілерге, бета-блокаторларға, кейбір аритмияға қарсы III класты дәрілерге, кейбір кальций өзекшелерінің блокаторларына, оймақгүл препараттарына, пилокарпин мен антихолинэстеразалық дәрілерге қатысты.
Қарсы көрсетілімді біріктірілімдер («Қолдануға болмайтын жағдайларын» қараңыз)
Пируэтті қарыншалық тахикардия туғызуға қабілетті дәрілік препараттар (паразиттерге қарсы дәрілер, нейролептиктер мен метадоннан басқа,«Ұсынылмайтын біріктірілімдерін» қараңыз);- аритмияға қарсы Iа класты дәрілер (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид)- III класты аритмияға қарсы дәрілер (дофетилид, ибутилид, соталол)- мышьяк қосылыстары, бепридил, цизаприд, дифеманил, к/і долазетрон, к/і эритромицин, мизоластин, моксифлоксацин, к/і спирамицин, торемифен, к/і винкамин сияқты басқа да дәрілік препараттар
Қарыншалық аритмияның, атап айтқанда, пируэтті қарыншалық тахикардияның жоғары даму қаупі.
Ұсынылмайтын біріктірілімдерЦиклоспорин
Нефроуытты әсерлерінің пайда болу қаупімен бауыр метаболизмінің төмендеуі салдарынан қанда циклоспорин концентрациясының жоғарылауы.
Амиодаронмен емделу кезінде қандағы циклоспорин концентрациясын талдау, бүйрек функциясына мониторинг жасау және циклоспорин дозасын түзету.
Инъекцияланатын дилтиазем
Брадикардияның және жүректің жүрекше-қарыншалық бөгелістің пайда болу қаупі.
Егер осы біріктірілімді қолданбау мүмкін болмаса, мұқият клиникалық қадағалау және тұрақты ЭКГ мониторинг маңызды рөл атқарады.
Инъекцияланатын верапамил
Брадикардияның және жүректің жүрекше-қарыншалық бөгелістің пайда болу қаупі.
Егер осы біріктірілімді қолданбау мүмкін болмаса, мұқият клиникалық қадағалау және тұрақты ЭКГ мониторинг маңызды рөл атқарады.
Пируэтті қарыншалық тахикардияны тудыруы мүмкін паразиттерге қарсы дәрілер (галофантрин, лумефантрин, пентамидин)
Қарыншалық аритмияның, атап айтқанда, пируэтті қарыншалық тахикардияның жоғары пайда болу қаупі.
Егер мүмкін болса, 2 емнің 1-ін тоқтатыңыз. Егер осы біріктірілімді қолданбау мүмкін болмаса, алдын ала QТ аралығын бақылау және ЭКГ мониторинг жасау маңызды рөл атқарады.
Пируэтті қарыншалық тахикардияны тудыруға қабілетті нейролептиктер (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид,сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол).
Қарыншалық аритмияның, атап айтқанда, пируэтті қарыншалық тахикардияның жоғары пайда болу қаупі.
Метадон
Қарыншалық аритмияның, атап айтқанда, пируэтті қарыншалық тахикардияның жоғары даму қаупі.Пайдалану кезінде алдын ала сақтану шараларын қабылдауды талап ететін біріктірілімдерІшуге арналған антикоагулянттар
Антикоагулянттық әсердің және қан кету қаупінің артуы. Жиірек ХҚҚ мониторинг. Амиодаронмен емделу кезінде және емдеуді тоқтатудан кейін 8 күннен соң антикоагулянттық дәрінің ішуге арналған дозасын түзету.
Соталолдан (қарсы көрсетілімді біріктірілім) және эсмололдан (пайдалану кезінде сақтануды талап ететін біріктірілім) басқа бета-блокаторлар
Өткізгіштік пен автоматизм бұзылулары (бәсеңдеген компенсаторлық симпатикалық механизмдер). ЭКГ және клиникалық мониторинг талап етіледі.
Жүрек жеткіліксіздігі кезіндегі бета-блокаторлар (бизопролол, карведилол, метопролол, небиволол)
Шамадан тыс брадикардияның пайда болу қаупімен автоматизм мен жүрек өткізгіштігінің бұзылулары.
