4.2. МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ. 5 страница

Оценка антибиотикочувствительности N. gonorrhoeae представляет собой достаточно сложную методическую проблему. Методы определения чувствительности гонококков в бульоне недостаточно надежны, поэтому следует использовать только метод разведений в агаре или ДДМ.

Питательные среды

Для определения чувствительности N. gonorrhoeae используют гонококковый агар, состоящий из гонококковой агаровой основы и комплексной питательной добавки следующего состава:

Глюкоза 100 г

L-цистеингидрохлорид 25, 9 г

L-глютамин 10 г

L-цистин 1, 1 г

Аденин 1 г

Никотинамидадениндинуклеотид 0, 25 г

Витамин В12 0, 1 г

Тиамина пирофосфат 0, 1 г

Гуанина гидрохлорид 0, 03 г

Fе(NO3)3 x 6H2O 0, 02 г

Парааминобензойная кислота 0, 013 г

Тиамина гидрохлорид 3 г.

При тестировании карбапенемов и клавулановой кислоты необходимо использовать добавку, не содержащую цистеин.

Все ингредиенты растворяют в небольшом количестве дистиллированной воды и затем доводят объем до 1 л. КПД стерилизуют фильтрацией через бактериальный фильтр 0, 02 мкм. КПД нельзя хранить и автоклавировать, необходимо использовать ex tempore. Полученную смесь асептически вносят в GC агар после автоклавирования и охлаждения до 48 - 50 °С в количестве 1, 0% (объем/объем). Агар разливают в чашки Петри без добавления антибиотиков для ДДМ и с добавлением АБП для метода разведения в агаре.

Средствами выбора для лечения гонореи являются бета-лактамные антибиотики. Однако среди штаммов N. gonorrhoeae широко распространена резистентность к пенициллину, тетрациклинам и макролидам. В ряде регионов Земного шара отмечают резкое возрастание частоты резистентности гонококков к фторированным хинолонам. Для практики крайне важно то, что до сих пор достоверно не описано случаев резистентности гонококков к цефалоспоринам III поколения, что позволяют рассматривать цефалоспорины III поколения (цефотаксим и цефтриаксон) как препараты выбора для лечения гонореи.

Таким образом, на практике оценивать антибиотикочувствительность гонококков следует только в тех случаях, когда для лечения невозможно или нецелесообразно использовать цефалоспорины III поколения. Такие ситуации складываются при наличии у пациентов аллергии к бета-лактамам или при смешанных гонорейно-хламидийных инфекциях, а также для эпидемиологического мониторинга.

В набор для тестирования N. gonorrhoeae рекомендуется включать фторхинолоны (офлоксацин или ципрофлоксацин), тетрациклины, спектиномицин. Дополнительно для более полной характеристики штаммов и эпидемиологического мониторинга целесообразно изучать чувствительность к пенициллину и цефалоспоринам II - III поколений.

Критерии оценки антибиотикочувствительности Neisseria gonorrhoeae приведены в табл. 10.

7. Эпидемиологический надзор

за резистентностью к антимикробным препаратам

Эпидемиологический надзор за антимикробной резистентностью представляет собой систематический постоянный процесс сбора и анализа данных для количественной оценки распространенности антибиотико-резистентности и ее временной динамики.

Цель и задачи

Целью проведения эпидемиологического надзора за антимикробной резистентностью является получение информации, необходимой для разработки и внедрения более эффективных подходов к лечению инфекций, сдерживанию появления и распространения антимикробной резистентности на локальном, региональном, национальном и международном уровнях. Рекомендации по организации наблюдения за антибиотико-резистентностью разработаны ВОЗ и Исследовательской группой Европейского общества микробиологии и инфекционных болезней.

Общие принципы

При эпидемиологическом надзоре за антибиотико-резистентностью микроорганизмов основное внимание следует уделять:

- инфекционным заболеваниям, встречающимся с высокой частотой, сопровождающимся высокой летальностью, а также тем нозологическим формам, при которых инфекция, вызванная резистентными штаммами возбудителя, приводит к достоверному снижению эффективности терапии;

- инфекционным заболеваниям, склонным к эпидемическому распространению, что может приводить к возникновению вспышек (шигеллез, сальмонеллез и др. );

- получению и анализу данных по заболеваемости и смертности, связанной с инфекциями, вызванными резистентными штаммами.

