• Патогенез печінкової недостатності

• Патогенез печінкової недостатності

Загальний патогенез ПН може бути представлений у вигляді наступного ланцюга змін: дія ушкоджую чого фактора → 1) зміна молекулярної архітектоніки мембран гепатоцитів → 2) посилення вільнорадикального пероксидного окислювання ліпідів → 3) часткова чи повна деструкція мембран + підвищення їх проникності → 4) вихід із лізосом гідролаз, що потенціює ушкодження мембран клітин → 5) звільнення ушкодженими макрофагами некрозогенного фактора і інтерлейкіну-1, що сприяють розвитку запальної й імунної реакції в печінці, → 6) утворення аутоантитіл і аутосенсибілізованих Т-кіллерів, що викликають додаткові аутоалергічні ушкодження гепатоцитів. Кожна з перерахованих патогенетичних ланок може стати на визначеній стадії розвитку печінкової недостатності домінуючою, що повинно бути враховане при виборі лікування.

•Прояви і механізми розвитку порушення метаболічної функції печінки.

Порушення участі печінки у вуглеводному обміні полягає в зниженні здатності гепатоцитів: а) перетворювати глюкозу в глікоген, б) розщеплювати глікоген до глюкози. Це обумовлює характерну ознаку печінкової недостатності - нестабільний рівень глюкози крові: 1) після прийому їжі розвивається гіперглікемія, 2) натще - гіпоглікемія.

Порушення участі печінки в ліпідному обміні характеризується зниженням здатності гепатоцитів: а) перетворювати вільний холестерин (атерогенну форму) у менш атерогенний холестерин-естер, б) утворювати ліпопротеїни із антиатерогенними властивостями. Таке явище супроводжується збільшенням в крові рівня вільного холестерину і зниженням антиатерогенних ліпопротеїнів, що сприяє відкладенню холестерину в стінках судин і розвитку атеросклерозу.

Порушення участі печінки в білковому обміні включає 3-и групи змін: 1) зниження синтезу гепатоцитами альбумінів, що веде до гіпоальбумінемії і гіпоонкії крові, а на стадії розвитку портальної гипертензії сприяє розвитку асциту; 2) зменшення біосинтезу ферментів і білків - прокоагулянтів (протромбіну, проакцелерину, проконвертину), що обумовлює розвиток коагулопатій, які характеризуються схильністю до кровотеч. Цьому сприяє також зменшення всмоктування в кишечнику жиророзчинного вітаміну К, оскільки ПН супроводжується порушенням жовчоутворюючої і жовчовидільної функції печінки; 3) зниження активності процесу дезамінування амінокислот і синтезу сечовини із аміногруп і аміаку, що веде до зниження в крові вмісту сечовини.

Порушення біосинтезу гепатоцитами ферментів, що проявляється зменшенням надходження у кров холінестерази, інсулінази і т. ін. Крім того, ушкодження гепатоцитів супроводжується збільшенням виходу з них у кров внутрішньоклітинних ферментів: аланін-трансамінази і глютамат-трансамінази.

Порушення обміну вітамінів включає: а) зниження всмоктування в кишечнику жиророзчинних вітамінів A, D, Е, К; б) зменшення здатності гепатоцитів перетворювати провітаміни в активні вітаміни (наприклад, каротин у вітамін А); в) гальмування процесу утворення з вітамінів коферментів (наприклад, з пантотеновой кислоти - ацетил коензиму А, з вітаміну В₁ - кокарбоксилази пірувату). Усі перераховані зміни ведуть до розвитку ендогенних (печіночних) гіповітамінозів.

Порушення обміну мікроелементів проявляється: а) порушенням депонування заліза (у формі феритину), міді, цинку, кобальту, молібдену, марганцю й ін.; б) порушення синтезу транспортних білків, які забезпечують перенос мікроелементів в організмі (трансферину, церулоплазміну); в) порушення екскреції мікроелементів з жовчю.

Порушення обміну гормонів і біологічно активних речовин супроводжується: 1) порушенням інактивації: а) стероїдних гормонів (глюко- і мінералокортикоїдів, жіночих і чоловічих статевих гормонів), б) тіреоїдних гормонів, в) інсуліну. Концентрація цих гормонів в крові зростає і з'являються ознаки гіперфункції відповідних ендокринних залоз (вторинного гіперальдостеронізму, гіпертиреозу та ін.; 2) порушенням руйнування багатьох біологічно активних речовин, і зокрема біогенних амінів (катехоламінів, гістаміну, серотоніну), що веде до збільшення їх концентрації у крові. У результаті розвиваються ознаки активації симпато-адреналової системи (підвищення артеріального тиску, тахікардія й ін. ), збільшення вмісту гістаміну (сверблячка шкіри, розвиток виразок у травному каналі).