Қарыншалық аритмияның, атап айтқанда, пируэтті қарыншалық тахикардияның жоғары туындау қаупі. Жүйелі клиникалық және ЭКГ мониторинг қажет.
Дабигатран
Қан кету қаупінің жоғарылауымен сарысуда дабигатран концентрациясының ұлғаюы. Клиникалық мониторинг және дабигатран дозасын, қажет болса, 150 мг/күннен асырмай түзету.
Оймақгүл дәрілік препараттары
Автоматизмнің әлсіреуі (шамадан тыс брадикардия) және жүрекше-қарыншалық өткізгіштіктің бұзылуы. Дигоксин қолданғанда оның клиренсінің төмендеуімен байланысты қандағы деңгейінің жоғарылауы болады.
ЭКГ және клиникалық мониторинг, сондай-ақ қандағы дигоксин деңгейлерін бақылау және, қажет болса, дигоксин дозасын түзету.
Ішу арқылы енгізілетін дилтиазем
Брадикардияның немесе жүректің жүрекше-қарыншалық бөгелісінің, атап айтқанда, егде жастағы пациенттерде пайда болу қаупі. ЭКГ және клиникалық мониторинг талап етіледі.
Кейбір макролидтер (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин)
Қарыншалық аритмияның, атап айтқанда, пируэтті қарыншалық тахикардия жоғары қаупі. Қатарлас енгізу кезіндегі ЭКГ және клиникалық мониторинг.
Ішу арқылы енгізілетін верапамил
Брадикардияның және жүректің жүрекше-қарыншалық бөгелісінің, атап айтқанда, егде жастағы пациенттердегі пайда болу қаупі.
Эсмолол
Жүректің жиырылу функциясының, автоматизмінің және өткізгіштігінің бұзылуы (компенсаторлық симпатикалық механизмдердің бәсеңдеуі). ЭКГ және клиникалық мониторинг талап етіледі.
Гипокалиемиялық дәрілер: гипокалиемиялық диуретиктер (монотерапияда және біріктірілімде), көтермелейтін іш жүргізгіш дәрілер, амфотерицин В (к/і енгізу тәсілі), глюкокортикоидтар (жүйелік тәсіл), тетркозактид
Қарыншалық аритмияның, атап айтқанда, пируэтті қарыншалық тахикардияның жоғары пайда болу қаупі (гипокалиемия бейімдеуші фактор болып табылады).
Дәрілік препаратты енгізер алданда гипокалиемияны түзету, сондай-ақ ЭКГ, қан электролиттеріне мониторинг және клиникалық мониторинг жасау қажет.
Лидокаин
Амиодарон туғызған бауырдағы метаболизмінің төмендеуімен байланысты неврологиялық және жүрекке қолайсыз әсерлерінің пайда болу мүмкіндігімен плазмадағы лидокаин концентрациясының ұлғаю қаупі. Клиникалық және ЭКГ мониторинг, қажет болғанда, плазмадағы лидокаин концентрациясын бақылау. Амиодаронмен емделу кезінде және оны тоқтатудан кейін, қажет болса, лидокаин дозалануын түзету.
Орлистат
Плазмадағы амиодарон мен оның белсенді метаболиті концентрацияларының төмендеу қаупі.
Клиникалық және, қажет болса, ЭКГ мониторинг талап етіледі.
Фенитоин (әрі фосфенитоин экстраполяциясы бойынша)
Артық дозалану симптомдарымен, атап айтқанда, неврологиялық симптомдармен (бауырда фенитоин метаболизмінің төмендеуі) плазмада фенитоин концентрациясының жоғарылауы. Клиникалық мониторинг, плазмадағы фенитоин концентрациясын бақылау және, мүмкін, дозаны түзету.
Симвастатин
Рабдомиолиз сияқты (бауырда симвастатин метаболизмінің төмендеуі) қолайсыз әсерлерінің (концентрациясына байланысты) пайда болу қаупінің артуы. Симвастатин дозасын 20 мг/күннен асырмаңыз немесе осы өзара әрекеттесу типінен тыс алынатын басқа статинді пайдаланыңыз.