Полученные эпидемиологические данные по уровню и характеру резистентности должны использоваться для:

- оценки временных тенденций и прогнозирования вероятности возникновения и распространения антимикробной резистентности с учетом ее механизмов, путей распространения, видовой принадлежности резистентных микроорганизмов, вызываемых ими нозологических форм инфекционных заболеваний, факторов риска и характеристик пациентов, предрасполагающих к возникновению подобных инфекций, последствий их для пациента и системы здравоохранения (неэффективность терапии, удлинение сроков госпитализации, повышение стоимости лечения и пр. );

- информирования органов системы здравоохранения соответствующего уровня о сложившейся ситуации с целью разработки стратегии по сдерживанию распространения антибиотико-резистентности, проведения надлежащих мероприятий по борьбе с распространением резистентных микроорганизмов;

- внедрения в практику работы микробиологических лабораторий соответствующих процедур и методов для своевременного и достоверного выявления резистентных микроорганизмов;

- обновления руководств по эмпирической антибактериальной терапии инфекций, изменения формуляров антимикробных препаратов.

Виды эпидемиологического надзора

Существуют два основных временных подхода к проведению эпидемиологического надзора за антибиотико-резистентностью:

1. Постоянный мониторинг данных по антибиотико-резистентности.

2. Специальные (эпизодические) эпидемиологические исследования антибиотико-резистентности, касающиеся какой-либо отдельной проблемы. Достаточно часто необходимость выполнения специальных исследований диктуется данными, выявленными при проведении постоянного мониторинга антимикробной резистентности.

Помимо этого, выделяют два типа эпидемиологического надзора по степени охвата:

1. Всеобъемлющий (полный) эпидемиологический надзор предусматривает исследование антибиотико-резистентности определенного микроорганизма или возбудителей определенного инфекционного заболевания во всей популяции (т. е. включает в себя сбор данных обо всех случаях инфекции во всей популяции). Учитывая, что проведение подобного надзора требует вовлечения большого числа учреждений и специалистов различного профиля, обычно удается собрать только основную информацию об анализируемых случаях (например, демографические данные пациентов, сведения о локализации инфекции, виде клинического материала и фенотипе резистентности).

2. Сигнальный (неполный) эпидемиологический надзор подразумевает сбор данных на ограниченной территории или у определенной части популяции для получения данных, которые могут служить индикаторами состояния антибиотико-резистентности во всей популяции в целом. При этом обследуемая популяция должна быть репрезентативной для всей популяции. Данный тип эпидемиологического надзора является более предпочтительным при необходимости проведения длительного и детального сбора данных.

По методике выполнения эпидемиологический надзор может быть:

- пассивным, основанным на поступлении отчетов с мест (когда не предпринимается специальных усилий по получению данных из первоисточника);

- активным, при котором затрачиваются регулярные усилия для получения данных по антимикробной резистентности из первоисточника.

В зависимости от используемого подхода к сбору данных эпидемиологический надзор также может быть:

- рутинным, включающим регулярное, систематическое получение определенного набора данных;

- расширенным, включающим получение дополнительных данных, в соответствии с заранее определенным планом.

Выбор вида эпидемиологического надзора определяется конкретными заранее установленными целями и задачами исследования.

Эпидемиологический надзор за возникновением и распространением антибиотико-резистентности не ограничивается только сферой медицинской практики. Подобные эпидемиологические исследования распространения антимикробной резистентности могут проводиться у бактерий, резистентность которых может представлять потенциальную угрозу для человека, выделенных из объектов окружающей среды, от сельскохозяйственных животных, из продуктов питания и т. д. Однако рассмотрение принципов проведения исследований подобного рода не является задачей данного документа.

Выбор штаммов микроорганизмов для включения в исследование

При проведении рутинного эпидемиологического надзора за антибиотико-резистентностью далеко не всегда представляется возможным и рациональным тестирование всех выделенных микроорганизмов. Вследствие этого, при выборе микроорганизмов для включения в системы эпидемиологического надзора, могут быть использованы следующие подходы:

- определение чувствительности всех штаммов определенного вида микроорганизмов, выделенных из определенного клинического материала;

- исследование определенного вида клинического материала (например, полученного от пациентов с неэффективностью терапии).

