Когнитивные нарушения при болезни Хантингтона

Когнитивные нарушения при болезни Хантингтона

Чтобы выявить когнитивный дефицит и оценить его прогрессивность были проведены исследования на пациентах и на мышах с моделью БХ. К сожалению, исследования на людях были сосредоточены в основном на кортико-стриатальной функции и реже на формировании гиппокампа или других областях мозга. Тем не менее, некоторые когнитивные возможности и способности включают гиппокамп допонительно к кортико-стриатальной функции. Данные исследований на мышиной модели показывают, что синаптические изменения пластичности обнаруживаются не только в полосатом теле, но и в самом гиппокампе [2], что может объяснить связанные с гиппокампом когнитивные нарушения, наблюдаемые у этих животных. Кроме того, изменения синаптической пластичности или активности в других областях мозга, таких как таламус, также могут объяснять снижение когнитивных функций, наблюдаемое у пациентов с ГБ [3].

Кортико-стриатальные нарушения

Одни из наиболее распространенных и устойчивых когнитивных нарушений у пациентов с БХ на предсимптомных стадиях выражены в сложности решении задач, требующих изменения стратегий и вовлекающих кратковременную память [4]. Примечательно, что ошибочный ответ на задачу может быть обусловлен неспособностью ингибировать ранее выученный ответ, процесс, который считается опосредованным стриатумом [3]. На предсимптомных стадиях у пациентов с БХ также наблюдаются нарушения исполнительных функций, беглости речи и моторно-двигательного обучения [4], внимание, приобретение психомоторных навыков, планирование память постепенно снижаются [3]. На более поздних стадиях заболевания постепенно развивается подкорковая деменция с изменениями в некоторых простых и сложных когнитивных функциях, включая медленную обработку информации, снижение мотивации, депрессию, апатию и изменения личности [3].

Нарушение кортико-стриатальной функции у пациентов с БХ также подтверждается исследованиями нейровизуализации. Исследование с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии людей с симптомами БХ показывает изменения в модели решения задач на время реакции относительно контроля. Эти изменения соотносятся с уменьшением активности лобной коры головного мозга, скорлупа у пациентов с БХ также неизменно активируется по сравнению с контрольной группой [3]. У пациентов с БХ на ранних стадиях заболевания нарушена исполнительная функция, что ассоциируется с атрофией хвостата и скорлупы [3]. Пациенты с легкой формой БХ демонстрируют меньшую активацию дорсо- и вентро-латеральной префронтальной коры, левой нижней теменной коры и левой части скорлупы во время параметрического задания вербальной рабочей памяти [3]. Это снижение активности находится в прямой зависимости с потерей серого вещества в этих областях мозга и с более низкой точностью выполнения задач [3]. Снижение кровотока в хвостатой, теменной и лобной коре у пациентов с БХ средней стадии, которое оценивается с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии высокого разрешения, соотносится с ухудшенными показателями в различных нейропсихологических когнитивных тестах [3]. Также было обнаружено, что снижение связывания дофамина в полосатом теле у пациентов с легкой и средней стадией БХ коррелирует с дефицитом зрительно-пространственных навыков, эпизодической памяти, беглости речи и рассуждений [3].

Нарушение нейрогенеза в гиппокампе

Гиппокамп является ключевым структурным элементом лимбической системы и интенсивно исследуется как посредник обучения и памяти. Также считается, что нарушение пластичности нейронов гиппокампа лежит в основе развития депрессивного поведения [5]. Относительно функциональной значимости нейрогенеза гиппокампа были и продолжают существовать споры. Были выдвинуты гипотезы о том, что нарушенный нейрогенез вызывает развитие депрессии и что эффективность антидепрессантов также зависит от нейрогенеза гиппокампа [5]. Подтверждение (или опровержение) «гипотезы нейрогенеза» депрессии окажет влияние не только на наше понимание патогенных механизмов, но и на разработку новых методов лечения. Недавние исследования с использованием трансгенных мышей БХ могут дополнительно обосновать гипотезу нейрогенеза о депрессии и обеспечить доклиническое направление для более эффективного БХ лечения [5].

На протяжении всей взрослой жизни отдельные области мозга млекопитающих сохраняют способность генерировать новые нейроны, процесс, называемый нейрогенезом. Эти области включают в себя субвентрикулярную зону (SVZ) и субгранулярную зону (SGZ) зубчатой извилины гиппокампата (DG). В SGZ новые гранулярные нейроны функционально интегрируются в существующую цитоархитектуру и расширяют аксональные проекции в область CA3 гиппокампа. Взрослый нейрогенез происходит в субгранулярной зоне, и эти взрослые нейрональные стволовые клетки были предложены в качестве эндогенного источника здоровых клеток для лечения нейродегенеративных заболеваний [1].