Такролимус
Қандағы такролимус деңгейінің оның метаболитін амиодаронның тежеуімен байланысты жоғарылауы. Қандағы такролимус деңгейлерін өлшеу, бүйрек функциясына мониторинг жасау және амиодаронмен біріктіріп тағайындағанда және амиодаронды тоқтатудан кейін такролимус дозасын түзету.
Брадикардияны тудыратын дәрілер
Қарыншалық аритмияның, атап айтқанда, пируэтті қарыншалық тахикардияның жоғары қаупі. Клиникалық және ЭКГ мониторинг талап етіледі.
Назарға алу керек біріктірілімдерПилокарпин
Шамадан тыс брадикардияның пайда болу қаупі (брадикардияны тудыратын дәрілердің қосымша әсерлері).
Ксарелто
Фармакокинетикалық әрекеттесулер
Риваpоксабанның шығарылуы, негізінен, бауырдағы Р450 (СҮР 3A4, СҮР 2J2) цитохром жүйесі арқылы болатын метаболизмін және Р-gp/Bcrp тасымалдаушыларының жүйелерін (Р-гликопротеин сүт безі обырының төзімділік ақуызы) пайдаланып, өзгермеген дәрілік заттардың бүйректік экскрециясы арқылы жүзеге асады.
Ривароксабан СҮР 3A4 изоферментін және цитохромның маңызды басқа да изоформаларын бәсеңдетпейді және индукцияламайды.
Ксарелтоны® және СҮР 3A4 изоферменті мен Р-гликопротеиннің күшті тежегіштерін бір мезгілде қолдану бүйрек және бауыр клиренсінің төмендеуіне әкеп соғуы мүмкін, сөйтіп, жүйелік әсер етуді елеулі арттыруы мүмкін.
Ксарелто® препаратын және СҮР 3A4 пен Р-гликопротеиннің күшті тежегіштері болып табылатын зеңдерге қарсы азолды кетоконазол препаратын (400 мг тәулігіне 1 рет) біріктіріп қолдану Ксарелто® орташа тепе-тең АUС-ң 2,6 есе жоғарылауына және препараттың фармакодинамикалық әсерлерінің елеулі күшеюімен қоса, Ксарелто® орташа С макс 1,7 есе артуына әкеп соқтырды.
Ксарелто® препаратын және СҮР 3A4 пен Р-гликопротеиннің күшті тежегіштері болып табылатын АИТВ протеаза тежегіші ритонавирді (тәулігіне 2 рет 600 мг) біріктіріп тағайындау Ксарелто® орташа тепе-тең АUС мәнінің 2,5 есе жоғарылуына және препараттың фармакодинамикалық әсерлерінің елеулі күшеюімен қоса, Ксарелто® орташа С макс 1,6 есе артуына әкеп соқтырды. Осыған байланысты зеңдерге қарсы жүйелік азолды топ препараттарымен немесе АИТВ протеаза тежегіштерімен жүйелік ем қабылдап жүрген пациенттерге Ксарелто® қолданбау керек («Сақтықпен» бөлімін қараңыз).
СҮР 3A4 изоферментін күшті бәсеңдететін және Р-гликопротеинді орташа бәсеңдететін кларитромицин (тәулігіне 2 рет 500 мг) ривароксабанның орташа тепе-тең АUС мәнін 1,5 есе және Смакс. мәнін 1,4 есе арттырды. Бұл арттыру АUС мен Смакс мәндерінің қалыпты өзгергіштігіне лайық және клиникалық тұрғыдан маңызды емес деп есептеледі.
СҮР 3A4 изоферментін және Р-гликопротеинді орташа бәсеңдететін эритромицин (500 мг тәулігіне 3 рет) ривароксабанның АUС мен Смакс орташа мәнін 1,3 есе арттырды. Бұл арттыру АUС мен Смакс мәндерінің қалыпты өзгергіштігіне лайық және клиникалық тұрғыдан маңызды емес деп есептеледі.