Первый подход чаще используют для изучения динамики резистентности, уже распространенной в данном регионе или учреждении, а второй - для своевременного выявления возможного возникновения и распространения резистентности, представляющей потенциальную или теоретическую угрозу для данного региона или учреждения.

Принципы проведения эффективного эпидемиологического надзора

Для эффективного проведения эпидемиологического надзора на каждом уровне его проведения (локальном, региональном и т. д. ) должен регистрироваться минимально необходимый объем информации. Мероприятия, разрабатываемые на основе полученных данных, должны соответствовать принципам доказательной медицины.

Эффективность эпидемиологического надзора за инфекциями, вызванными резистентными микроорганизмами, зависит от:

- получения качественных клинических образцов от пациентов с инфекциями;

- успешного выделения возбудителя инфекции;

- адекватного определения чувствительности к антимикробным препаратам;

- качественного сбора, объединения и анализа данных;

- своевременного использования полученной информации для внедрения практических мероприятий.

Таким образом, получение достоверных данных зависит от использования единых правил забора клинического материала, критериев и определений инфекционных заболеваний, стандартизации методов выделения, идентификации и определения чувствительности микроорганизмов, интерпретации полученных результатов, соответствия работы лабораторий единым стандартам качества выполнения исследований.

Клинический материал

Забор и последующее исследование клинического материала для эпидемиологического надзора должно проводиться по единой методологии. Методики забора материала должны быть приемлемыми и выполнимыми для пациента и медицинского персонала, обладать малым риском получения ложноотрицательных и ложноположительных результатов.

В то же время необходимо учитывать, что исследования образцов, полученных из стерильных в норме источников (кровь, спинно-мозговая жидкость и пр. ) имеют значительно более высокую ценность, чем, например, мазок с поверхности кожи и пр.

Однако для некоторых микроорганизмов (например, S. pneumoniae или Н. influenzae) исследование чувствительности штаммов, колонизирующих носоглотку, коррелирует с резистентностью штаммов, вызывающих инфекции (острый средний отит, синусит).

Поэтому решение вопроса о возможности использования материалов санитарной микробиологии (смывы с оборудования, поверхностей, анализ микробной обсемененности воздуха, воды и пр. ), поверхностных культур, колонизирующих кожные покровы, слизистые оболочки, желудочно-кишечный тракт пациента (носительство), должно приниматься в зависимости от эпидемиологической ситуации, целей и задач проведения исследования, видов выделяемых микроорганизмов, нозологической структуры пациентов, определенных характеристик обследуемых лиц (пациенты с факторами риска, медицинский персонал), возможностей лаборатории и эпидемиологической службы медицинского учреждения.

Вид инфекции

Инфекции часто классифицируют в зависимости от условий их возникновения: внебольничные или нозокомиальные (госпитальные). Это имеет существенное значение для проведения эпидемиологического надзора, т. к. спектр возбудителей и их резистентность к АБП существенно различаются в вышеуказанных группах.

Методы выделения и идентификации

Для получения сравнимых данных о частоте выделения определенных микроорганизмов и об этиологической структуре определенных нозологических форм инфекционных заболеваний выделение и идентификация микроорганизмов должны проводиться в соответствии с нормативно-методическими документами.

Методы определения чувствительности

По возможности, предпочтение должно быть отдано количественным методам определения чувствительности, позволяющим получить значения МПК АБП в отношении исследуемого штамма микроорганизма. В случае использования ДДМ очень важным является регистрация не только качественных показателей (категорий чувствительности микроорганизма: чувствительный - Ч, штамм с промежуточной чувствительностью - П или резистентный - Р), но количественных показателей - диаметров зон подавления роста.

Выбор набора АБП для тестирования также является очень важным и детально рассмотрен в соответствующих разделах. В большинстве случаев для проведения рутинного эпидемиологического надзора за антибиотико-резистентностью достаточно определения чувствительности к АБП, приведенным в списке препаратов первого ряда для тестирования различных видов микроорганизмов. Кроме того, при проведении эпидемиологического надзора за антибиотико-резистентностью большое значение имеет проведение лабораторией специальных тестов для выявления отдельных видов резистентности, которые были подробно описаны выше (например, детекция БЛРС, скрининг на агаре с оксациллином и солью для выявления метициллинрезистентных стафилококков и т. д. ).