• Порушення дезінтоксикаційної функції печінки веде до пригнічення знешкодження: 1) кишкових отрут: а) фенольних ароматичних сполук (фенолу, індолу, скатолу), б) біогенних амінів (кадаверину, путресцину, тираміну), аміаку; 2) отруйних метаболітів: а) низькомолекулярних жирних кислот (валеріанової, капронової), б) сірковмістних амінокислот (таурінової, цистину, метіоніну), в) токсичного похідного пірувату (ацетоїну); 3) екзогенних отрут (грибної, мікробної, паразитарного походження, отрутохімікатів і ін. ); 4) пригнічується фагоцитоз клітинами Купфера (зірчастими ретикулоендотеліоцитами) колоїдних частинок і мікроорганізмів.

Порушення дезінтоксикаційної функції печінки супроводжується розвитком синдрому гепатоцеребральної недостатності, який проявляється комплексом психічних і невротичних розладів аж до втрати свідомості і розвитку коматозного стану.

У залежності від ступеня порушень антитоксичної функції печінки зазначений синдром може проявлятися: 1) емоційно-психічними розладами: емоційною нестійкістю (чергування ейфорії і депресії), безсонням по ночах і сонливістю вдень, головним болем, запамороченнями; 2) вираженими порушеннями свідомості: розвитком ступору (сонливість, сплутаність свідомості); 3) печінковою комою.

Печінкова кома проявляється втратою свідомості, випаданням рефлексів на внутрішні і зовнішні подразники, розладами життєвоважливих функцій організму (кровообігу і дихання).

Патогенез печінкової коми.

У розвитку печінкової коми мають значення наступні механізми:

1) Порушення синаптичної передачі, оскільки цілий ряд церебротоксичних речовин (низькомолекулярні жирні кислоти, тирамін і ін. ) є несправжніми нейромедіаторами, які приводять до порушень передачі нервових імпульсів, порушень міжнейронних взаємодій і розладів інтегративних функцій ЦНС. Крім того, у тканинах головного мозку зростає вміст ГАМК - гальмівного медіатора центральної нервової системи, який утворюється у кишках під дією мікрофлори і не інактивується в печінці.

2) Порушення енергетичного обміну, що приводять до дефіциту АТФ. Провідна роль у розвитку таких порушень належить аміаку. Накопичуючись у великих кількостях, аміак зв'язується з глютаміновою та α -кетоглутаровою кислотами, перетворюючи їх в глутамін. Зв'язування цих кислот з аміаком веде до порушення функціонування метаболічного шляху циклу Кребса і, як наслідок, до порушення реакцій ресинтезу АТФ. Зменшення вмісту АТФ у нервових клітках приводить до розладів процесів активного транспорту катіонів, порушення генерації нервових імпульсів, змін величини мембранного потенціалу.

3) Порушення функції клітинних мембран у результаті прямої дії на них церебротоксичних речовин, що проявляється розладами функції Na-K-насосів, унаслідок чого зменшується мембранний потенціал і стають неможливими генерація і проведення нервових імпульсів.

4) Розвиток метаболічного ацидозу і зв'язаних з ним порушень обміну електролітів.

• Порушення екскреторної функції печінки, тобто утворення і виділення жовчі, може проявлятися виникненням наступних синдромів: 1) жовтяниці, 2) холемічного синдрому, 3) ахолічного синдрому.

Жовтяниця (icterus) - це синдром, який обумовлений збільшенням рівня білірубіну в крові і проявляється жовтим зафарбуванням шкіри і слизових оболонок.

Виділяють 3-и види жовтяниці: 1) Гемолітичну (надпечінкову). 2) Паренхіматозну (печінкву). 3) Механічну (обтураційну, чи підпечінкову).

Гемолітична жовтяниця розвивається внаслідок гемолізу еритроцитів. Посилений фагоцитоз еритроцитів чи самого гемоглобіну, який вивільняється із зруйнованих еритроцитів, приводить до утворення у фагоцитах великої кількості білірубіну, який зв'язується з білками, надходить у кров, а потім в печінку. Гепатоцити не в змозі перетворити великі кількості непрямого білірубіну в прямий, тому він екскретується у складі жовчі. Цим пояснюється високий вміст стеркобіліногену в калі (гіперхолічний кал) і в сечі, а також в сечі з‘являється уробіліноген у зв'язку з тим, що печінка не в змозі окислити великі кількості цієї речовини, яка надходить з кишок. У зв'язку з тим, що непрямий білірубін не фільтрується нирками (зв'язаний з білками), він не міститься в сечі.