СҮР 3A4 изоферментін орташа бәсеңдететін флуконазол (тәулігіне бір рет 400 мг) ривароксабанның орташа AUC мәнін 1,4 есе және орташа Cmax мәнін 1,3 есе арттырды. Бұл арттыру АUС мен Смакс мәндерінің қалыпты өзгергіштігіне лайық және клиникалық тұрғыдан маңызды емес деп есептеледі.
Ксарелто® және СҮР 3A4 пен Р-гликопротеиннің күшті индукторы болып табылатын рифампицинді біріктіріп тағайындау ривароксабанның орташа АUС мәнінің шамамен 50%-ға төмендеуіне және оның фармакодинамикалық әсерлерінің қатарласа азаюына әкеп соқтырды. Ксарелто® басқа да күшті СҮР 3A4 индукторларымен (мысалы, фенитоинмен, карбамазепинмен, фенобарбиталмен немесе шілтерлі шайқураймен) біріктіріп қолдану да ривароксабанның плазмадағы концентрациясының төмендеуіне әкеп соқтыруы мүмкін. Күшті СҮР 3A4 индукторларын сақтықпен қолдану қажет.
Аторис
ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерімен емделу кезінде және циклоспорин, фиброй қышқылы туындыларын, боцепревир, никотин қышқылы және Р450 3А4 цитохромы тежегіштерін (эритромицин, азолға жататын зеңге қарсы препараттар) бір мезгілде қолданғанда миопатияның даму қаупі артады. Аторвастатин мен боцепревирді бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде Атористі® бастапқы төменірек дозасында қолдану және клиникалық мониторинг өткізу ұсынылады. Боцепревирмен біріктіріп қолдану кезінде аторвастатиннің тәуліктік дозасы 20 мг-ден аспауы тиіс. Статиндермен, соның ішінде аторвастатинмен емделу кезінде немесе одан кейін иммунитет арқылы некроздаушы миопатия (ИНМ) туралы өте сирек хабарламалар тіркелді. ИНМ клиникалық тұрғыда статиндермен емнің тоқтатылуына қарамастан сақталатын проксимальді бұлшықеттер әлсіздігімен және сарысудағы креатинкиназаның жоғары деңгейімен сипатталады.
Р450 3А4 тежегіштері: аторвастатин Р450 3А4 цитохромымен метаболизденеді. Аторис пен Р450 3А4 цитохромы тежегіштерін бір мезгілде қолдану қан плазмасында аторвастатин концентрациясының артуына алып келуі мүмкін. Өзара әрекеттесу дәрежесі және әсердің күшеюі Р450 3А4 цитохромының әсер ету өзгергіштігіне байланысты. Р450 3А4 күшті тежегіштерін (мысалы, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол және АИТВ протеазасы тежегіштері, ритонавирді, лопинавирді, атазанавирді, индинавирді, дарунавирді және т.б.) мүмкіндігінше бір мезгілде қолданбау керек. Осы дәрілік препараттарды аторвастатинмен бір мезгілде қолданбауға болмайтын жағдайларда аторвастатиннің бастапқы ең төмен және ең жоғары дозаларын тағайындау, сондай-ақ пациенттің жай-күйіне тиісті клиникалық мониторинг өткізу ұсынылады.
Р450 3А4 орташа тежегіштері (мысалы, эритромицин, дилтиазем, верапамил және флуконазол) плазмадағы аторвастатин концентрацияларын арттыра алады. Эритромицинді статиндермен біріктіріп пайдаланғанда миопатияның жоғары қаупі байқалады. Амиодарон немесе верапамилдің аторвастатинге ықпалы бағаланатын өзара әрекеттесу зерттеулері жүргізілмеген. Амиодарон да, верапамил де Р450 3А4 белсенділігін тежейді, ал оларды аторвастатинмен біріктіріп қолдану аторвастатин экспозициясының ұлғаюына әкелуі мүмкін. Осылайша, Р450 3А4 орташа тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда аторвастатиннің барынша төменірек дозасын тағайындау және пациент жағдайына тиісті клиникалық мониторинг өткізу ұсынылады. Сәйкесті клиникалық мониторинг ем басталған соң немесе тежегіш дозасын түзетуден кейін ұсынылады.Тасымалдаушы тежегіштер: аторвастатин мен оның метаболиттері OATP1B1 тасымалдаушысының субстраттары болып табылады. OATP1B1 тежегіштері (мысалы, циклоспорин) аторвастатин биожетімділігін арттыруы мүмкін. Бір мезгілде 10 мг аторвастатин мен циклоспорин (5,2 мг/кг/тәулік) қолдану аторвастатин экспозициясының 7,7 есе ұлғаюына әкеледі.
