Цирроз печени: вопросы терапии

	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 08/N 7/2006

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Цирроз печени: вопросы терапии

А.В.Яковенко, Э.П.Яковенко

Кафедра гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей (зав. - проф. Э.П.Яковенко) РГМУ, Москва

Цирроз печени (ЦП) - диффузный воспалительный процесс в печени, характеризующийся нарушением ее архитектоники в результате фиброза и образования узлов регенерации, который прогрессирует, несмотря на прекращение действия этиологических факторов. Наиболее частыми причинами развития ЦП у взрослых являются вирусы гепатита B, D, C и алкоголь. У части больных ЦП развивается в исходе аутоиммунного гепатита и неалкогольного стеатогепатита. Этиологические факторы ЦП представлены в табл. 1.
Морфологическая картина при ЦП не зависит от этиологии заболевания и при гистологическом исследовании выявляется фиброз, а также формирование ложных долек. В зависимости от размеров ложных долек выделяют мелкоузловой, крупноузловой и смешанный цирроз печени. Однако эта классификация практически не используется клиницистами в связи с наличием противопоказаний для проведения пункционной биопсии печени у большинства пациентов ЦП.
Патогенез формирования и прогрессирования ЦП включает несколько факторов, основными из которых являются некрозы гепатоцитов и прогрессирующий фиброз. Обычно для развития ЦП требуется достаточно много лет, и если при биопсии печени выявляется фиброз, то мы не имеем точки отсчета, когда этот процесс становится необратимым. Гепатоцеллюлярные некрозы и регенерация гепатоцитов, воспаление и фиброз являются взаиморегулирующими процессами, нарушение которых лежит в основе прогрессирования ЦП. Печеночные клетки могут быть повреждены непосредственным воздействием этиологических агентов, таких как алкоголь, вирус, или являются объектом аутоиммунной и иммунной агрессии, а также в результате воздействия на клетки продуктов клеточных некрозов и воспаления. Некрозы гепатоцитов при ЦП связаны также с развитием ишемии в центральных зонах ложных долек в результате снижения кровотока, уменьшения количества венозных и артериальных сосудов и капилляризации оставшихся синусоидов на периферии ложных долек. Определенную роль в формировании некрозов гепатоцитов играют иммунологические нарушения, обусловленные дисфункцией купфферовских клеток, синтезирующих провоспалительные цитокины (ФНО-a, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.). Ключевую роль в синтезе цитокинов играет эндотоксемия, которая при ЦП в первую очередь связана с развитием избыточного бактериального роста в кишечнике, транслокацией кишечных бактерий и их токсинов в систему воротной вены и лимфу и поступлением их в печень.
Механизмы поражения кишечника при циррозах печени включают три ключевых звена:
1. Дефицит желчных кислот в кишечнике как проявление печеночно-клеточной недостаточности и/или холестаза.
2. Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры.
3. Развитие портальной гипертензионной энтеро- и колонопатии.
Дефицит желчных кислот в кишечнике приводит к снижению бактерицидности желчи и избыточному бактериальному росту в кишечнике, нарушению гидролиза липидов, замедлению моторики билиарной системы и кишечника. Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры сопровождается избыточной продукцией органических кислот, кишечного газа и этанола в результате микробного гидролиза компонентов пищи. Последнее сопровождается повышением осмолярности и снижением рН содержимого кишечника, а также бактериальной деконъюгацией желчных кислот и гидроксилированием жирных кислот с активацией секреторной функции кишечного эпителия. Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке приводит к снижению содержания и активности внутрипросветных и пристеночных ферментов, нарушению процессов пищеварения и всасывания в результате падения внутрикишечного уровня рН и разрушения ферментов микрофлорой, развитием структурных нарушений щеточной каймы энтероцитов при адгезии к слизистой оболочке кишки условно-патогенных бактерий. В ряде случаев это сопровождается развитием воспалительных изменений слизистой оболочки кишечника в результате прямого цитотоксического воздействия бактериальных эндо- и экзотоксинов, ферментов, компонентов бактериальных клеток или вследствие антигенной стимуляции слизистой оболочки с формированием патологических иммунных механизмов.
Развитие портальной гипертензионной энтеро- и колонопатии сопровождается нарушением кровотока и изменением структуры сосудистых стенок в слизистой оболочке кишки, повреждением кишечного слизистого барьера и транслокацией кишечной микрофлоры за пределы кишки. В результате поступления с портальной кровью микробов, бактериальных липополисахаридов формируются системные поражения и эндотоксемия с активацией клеток Купфера и избыточной продукцией провоспалительных гепатотоксичных цитокинов (ТNF-a и др.). Патологические процессы, дополнительно развивающиеся при циррозе печени при наличии избыточного бактериального роста в кишечнике, включают неалкогольную жировую дистрофию гепатоцитов, внутрипеченочный интралобулярный холестаз, печеночно-клеточную дисфункцию (конкурентная неконъюгированная гипербилирубинемия), воспалительные процессы и дискинетические нарушения внепеченочного билиарного тракта.
Уменьшение количества клеток Купфера, нарушение обезвреживания эндотоксинов печенью приводит к значительному повышению их в системной циркуляции. В результате вырабатывается избыточное количество монокинов и провоспалительных цитокинов, которые могут быть причастны к иммунологическим некрозам гепатоцитов и развитию некоторых системных поражений органов и тканей при ЦП.
Определенная роль в цитолизе гепатоцитов принадлежит холестазу в результате задержки компонентов желчи в гепатоцитах и билиарной системе. Внутрипеченочный холестаз развивается вследствие нарушения кишечного метаболизма и всасывания желчных кислот, избыточного всасывания литохолевой кислоты и повреждения холангиоцитов токсическими желчными кислотами.
Некрозы гепатоцитов ведут к коллапсу печеночных долек с формированием пассивных септ, а распространение воспалительного процесса из портальных трактов или фиброзных тяжей в ложные дольки в сочетании с различной степенью выраженности некрозов гепатоцитов ответственны за формирование активных соединительнотканных септ.