При наличии практической необходимости и возможности, а также в целях научных исследований набор АБП для проведения эпидемиологического надзора за антибиотико-резистентностью может быть увеличен, в т. ч. и за счет применения скрининга в бульоне или на чашках с агаром, содержащих определенные концентрации антибиотиков, рекомендуемые в качестве " пороговых" концентраций для выявления штаммов, подозрительных на наличие резистентности, при скрининговых эпидемиологических исследованиях.

В конечном итоге, выбор АБП и используемых тестов будет определяться целями, задачами и дизайном эпидемиологического исследования антибиотико-резистентности.

Определение чувствительности микроорганизмов к АБП должно проводиться в соответствии с настоящими Методическими указаниями. При получении необычных фенотипов антибиотико-резистентности:

- умеренный или высокий уровень резистентности S. aureus к ванкомицину;

- резистентность S. pyogenes к пенициллину или другим бета-лактамам;

- резистентность S. maltophilia к ко-тримоксазолу;

- резистентность H. influenzae к цефалоспоринам III поколения;

- чувствительность Klebsiella spp., P. aeruginosa к ампициллину.

Тестирование необходимо повторить. При подтверждении полученных результатов рекомендуется обращаться за консультациями в лаборатории, занимающиеся изучением антибиотико-резистентности.

Методы молекулярно-генетического выявления резистентности доказали свою эффективность в отношении некоторых возбудителей (например, определение mecА гена с помощью ПЦР у штаммов стафилококков). В будущем эти методы будут применяться более широко.

Методы оценки клонального родства штаммов

В настоящее время известны два основных механизма распространения антибиотико-резистентности: распространение генетических детерминант резистентности с подвижными генетическими элементами и распространение клонов резистентных бактерий, а также их сочетания. Дифференцировка указанных механизмов имеет важное значение для планирования и проведения мероприятий по сдерживанию распространения резистентности.

Методы типирования, используемые для оценки, родства микроорганизмов можно разделить на фенотипические (основанные на изучении антибиограмм, био-, серо- и фаготипировании, иммуноблотинге и электрофорезе белков) и генотипические (основанные на изучении плазмидного профиля, рестрикционном анализе плазмидной и хромосомной ДНК, риботипировании, электрофорезе макрорестриктов хромосомной ДНК в пульсирующем поле, амплификации нуклеиновых кислот, а также на секвенировании отдельных фрагментов генома).

Приведенные методы различаются по таким характеристикам, как воспроизводимость, разрешающая способность, трудоемкость проведения и особенности интерпретации результатов. Для двух из генотипических методов (электрофорез макрорестриктов хромосомной ДНК в пульсирующем поле и мультилокусное секвенирование) международными группами специалистов разработаны стандартные протоколы, что позволяет получать в различных лабораториях полностью сопоставимые данные и анализировать распространение резистентных клонов в различных географических регионах, а также в пределах всего Земного шара. Использование генотипических методов позволило выявить клоны некоторых резистентных микроорганизмов (метициллинрезистентных стафилококков, S. pneumoniae), распространение которых приняло глобальный характер.

Поддержание стандартов качества

Для обеспечения достоверности результатов лаборатории, участвующие в программах по эпидемиологическому надзору за антимикробной резистентностью, должны иметь адекватную систему внутреннего контроля качества своей работы и регулярно участвовать в Федеральной программе внешнего контроля качества.

Дополнительные сведения

Для получения достоверной информации в процессе эпидемиологического надзора за антибиотико-резистентностью получаемые данные о чувствительности выделенного штамма микроорганизма должны быть взаимосвязаны с определенным случаем заболевания у пациента (демографические данные, вид инфекции, наличие факторов риска, результат лечения и пр. ).

Минимальный рекомендуемый набор данных для проведения эпидемиологического надзора за антибиотико-резистентностью должен включать:

- уникальный идентификационный код пациента (например, инициалы, номер истории болезни, страхового полиса и т. п. );

- дату рождения пациента;

- пол пациента;

- место жительства;

- тип медицинского учреждения;

- название отделения, клиники и пр.;

- тип отделения стационара (напр., терапевтическое, хирургическое и пр. );

- дату поступления пациента;

- основные симптомы или особенности клинической картины заболевания;

- инфекционное заболевание, выявленное у пациента;

- дату возникновения симптомов инфекции или установления диагноза;

- характер инфекции (внебольничная или нозокомиальная);

- вид клинического материала;

- дату и время забора материала;

- данные о предшествующей антибиотикотерапии;

- данные об антимикробной терапии, проводимой в настоящее время;

- сведения об исходе заболевания.