Аторвастатин мен CYP3A4 изоферменті тежегіштерін немесе тасымалдаушы ақуыздарды бір мезгілде қолданғанда қан плазмасында аторвастатин концентрациясы жоғарылауы және миопатия қаупі артуы мүмкін. Қауіп, аторвастатинді фиброй қышқылы туындылары мен эзетимиб сияқты миопатияны тудыруға қабілетті басқа дәрілік препараттармен бір мезгілде қолданғанда да артуы мүмкін.Эритромицин/кларитромицин: Р450 3А4 цитохромын тежейтін аторвастатин мен эритромицинді (тәулігіне төрт рет 500 мг) немесе кларитромицинді (тәулігіне екі рет 500 мг) бір мезгілде қолданғанда қан плазмасында аторвастатин концентрациясының жоғарылауы байқалған.
Протеаза тежегіштері: аторвастатинді Р450 3А4 цитохромы тежегіштері ретінде белгілі протеаза тежегіштерімен бір мезгілде қолдану қан плазмасында аторвастатин концентрациясының артуымен қатар жүрді.
Дилтиазем гидрохлориді: аторвастатин (40 мг) мен дилтиаземді (240 мг) бір мезгілде қолдану қан плазмасында аторвастатин концентрациясының артуына әкеледі.
Циметидин: аторвастатин мен циметидиннің өзара әрекеттесу зерттеуі жүргізілді, клиникалық мәнді өзара әрекеттесулері болмаған.
Итраконазол: аторвастатин (20 мг-40 мг) мен итраконазолды (200 мг) бір мезгілде қолдану аторвастатин AUC ұлғаюына әкеледі.
Грейпфрут шырыны: құрамында бір немесе екі компонент бар, олар CYP 3A4 тежейді және, әсіресе, грейпфрут шырынын шектен тыс тұтынғанда (күніне 1,2 литрден көп) қан плазмасында аторвастатин концентрациясын арттыруы мүмкін.
Р450 3A4 цитохромы индукторлары: аторвастатинді Р450 3А4 цитохромы индукторларымен (эфавиренз, рифампин және шайқурай препараттары) бір мезгілде қолдану қан плазмасында аторвастатин концентрациясының төмендеуіне әкелуі мүмкін. Рифампиннің қосарлы әсер ету механизмін (Р450 3А4 цитохромы индукциясы және бауырда OATP1B1 тасымалдаушы ферментінің тежелісі) ескеріп, Атористі® рифампинмен бір мезгілде тағайындау ұсынылған, өйткені рифампин қабылдаудан кейін Аторис қабылдау қан плазмасында аторвастатин деңгейінің едәуір төмендеуіне әкеледі.
Антацидтер: құрамында магний мен алюминий гидроксидтері бар суспензияны бір мезгілде ішке қабылдау қан плазмасында аторвастатин концентрациясын шамамен 35% төмендеткен, алайда ТТЛП-Хс мөлшерінің азаю дәрежесі бұл ретте өзгермеген.
Антипирин: аторвастатин антипириннің фармакокинетикасына әсер етпейді, сондықтан цитохромның сол изоферменттерімен метаболизденетін басқа препараттармен өзара әрекеттесуі күтілмейді.
Гемфиброзил/фиброй қышқылы туындылары: фибраттармен монотерапия кейбір жағдайларда бұлшықеттер тарапынан болатын жағымсыз құбылыстармен, соның ішінде рабдомиолизбен қатар жүреді. Осы құбылыстардың туындау қаупі фиброй қышқылы туындылары мен аторвастатин бір мезгілде тағайындалғанда жоғары болуы мүмкін. Егер бір мезгілде қолданбауға болмаса, ем мақсатына жету үшін аторвастатиннің ең төмен дозаларын пайдаланып, пациенттерде тиісті мониторинг өткізу керек.