В основі розвитку паренхіматозної жовтяниці лежать порушення: а) захоплення гепатоцитами зв'язаного з білками (непрямого) білірубіну; б) кон'югації непрямого білірубіну з глюкуроновою кислотою, внаслідок чого утворюються глюкуроніди білірубіну (прямий білірубін); в) екскрецїї прямого білірубіну в складі жовчі.

Виділяють наступні різновиди паренхіматозної жовтяниці:

1) Печінково-клітинна жовтяниця - обумовлюється порушеннями захоплення, кон'югації і екскреції гепатоцитами білірубіну. Виникає при ушкодженні гепатоцитів (наприклад, вірусний гепатит), при дефіциті АТФ. При цьому внаслідок загибелі печінкових клітин утворюються сполучення між жовчними і кровоносними капілярами. У результаті жовч попадає в кров (холемія), а разом з нею і прямий білірубін. У клітинах, які не загинули, але ушкоджені, порушується захоплення непрямого білірубіну, який також надходить у кров. При цьому зменшується надходження жовчі в кишки (гіпохолія). У зв'язку з зазначеними порушеннями з'являються наступні зміни показників пігментного обміну: а) збільшення вмісту в крові непрямого білірубіну; б) збільшення вмісту в крові прямого білірубіну; в) зменшення вмісту стеркобіліногену в калі (гіпохолічний кал); г) зменшення чи повна відсутність стеркобіліногену в сечі; д) поява в сечі білірубіну. Крім того, у крові і сечі виявляються жовчні кислоти (холалемія і холалурія).

2) Печінкові жовтяниці з ізольованими порушеннями процесів, які забезпечують виведення білірубіну з організму. Можуть бути обумовлені:

а) порушеннями захоплення непрямого білірубіну (синдром Жільбера), що зв‘язано із спадковообумовленим дефіцитом рецепторів до білок-білірубінового комплексу. Проявляється збільшенням вмісту непрямого білірубіну в крові і відсутністю стеркобіліногену в калі і сечі;

б) розладами кон'югації білірубіну (фізіологічна жовтяниця немовлят, синдром Кріглера-Наджара), що зв'язано із набутим чи спадковим дефіцитом ферменту глюкуронілтрансферази. Проявляються збільшенням вмісту непрямого білірубіну в крові і зменшенням вмісту стеркобіліногену в калі і сечі;

в) порушеннями екскреції білірубіну (синдром Дабіна-Джонсона, синдром Ротора), що найчастіше зв‘язано із спадковими дефектами систем транспорту білірубіну і жовчі з гепатоцитів у жовчні капіляри. Проявляються збільшенням вмісту прямого білірубіну в крові, появою в крові і сечі жовчних кислот, білірубінурією, зменшенням вмісту чи повною відсутністю стеркобіліногену в калі і сечі.

Механічна жовтяниця розвивається в результаті механічної перешкоди відтоку жовчі. Це може бути: 1) стиснення жовчовивідних шляхів ззовні (пухлина голівки підшлункової залози, рубець); 2) закупорка цих шляхів каменем, гельмінтами, густою жовчю.

Механічна перешкода відтоку жовчі приводить до застою і підвищення тиску жовчі, розширенню і розриву жовчних капілярів і надходженню жовчі прямо в кров чи через лімфатичні шляхи. У зв'язку з цим виникають наступні зміни показників обміну жовчних пігментів: а) збільшення вмісту у крові прямого білірубіну (гіпербілірубінемія); б) поява у крові жовчних кислот (холалемія); в) збільшення вмісту у крові холестерину (гіперхолестеринемія); г) поява у сечі білірубіну (білірубінурія), унаслідок чого вона здобуває темне забарвлення (" колір пива" ), д) поява у сечі жовчних кислот (холалурія), е) відсутність у сечі і калі стеркобіліногену (безбарвний кал).

Перераховані зміни пігментного обміну обумовлюють розвиток двох важливих клінічних синдромів, характерних для механічної жовтяниці: холемічного та ахолічного.

Холемічний синдром (синдром холестазу) обумовлений надходженням компонентів жовчі (жовчних кислот, прямого білірубіну, холестерину) у кров у зв'язку з порушенням формування і відтоку жовчі.