На практике проведение эпидемиологического надзора за антибиотико-резистентностью обычно подразумевает использование микробиологических данных, получаемых на регулярной основе в рутинной практике, использование дополнительных сведений о пациенте, которые возможно собрать, с их последующей обработкой, анализом и представлением результатов анализа.

Анализ и представление данных по антибиотико-резистентности

Для анализа больших объемов информации, собранной при проведении эпидемиологического мониторинга за антибиотико-резистентностью, рекомендуется использовать специальные компьютерные программы (например, WHONET и др. ), позволяющие создавать в микробиологических лабораториях базы данных, содержащие необходимую информацию, анализировать ее и представлять результаты эпидемиологического мониторинга. Дополнительным преимуществом большинства программ является наличие встроенной экспертной системы, сигнализирующей о выявлении необычных фенотипов резистентности.

Помимо перечисленной выше информации, для проведения анализа и расчета соответствующих эпидемиологических показателей могут потребоваться данные медицинской статистики, в частности:

Для стационарных лечебных учреждений:

- количество коек - в целом и по различным отделениям стационара;

- число случаев госпитализации;

- среднее число дней госпитализации - в целом и по различным отделениям стационара;

- количество микробиологических исследований - в целом и по различным отделениям стационара.

Для лечебных учреждений амбулаторно-поликлинического профиля:

- количество врачей, направляющих образцы для микробиологического исследования;

- численность обслуживаемого населения;

- среднее число посещений;

- количество микробиологических исследований.

Перечисленные статистические данные могут использоваться:

- в качестве контроля получаемых результатов эпидемиологического мониторинга (например, ожидаемое число штаммов микроорганизмов определенного вида, выделенных за определенный период времени);

- для стратификации результатов (например, сравнительные показатели частоты метициллинрезистентности в различных стационарах, в зависимости от количества коек или числа случаев госпитализации);

- в качестве знаменателя при расчете статистических показателей (например, частота внебольничной пневмонии, вызванной пенициллинорезистентным штаммом S. pneumoniae, на 100 случаев госпитализации, частота метициллинрезистентности на 1000 койко-дней);

- для экстраполяции результатов, полученных в определенной части популяции на всю популяцию в целом, используя региональные или национальные данные медицинской статистики (например, общую численность населения, численность по возрастам и т. д. ).

Процедуры для выявления и исключения

из анализа повторных изолятов

Для получения достоверных данных по антибиотико-резистентности в анализ следует включать только первый штамм микроорганизма одного вида, выделенный у пациента из определенного очага инфекции. Все идентичные первому штаммы микроорганизма, выделенные при последующих микробиологических исследованиях клинического материала, полученного из очага инфекции у пациента, должны быть исключены из анализа.

Для установления идентичности штаммов с целью выявления повторных изолятов используют несколько критериев:

1. Временной - в исследование включается только первый выделенный изолят данного вида микроорганизма, причем независимо от того, отмечалось или нет развитие резистентности данного микроорганизма к какому-либо АБП во время лечения.

2. Фенотип чувствительности - при этом в анализ может быть включен повторный изолят данного вида микроорганизма, при условии доказанных значительных отличий в профиле его антибиотикочувствительности (Р -> Ч или Ч -> Р) к какому-либо АБП по сравнению с первым изолятом. Минимальные отличия в антибиотикочувствительности (Р -> П, П -> Р, П -> Ч или Ч -> П) скорее всего являются проявлением фенотипической вариабельности экспрессии определенного механизма резистентности или следствием некоторых методических проблем при определении чувствительности, не могут служить основанием для включения повторного изолята в анализ.

Кроме этих предлагаются и другие критерии для выявления повторных изолятов, однако они не превосходят по точности, достоверности и удобству использования приведенные выше и не рекомендуются руководствами ВОЗ, ESGARS и NCCLS.