Вторым чрезвычайно важным звеном патогенеза формирования и прогрессирования ЦП является фиброгенез. Основным продуцентом компонентов соединительной ткани являются клетки Ито (синонимы - звездчатые клетки, липоциты, перициты). Они располагаются в пространстве Диссе, и в состоянии покоя в них накапливаются липиды и витамин А. При активации данных клеток происходит исчезновение капель жира из цитоплазмы, появление a-актина - белка гладкой мускулатуры, их пролиферация с увеличением плотности рецепторов к цитокинам, которые стимулируют фиброгенез. Активированные клетки Ито секретируют тканевые ингибиторы металлопротеиназ, что приводит к разрушению матрикса в пространстве Диссе и отложению коллагена I, III и V типов с формированием фибрилл и фибронектина. Данные процессы лежат в основе капилляризации синусоидов, нарушающей обмен веществ между печеночной клеткой и кровью и участвующей в формировании портальной гипертензии. Основными активизаторами клеток Ито являются некрозы гепатоцитов, цитокины, продуцируемые клетками Купффера, гепатоцитами, лейкоцитами, тромбоцитами, а также самими звездчатыми клетками, а также ацетальдегид (продукт метаболизма алкоголя), компоненты перекисного окисления липидов и избыточное содержание железа в ткани печени, предрасполагающее к деградации внеклеточного матрикса пространства Диссе (табл. 2).
Уточнение ведущих механизмов некрозов гепатоцитов и фиброгенеза имеет большое практическое значение в выборе препаратов для патогенетической терапии у конкретного больного ЦП.
Диагностика ЦП основывается на результатах клинико-инструментальных и морфологических исследований. При этом нарушение долькового строения, выявление узлов регенерации и фиброзных тяжей является основополагающим в диагностике ЦП. Однако у большей части больных проведение пункционной биопсии, как и лапароскопии, оказывается недоступным из-за большого количества противопоказаний для их проведения.
Лабораторные исследования при ЦП включают клинический анализ крови и комплекс биохимических исследований, позволяющих оценить состояние синтетической функции гепатоцитов, степень активности процесса, выявить холестаз, иммунологические и гематологические нарушения, требующие соответствующей терапии (табл. 3).
Клинические проявления ЦП обусловлены печеночно-клеточной недостаточностью, синдромом портальной гипертензии и ее осложнениями, а также системными поражениями, связанными с действием этиологического фактора, иммунологических и метаболических расстройств. Основными проявлениями печеночно-клеточной недостаточности являются астеновегетативный синдром (слабость, утомляемость и др.); желтуха; вазодилатация и гипердинамический тип кровообращения (низкий уровень артериального давления, тахикардия, снижение церебрального почечного и печеночного кровотока); печеночная энцефалопатия; кожные и эндокринные изменения; нарушение свертывания крови; наличие при лабораторном исследовании снижения альбуминов, протромбина и других белков, синтезируемых гепатоцитами, повышение билирубина. О наличии портальной гипертензии свидетельствуют спленомегалия, расширение вен пищевода, желудка и геморроидальных вен, вен передней брюшной стенки; выявление при ультразвуковом и рентгенологическом исследовании увеличения диаметра воротной и селезеночной вен и портокавальных коллатералей. Осложнения портальной гипертензии включают асцит или отечно-асцитический синдром, кровотечения из варикозных вен пищевода, желудка и геморроидальных вен, печеночную энцефалопатию, гепаторенальный синдром, гиперспленизм и гипертензионную портальную гастро-, энтеро- и колонопатию.
Системные проявления при хронических заболеваниях печени, включая ЦП, по механизму их развития подразделяются на: 1) антигенстимулированные иммунные процессы, включающие криоглобулинемию II типа (синовиит, васкулит, периферическую нейропатию, синдром Рейно), гломерулонефрит, кожные васкулиты и 2) аутоантигензависимые иммунные процессы (аутоиммунный тиреоидит, синдром Съегрена, болезнь Грейвса, красный плоский лишай, лихорадка, полиартралгии, артриты, лимфоаденопатия, васкулиты, цитопении).
Частота выявления и степень выраженности клинических симптомов зависит от стадии развития, компенсации, а также частично от этиологии ЦП и увеличивается с нарастанием продолжительности заболевания. В ряде случаев у больных ЦП отсутствуют клинические проявления, и болезнь выявляется случайно.
Для оценки степени компенсации заболевания используется индекс тяжести цирроза печени по системе Чайлда-Пью (табл. 4).
Терапия ЦП включает комплекс мероприятий, направленных в первую очередь на замедление темпов фиброгенеза. Существенная роль принадлежит базисной терапии, направленной на уменьшение неблагоприятных воздействий на печень. Основными компонентами ее являются диета, режим, исключение приема алкоголя, инсоляций, вакцинаций, сауны, профессиональных и бытовых вредностей, гепатотоксических лекарств, а также лечение сопутствующих заболеваний органов пищеварения и других систем.
Диета при ЦП должна быть полноценной, содержащей 1-1,5 г белка на 1 кг массы тела в сутки, 80-90 г жиров, из них 50% - растительного происхождения, 400-500 г углеводов. При назначении диеты необходимо учитывать индивидуальные привычки больного, переносимость пищевых продуктов и сопутствующие заболевания органов пищеварения. Важно исключить продукты, содержащие химические добавки, консерванты и токсические ингредиенты. Диета модифицируется при наличии осложнений портальной гипертензии (отечно-асцитический, гепаторенальный синдром, печеночная энцефалопатия и др.). Режим при ЦП должен быть щадящим, физические упражнения и работу необходимо адаптировать к возможностям больного.
Особое место в базисной терапии отводится нормализации состава кишечных бактерий и в первую очередь устранению избыточного роста микрофлоры в тонкой кишке, а также восстановлению процессов пищеварения и всасывания. С этой целью используется курсовое лечение кишечными антисептиками, не оказывающими гепатотоксического эффекта. Препаратом выбора является ципрофлоксацин, канамицина моносульфат, метронидазол, фталазол, сульгин, интетрикс, эрсефурил, бактисубтил в общепринятых дозах. Продолжительностью курсового лечения кишечным антисептиком - 5-7 дней, с одновременным приемом дюфалака в пребиотической дозе (5-10 мл 1-2 раза в сутки) в течение 2-4 нед. После окончания антибактериальной терапии при наличии показаний на 2 нед назначают пробиотик (бифиформ, пробифор, лактобактерин, бифидумбактерин форте и др.) в сочетании с дюфалаком. Одновременно с антибактериальными средствами и пребиотиком назначают ферменты (креон, панкреофлат, панкреатин и др.), в состав которых не входят желчные кислоты, так как они, так же как многие холеретики, могут оказывать повреждающее действие на гепатоциты. Дозы и продолжительность приема ферментов определяется индивидуально.