Основні прояви синдрому обумовлені:

1) Появою в крові жовчних кислот (холалемія), що зумовлює: а) розлади діяльності центральної нервової системи, які виникають як наслідок токсичного впливу на неї жовчних кислот і проявляються: головними болями, стомлюваністю, загальною астенією, дратівливістю, яка змінюється депресією, сонливістю вдень і безсонням вночі; б) артеріальну гіпотензію, брадикардію, обумовлені підвищенням тонусу блукаючого нерва та безпосереднім токсичним впливом жовчних кислот на синусно-передсердний вузол і кровоносні судини; в) сверблячку шкіри, яка виникає в результаті подразнення нервових закінчень жовчними кислотами; г) множинні ушкодження і загибель клітин, обумовлені детергентною дією жовчних кислот, що проявляється гемолізом еритроцитів, виникненням некрозу печінки, перитоніту, гострого панкреатиту.

2) Надходженням у кров білірубіну, що проявляється пожовтінням шкіри і слизових оболонок, тобто виникає жовтяниця.

3) Збільшенням змісту в крові холестерину та розвитком атеросклерозу.

Ахолічний синдром обумовлений порушенням надходження жовчі в 12-палу кишку і проявляється: 1) розладами переварювання й усмоктування жирів, наслідком чого є: а) поява жиру в калі - стеаторея; б) розлади всмоктування жиророзчиних вітамінів та розвиток гіповітамінозів А, Е, К; в) зменшення надходження в організм ненасичених жирних кислот, необхідних для побудови фосфоліпідів клітинних мембран, г) знебарвлення калу; 2) пригніченням рухової функції кишок із розвитком закрепів; 3) посиленням гнильних процесів в кишечнику у результаті зменшення бактерицидної дії жовчі.

Дисхолія - це порушення фізико-хімічних властивостей жовчі, унаслідок чого вона здобуває літогенні властивості, тобто здатність утворювати камені (конкременти) у жовчному міхурі і жовчних протоках. Результатом цього є розвиток жовчно-кам'яної хвороби.

Дисхолія виникає внаслідок впливу багатьох факторів, серед яких: а) спадкова схильність; б) нераціональне харчування; в) порушення обміну речовин; г) інфекційно-запальні процеси жовчного міхура і жовчних проток; д) застій жовчі (холестаз).

Одним з основних механізмів виникнення літогенних властивостей жовчі є зниження холато-холестеринового і лецитин-холестеринового індексів (відношення жовчних кислот і лецитину до холестерину жовчі). При зменшенні концентрації жовчних кислот і лецитину, які забезпечують розчинний стан холестерину, він випадає в осад і дає початок утворенню холестеринових каменів.

Інфекція, застій жовчі також сприяють процесу каменеутворення, тому що супроводжуються зміною властивостей жовчі (зрушенням рН у кислу сторону, зниженням розчинності солей, випаданням їх в осад, коагуляцією білків із клітин, які гинуть). Крім холестеринових, утворюються пігментні, вапняні і складні камені. Камені обумовлюють порушення жовчовиділення і розвиток механічної жовтяниці.

Дискінезїї жовчного міхура і жовчних проток виникають в результаті порушення скорочувальної функції жовчного міхура і жовчних проток.

Розрізняють наступні механізми виникнення дискінезій:

1) Гіпертонічний (гіперкінетичний) - проявляється підвищенням тонусу гладких м'язів жовчного міхура та спазмом сфінктера Одді, причиною чого може бути підвищення тонусу блукаючого нерва чи збільшення секреції холецистокинін-панкреозиміну.

2) Гіпотонічний (гіпокінетичний) - характеризується зменшенням тонусу жовчного міхура та розслабленням сфінктера Одді, що можливе при зменшенні тонусу блукаючого нерва чи при пригніченні утворення холецистокинін-панкреозиміну.

3) Змішаний варіант виникає при: а) спазмі сфінктера Одді і зменшенні тонусу жовчного міхура або б) розслабленні сфінктера Одді і підвищенні тонусу жовчного міхура.

Порушення скорочувальної функції жовчного міхура і жовчних проток приводять до розвитку больового синдрому, розладами жовчовиділення, а отже, і травлення.

• Порушення гемодинамічної функції печінки.