Виды представления данных по антибиотико-резистентности

Данные по антибиотико-резистентности определенного микроорганизма или группы микроорганизмов к определенному АБП могут быть представлены в следующем виде:

Частотное распределение популяции микроорганизмов по степени чувствительности (по МПК или по диаметру зоны подавления роста), представленное в табличном или в графическом (в виде гистограммы) варианте. Этот вид представления данных является наиболее точным и показательным. На основании данных о степени чувствительности (распределении значений МПК) можно рассчитать кумулятивные показатели чувствительности популяции штаммов к определенному АБП: МПК50, МПК90 и диапазон значений МПК.

МПК50 - это значение МПК, подавляющей 50% штаммов исследуемой популяции микроорганизмов.

МПК90 - это значение МПК, подавляющей 90% штаммов исследуемой популяции микроорганизмов.

Частоты встречаемости резистентных (Р) штаммов, штаммов с промежуточной чувствительностью (П) и чувствительных (Ч) штаммов в исследуемой популяции микроорганизмов. Подобные качественные данные являются менее показательными, чем количественные показатели частотного распределения штаммов по степени чувствительности и не позволяют выявить ранние тенденции в возникновении и распространении антибиотико-резистентности.

Частоты встречаемости резистентных к определенному АБП микроорганизмов или определенных механизмов резистентности при определенных нозологических формах инфекций, в зависимости от возраста пациентов, пола пациентов, в определенной популяции пациентов, в течение определенного интервала времени и т. д.

Результаты эпидемиологического надзора за антибиотико-резистентностью могут быть представлены в виде показателей различной степени сложности:

Простые. Частота (%) резистентности к определенному АБП у микроорганизма данного вида, например, частота (%) выделения MRSA среди всех исследованных штаммов S. aureus.

Средней степени сложности. Частота (%) резистентности к определенному АБП у микроорганизма данного вида, выделенных из определенного клинического материала, например частота (%) выделения ципрофлоксацин-резистентных штаммов Е. coli, выделенных из мочи.

Сложные. Частота (%) резистентности при инфекции определенного вида, например частота (%) выделения ципрофлоксацин-резистентных штаммов E. coli при внебольничных инфекциях мочевыводящих путей.

Очень сложные. Частота инфекций определенного вида, вызванных определенным резистентным микроорганизмом в указанном подразделении, например частота случаев бактериемии, вызванных MRSA и развившихся в отделении интенсивной терапии, на 1000 дней пребывания в стационаре.

По возможности, частоты резистентности должны быть представлены в виде числа случаев в определенной популяции в течение определенного промежутка времени.

Практические рекомендации по проведению анализа

данных и представлению его результатов

Если число штаммов одного вида менее 10, то суммарные данные по их чувствительности представлять не рекомендуется. Для представления подобных результатов для последующей разработки стандартов эмпирической терапии существует несколько подходов:

- объединение нескольких видов одного рода (например, представление данных по микроорганизмам всего рода Shigella - Shigella spp. );

- объединение данных по чувствительности за несколько предшествующих лет;

- объединение данных по чувствительности нескольких учреждений, находящихся в данном регионе;

- использование ранее опубликованных данных.

Использование полученной информации

Основной целью эпидемиологического надзора является предоставление информации в соответствующие органы системы здравоохранения для разработки надлежащих мероприятий по контролю и сдерживанию развития и распространения антибиотико-резистентности, оптимизации антибактериальной терапии инфекций определенной локализации у различных категорий пациентов. В зависимости от уровня проведения эпидемиологического надзора за антибиотико-резистентностью его результаты могут быть представлены для внутренней информации клиницистам и администрации определенного лечебного учреждения в виде информации для учреждений системы здравоохранения регионального (районного, городского и т. д. ) уровней, публикации данных по антибиотико-резистентности в Российской Федерации (национальный уровень), а также для интеграции их в Европейскую и Международную системы данных по антимикробной резистентности. Особенно перспективным может быть представление этих данных для свободного доступа в сети Интернет, что позволяет своевременно дополнять и корректировать представленную информацию при появлении новых сведений.

Приложение 1

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АБП - антибактериальные препараты

АГВ - агар Гивенталя - Ведьминой

АРП - антибиотико-резистентные пневмококки

БЛРС - бета-лактамазы расширенного спектра

⇐ Предыдущая 1 2 3 456 7 8 9 10 Следующая ⇒