Процесс нейрогенеза у взрослых (AHN) является жизненно важным для некоторых форм нормального когнитивного функционирования, таких как пространственное обучение и память, и недавние исследования показали, что нейрогенез нарушается при ряде нейродегенеративных расстройств, которые включают: болезнь Альцгеймера, Болезнь Паркинсона и Болезнь Хантингтона.

Нейрогенез гиппокампа у взрослых представляет собой высоко регулируемый многошаговый процесс, включающий пролиферацию нейрональных стволовых клеток/клеток-предшественников, дифференцировку и миграцию нейронов, и, наконец, созревание и интеграцию нейронов в схему гиппокампа [5]. Целый ряд факторов направлен на регулирование этих этапов, чтобы повлиять на темп AHN. Основа для гипотезы нейрогенеза о депрессии вытекает из результатов, показывающих, что нейротрансмиттерные системы, которые участвуют в развитии и лечении депрессии, также регулируют уровни AHN [5]. Было обнаружено, что различные модели трансгенных грызунов БХ проявляют аффективные и когнитивные нарушения, которые прослеживаются в клинических испытаниях среди пациентов с БХ. Например, трансгенные линии R6/1 и R6/2 мышей с БХ имеют поведенческий дефицит, который включает нарушение пространственного познания, зависящего от гиппокампа [5]. Однако депрессивное поведение проявляется у мышей R6/1 БХ до когнитивных и двигательных симптомов [5].

Серотонин является ключевой нейромедиаторной системой, участвующей в этиологии и лечении депрессивных расстройств. Селективные ингибиторы поглощения серотонина (SSRIs), такие как флуоксетин (прозак) и сертралин, продолжают оставаться основными фармакологическими препаратами для лечения депрессивного расстройства [5]. Основным механизмом действия антидепрессантных препаратов группы SSRIs является усиление серотонинергической нейротрансмиссии путем ингибирования синаптического клиренса. Аналогично частоте депрессии пациентов с БХ, депрессивно-подобное поведение проявляется у мышей R6/1 [5]. Анализ мышей R6/1 с БХ показал снижение пролиферации стволовых клеток/клеток-предшественников гиппокампа, что привело к общему снижению AHN [5]. Введение флуоксетина мышам R6/1 спасло чистый AHN и улучшало депрессивно-подобное поведение и гиппокампально-зависимый когнитивный дефицит [5]. Таким образом, нарушение серотонинергической функции в гиппокампе мышей R6/1 может играть причинную роль в снижении AHN.

Модель БХ у мышей с дрожжевой искусственной хромосомой (YAC) содержит полноразмерный мутантный ген хантитин человека с различной длиной CAG-повторов [5]. Аналогично трансгенной линии R6, у мышей YAC-128 (128 CAG-повторов) также развиваются депрессивно-подобные поведенческие симптомы и гиппокампально-зависимый когнитивный дефицит [5]. В отличие от исследования на R6/1, флуоксетин не оказывал существенной эффективности в устранении депрессивно-подобных симптомов у мышей YAC-128 [5]. Исследования показали, что дефицит нейрогенеза гиппокампа у взрослых мышей YAC-128 прогрессирует в возрасте, совпадающем с проявлением депрессивно-подобного поведения. Прогрессирующий дефицит AHN, более тесно коррелирует с нарушениями пространственной памяти и обучения у мышей YAC-128. Таким образом, для всех моделей БХ-мышей исследуемый AHN является аномальным, что позволяет предположить, что это устойчивый эффект мутации гена БХ [5].

Другим молекулярным коррелятом патогенеза в гиппокампе мышей R6/1, который может способствовать дефициту AHN, а также аффективным и когнитивным нарушениям, является сниженный нейротрофический фактор мозга (BDNF) [5]. BDNF является мощным стимулятором нейрогенеза у взрослых. В частности, BDNF ассоциирован с синаптической пластичностью гиппокампа и нейрогенезом и вовлечен в усиление зависимой от гиппокампа когнитивной сопсобности. Таким образом, наряду с обсуждаемой выше серотонинергической дисрегуляцией, BDNF и связанные с ним сигнальные пути являются возможными кандидатами для объяснения дефицита AHN у мышей с БХ. Возможно, нарушение регуляции BDNF может способствовать аффективному и когнитивному дефициту независимо от воздействия на AHN, хотя это еще предстоит проверить экспериментально. Эти и другие результаты привели к тому, что BDNF считается терапевтической мишенью для различных психиатрических и неврологических расстройств [5].

Нынешние данные о мышах R6/1 показывают, что, несмотря на снижение чистых показателей AHN, пролиферация не меняется в возрасте, совпадающем с наличием депрессивного поведения. В совокупности эти данные согласуются с возможностью того, что специфический дефицит пролиферации гиппокампа способствует подмножеству когнитивного дефицита и/или депрессивно-подобного поведения, которое можно смягчить путем восстановления уровней пролиферации.

⇐ Предыдущая 123 4 Следующая ⇒