Печінка приймає участь у здійсненні системного кровообігу, виконуючи наступні функції: 1) колекторну функцію - печінка збирає кров з великого басейну (від непарних органів черевної порожнини) і через неї проходить 30-35% хвилинного об‘єму крові, що складає 1, 5-1, 8 л/хв; 2) депонування крові - у печінці може депонуватися до 700 мл крові, тимчасово виключеної з кровообігу; 3) участь у підтримці тонусу кровоносних судин за допомогою синтезу білків, які є попередниками біологічно активних речовин, зокрема ангіотензиногену, з якого утворюється ангіотензин II.

Порушення гемодинамічних функцій печінки проявляються розвитком синдрому портальної гіпертензії.

Синдром портальної гіпертензії розвивається в результаті порушення відтоку крові від органів черевної порожнини по судинах системи ворітної вени.

У залежності від того, де знаходиться перешкода відтоку крові, виділяють наступні форми портальної гіпертензії:

1) підпечінкову – перешкода (емболи, стиснення пухлиною) в стовбурі чи великих притоках ворітної вени;

2) внутрішньопечінкова - перешкода знаходиться в самій печінці (тривалий спазм гладком‘язових сфінктерів синусоїдів; стиснення дрібних печінкових вен вузлами гепатоцитів, які регенерують при ушкодженні печінки, її цирозі);

3) надпечінкову - перешкода локалізована у позапечінкових відділах печінкових вен чи у нижній порожнистій вені проксимальніше місця впадання в неї печінкових вен. Сюди ж відносять портальну гіпертензію, яка виникає при збільшенні тиску в системі нижньої порожньої вени в умовах недостатності правого шлуночка серця.

Основні прояви синдрому портальної гіпертензії.

1) Включення колатерального кровообігу, обумовлене розкриттям портокавальных анастомозів, що викликає розвиток наступних ознак: а) варикозного розширення вен стравоходу, кардіалъної частини шлунка і прямої кишки; б) виникнення сстравохідно-шлунково-кишкових кровотеч, обумовлених ушкодженням варикозно розширених вен; в) розширення підшкірних вен передньої грудної і черевної стінки (" голова медузи" ); г) скидання крові з ворітної вени в порожнисті вени в обхід печінки, що викликає явища інтоксикації та виникнення печінкової коми.

2) Гепато-лієнальный синдром із розвитком спленомегалії і гіперспленізму.

Спленомегалія - збільшення розмірів селезінки, в результаті застою у ній крові.

Гіперспленізм - збільшення функціональної активності селезінки, що проявляється посиленим руйнуванням формених елементів крові і характеризується розвитком анемії, лейкопенії і тромбоцитопенії. В основі цього явища лежить збільшення фагоцитарної активності макрофагів селезінки в умовах уповільнення циркуляції крові.

3) Гепато-ренальний синдром - проявляється порушеннями філь-траційної здатності ниркових клубочків при збереженні функції канальцевого епітелію. Причиною цього, цілком ймовірно, є зменшення ниркового кровотока в зв'язку із зменшенням об‘єму циркулюючої крові і зміною тонусу кровоносних судин.

4) Асцит - значне скупчення вільної рідини (як правило, транссудату) у черевній порожнині.

Причинами асциту можуть бути: а) портальна гіпертензія різного походження; б) набряки при хронічній недостатності серця, захворюваннях нирок, аліментарній дистрофії; в) порушення відтоку лімфи по грудній протоці; г) ушкодження очеревини пухлинним чи туберкульозним процесом (асцит-перитоніт).

У патогенезі асциту мають значення наступні механізми:

1) гідростатичний - зв'язаний з підвищенням тиску крові в капілярах судин ворітної системи;

2) онкотичний - обумовлений зменшенням білоксинтезуючої функції печінки, внаслідок чого розвивається гіпопротеїнемія і знижується онкотичний тиск крові;

3) затримка натрію в організмі - зв'язана із збільшенням вмісту альдостерону в крові, що є наслідком активації ренін-ангіотензинної системи (застій крові в судинах ворітної системи > зменшення венозного повернення > падіння хвилинного об‘єму серця > гіпоксія нирок > виділення реніну). Крім того, у зв'язку з порушенням функцій печінки може порушуватися інактивація альдостерону, що рівнозначно його гіперпродукції;

4) лімфогенний механізм - зв‘язаний із порушенням лімфовідтоку, в результаті чого відбувається перехід багатої білками лімфи в черевну порожнину. Це викликає підвищення онкотического тиску рідини черевної порожнини з наступним виходом у неї води з кровоносних судин і інтерстиціального простору.

⇐ Предыдущая 1 2 34