Таблица 1. Основные этиологические факторы ЦП
1.Вирусы гепатита В, С, D (HBV, HCV, HDV)
2.Алкоголь (прием этанола более 80 г в сутки, 5 раз и более в неделю в течение более 5 лет)
3.Тезаурисмозы - болезни накопления (гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова, недостаточность a₁-антитрипсина, гликогеноз IV типа, галактоземия, тирозиноз)
4.Неалкогольные стеатогепатиты
5.Иммунные нарушения (исход аутоиммунного гепатита)
6.Холестаз внутри- и внепеченочный (длительно существующий)
7.Нарушение венозного оттока от печени (синдром Бадда-Киари, венооклюзионная болезнь, констриктивный перикардит)
8.Неуточненная этиология (криптогенный цирроз)

Таблица 2. Патогенетические механизмы прогрессирования ЦП
1.Действие этиологических факторов. Некрозы гепатоцитов могут быть обусловлены цитопатогенным действием вирусов, иммунными механизмами, а также влиянием гепатотоксичных цитокинов, хемокинов, прооксидантов, эйкозоноидов, ацеталдегида, железа, продуктов пероксидации липидов и др.
2.Активизация функции клеток Ито, их пролиферация и хемотаксис приводят к избыточной продукции компонентов соединительной ткани в пространствах Диссе и перицеллюлярно (фиброз), к формированию фиброза печени и ЦП
3.Нарушение кровоснабжения паренхимы печени (узлов регенерации) за счет капилляризации синусоидов и уменьшения сосудистого русла с развитием ишемических некрозов гепатоцитов
4.Включение иммунных и аутоиммунных механизмов цитолиза гепатоцитов

12 3 Следующая ⇒