Эзетимиб: эзетимибпен монотерапия бұлшықеттер тарапынан болатын жағымсыз құбылыстармен, соның ішінде рабдомиолизбен қатар жүреді. Демек, осы құбылыстардың қаупі эзетимиб пен аторвастатин бір мезгілде тағайындалғанда жоғарылауы мүмкін. Осындай пациенттерде тиісті мониторинг өткізу ұсынылады.
Колестипол: колестипол бір мезгілде қолданылғанда қан плазмасындағы аторвастатин концентрациясы шамамен 25% төмендейді; алайда аторвастатин мен колестипол біріктірілімінің гиполипидемиялық әсері бөлек алынған әр препараттың осындайынан басым болды.
Дигоксин: Дигоксин мен аторвастатинді 10 мг дозада қайта қабылдағанда қан плазмасында дигоксиннің тепе-тең концентрациялары өзгермеген. Алайда дигоксинді аторвастатинмен тәулігіне 80 мг дозада біріктіріп қолданғанда дигоксин концентрациясы шамамен 20% артады. Дигоксинді аторвастатинмен біріктірілімде алатын науқастар тиісті бақылауды талап етеді.
Азитромицин: аторвастатин (тәулігіне бір рет 10 мг) мен азитромицинді (тәулігіне бір рет 500 мг) бір мезгілде қолданғанда плазмадағы аторвастатин концентрациясы өзгермеген.
Ішуге арналған контрацептивтер: аторвастатин және құрамында норэтиндрон мен этинилэстрадиол бар ішуге арналған контрацептивтер бір мезгілде қолданылғанда, тиісінше, норэтиндрон мен этинилэстрадиол AUC шамамен 30% және 20% елеулі жоғарылауы байқалды. Бұл әсер аторвастатин қабылдайтын әйелге ішуге арналған контрацептив таңдағанда ескерілу керек.
Варфарин: клиникалық зерттеуде варфаринмен ұзақ уақыт ем алған пациенттерде аторвастатинді тәулігіне 80 мг дозада варфаринмен біріктіріп қолдану емнің алғашқы 4 күнінің ішінде протромбин уақытының шамамен 1,7 секунд төмендеуін туындатты, ол аторвастатинмен емделген 15 күн ішінде қалып шегіне оралды. Антикоагулянттармен клиникалық мәнді өзара әрекеттесудің тек өте сирек жағдайлары тіркелсе де, кумариндік антикоагулянттар қабылдайтын пациенттерде протромбин уақытында елеулі өзгерістер жоқ екеніне көз жеткізу үшін аторвастатинмен емделуді бастар алдында және жеткілікті түрде жиі емнің бастапқы сатыларында протромбин уақытын анықтап отыру керек. Тұрақты протромбин уақыты тіркелген соң оны, әдетте, кумаринді антикоагулянттар алатын пациенттерге ұсынылатын мерзімділікпен бақылап отыруға болады. Осындай рәсімді аторвастатин дозасын өзгерткенде немесе оны тоқтатқанда қайталау керек. Антикоагулянттар қабылдамайтын пациенттерде аторвастатинмен емдеу қан кету жағдайларымен немесе протромбин уақытының өзгерістерімен қатар жүрмеген.Варфарин: аторвастатиннің варфаринмен клиникалық мәнді өзара әрекеттесу белгілері анықталмаған.
Амлодипин: 80 мг аторвастатин мен 10 мг амлодипинді бір мезгілде қолданғанда аторвастатин фармакокинетикасы тепе-тең күйде өзгермеген. Колхицин: аторвастатин мен колхициннің өзара әрекеттесу зерттеулері жүргізілмесе де, аторвастатин және колхицин бірге қолданылғанда миопатия жағдайлары хабарланған.
Фузидий қышқылы: аторвастатин мен фузидий қышқылының өзара әрекеттесулеріне зерттеулер жүргізілмеген, алайда постмаркетингтік зерттеулерде олар<
