1.Атипичные антипсихотики. 2.Общая характеристика

1. Атипичные антипсихотики

Атипичные антипсихотики (атипичные нейролептики) — новый класс препаратов, самое общее отличие которого от классических (типичных) антипсихотиков заключается в более низкой степени сродства к дофаминовым D₂-рецепторам и наличии мультирецепторного профиля связывания (сродства к рецепторам других типов); этим обусловлены их фармакологические свойства, делающие их более «мягкими», в общем случае более легко переносимыми препаратами.

2. Общая характеристика

Рис. 1. Химическая структура клозапина (азалептина), первого из атипичных антипсихотиков

Согласно распространённому представлению, основные различия типичных и атипичных антипсихотиков заключаются в том, что последние не вызывают или редко вызывают экстрапирамидные нарушения. Однако отмечаются и другие характерные для атипичных нейролептиков особенности: значительно меньшая вероятность повышения пролактина (гиперпролактинемии), возникновения так называемого NIDS (нейролептик-индуцированного дефицитарного синдрома) и нейролептической депрессии, положительное влияние на негативную симптоматику и когнитивные нарушения.

Основное действие типичных антипсихотиков связывают преимущественно с их антагонизмом к D₂-рецепторам дофамина и снижением нейротрансмиссии в различных дофаминергических системах: антипсихотики угнетают дофаминергическую передачу не только вмезолимбическом нервном пути, но также и в нигростриарном, тубероинфундибулярноми мезокортикальном. Со снижением активности мезолимбических дофаминергических нейронов связывают способность этих препаратов редуцировать психотическую симптоматику, с угнетением дофамина в нигростриарном пути — экстрапирамидные побочные эффекты. Действие типичных нейролептиков на тубероинфундибулярный путь вызывает нейроэндокринные нарушения, в том числе гиперпролактинемию, а угнетение дофамина в мезокортикальном пути и в лобной области коры головного мозга приводит к усилению негативных расстройств (нарастанию апатии, безынициативности), усилению когнитивной дисфункции, возникновению или ускорению прогрессирования дефекта. Особенностью же действия атипичных антипсихотиков является их селективное действие на мезолимбическую дофаминергическую передачу — при минимальном влиянии на нигростриарный путь и тубероинфундибулярный, что снижает вероятность экстрапирамидных, эндокринных и психических побочных эффектов.

Кроме того, для большинства атипичных нейролептиков характерен антагонизм к серотониновым рецепторам второго типа 5-HT₂, объясняющий, по мнению некоторых исследователей, влияние (впрочем, недостаточно доказанное) на негативную симптоматику (эмоциональную тупость, безразличие, асоциальность и т. п. ) и нарушения мышления. Между серотонином и дофамином существуют реципрокные взаимоотношения, и блокада 5-HT₂-рецепторов вызывает высвобождение дофамина в префронтальной коре (любопытно отметить, что психодислептики, например псилоцибин, являются мощнейшими агонистами 5-HT₂-рецепторов, то есть оказывают эффект, противоположный атипичным антипсихотикам).

Существуют и другие механизмы, объясняющие характерное для атипичных нейролептиков терапевтическое действие и сравнительно невысокий риск возникновения побочных эффектов. Так, амисульприд (солиан) в низких дозах избирательно блокирует пресинаптическиедофаминовые рецепторы, активизируя высвобождение дофамина; в высоких дозах он является эффективным антагонистом постсинаптических дофаминовых рецепторов. Для арипипразола (абилифая) свойствен частичный агонизм к дофаминовым рецепторам: он выступает как функциональный антагонист в мезолимбическом дофаминовом пути, где повышенный уровень дофамина, по мнению исследователей, обуславливает развитие продуктивных симптомов (бреда и галлюцинаций), но является функциональным агонистом в мезокортикальном пути, где снижение активности дофамина, по-видимому, обуславливает развитие негативной симптоматики и когнитивных нарушений.

Отсутствие или малую вероятность возникновения экстрапирамидной симптоматики при приёме атипичных нейролептиков объясняют также низким уровнем связывания этих препаратов с D₂-рецепторами в терапевтических дозировках: у пациентов, у которых уровень связывания остаётся ниже 75%, экстрапирамидные нарушения не возникают. К примеру, уровень связывания D₂-рецепторов клозапина (азалептина) в терапевтических дозах находится в пределах 20—67%. В других случаях низкую вероятность возникновения экстрапирамидных расстройств объясняют высокой степенью сродства к 5-НТ₂-рецепторам (при отсутствии чрезмерной блокады D₂-рецепторов в терапевтических дозах).

Отмечаемые часто различия в действии типичных и атипичных нейролептиков не являются абсолютными. В классе типичных антипсихотиков можно отметить средства, при приёме которых редко возникают экстрапирамидные нарушения, — например, перициазин (неулептил), тиоридазин (сонапакс); для таких атипичных антипсихотиков, как рисперидон(рисполепт), оланзапин (зипрекса) и зипрасидон (зелдокс), характерен риск экстрапирамидных нарушений, возрастающих при повышении дозы. Рисперидон же блокирует D₂рецепторы гипоталамуса и вызывает гиперпролактинемию даже в большей степени, чем классические антипсихотики; нередко вызывает повышение пролактина и амисульприд; повышение пролактина при приёме зипрасидона, оланзапина возможно лишь в редких случаях.

Рис. 2. Химическая структура рисперидона (рисполепта), одного из наиболее мощных атипичных антипсихотиков

В целом класс атипичных нейролептиков характеризуется немалыми различиями, касающимися как механизма действия, так и терапевтической эффективности и побочных действий; можно встретить мнение, что разделение антипсихотиков на типичные и атипичные, вероятно, стоит пересмотреть. Некоторые из нейролептиков (флупентиксол, тиоридазин) одни авторы относят к классическим препаратам, другие — к атипичным. Нет единства мнений и по поводу отнесения к той или иной группе сульпирида (эглонила).

Обладая значительно лучшей переносимостью, чем традиционные антипсихотики, и при этом нередко столь же эффективно купируя психозы, атипичные нейролептики, тем не менее, чаще способны индуцировать метаболические нарушения, приводящие к возникновению ожирения, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний.

Риск ожирения и метаболических нарушений (гипергликемии, дислипидемии) среди всех атипичных антипсихотиков в наибольшей мере характерен для клозапина и оланзапина, в несколько меньшей мере (умеренный риск) для рисперидона и кветиапина. Риск острых экстрапирамидных расстройств наиболее присущ рисперидону (в тех случаях, когда он применяется в высоких дозах), риск повышения пролактина — рисперидону и амисульприду, риск удлиненияинтервала QT — зипрасидону и сертиндолу. Сонливость особенно характерна для клозапина и кветиапина, ортостатическая гипотония и тахикардия — для клозапина и в меньшей мере (умеренный риск) для рисперидона и кветиапина, антихолинергические побочные эффекты — для клозапина и в меньшей мере (умеренный риск) для оланзапина.

12 3 4 Следующая ⇒