2.Терапия первой линии.

Стр 1 из 2Следующая ⇒

НАЦИОНАЛЬНОЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЩЕСТВО

РОССИЙСКОЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ ОБЩЕСТВО ОНКОГЕМАТОЛОГОВ

Клинические рекомендации по диагностике и лечению первичных кожных лимфом

Рекомендации утверждены на II Конгрессе гематологов России

(апрель 2014г)

Коллектив авторов под руководством академика В. Г. Савченко, профессора И. В. Поддубной

Авторы клинических разделов:

Аль-Ради Л. С., Белоусова И. Э., Барях Е. А., Бессмельцев С. С., Вотякова О. М., Губкин А. В., Демина Е. А., Доронин В. А., Желудкова О. Г., Загоскина Т. П., Коробкин А. В., Кравченко С. К., Кузьмин А. А., Лопаткина Т. Н., Лорие Ю. Ю., Луговская С. А., Менделеева Л. П., Михайлова Н. Б., Моисеева Т. Н., Никитин Е. А., Османов Е. А., Пивник А. В., Поддубная И. В., Поспелова Т. И., Птушкин В. В., Самойлова О. С., Самочатова Е. В., Стадник Е. А., Стефанов Д. Н., Тумян Г. С., Шатохин Ю. В.

Эксперты - патоморфологи:

Байков В. В., Ковригина А. М., Криволапов Ю. А., Мационис А. Э., Петров С. В.

Эксперты - радиологи:

Ильин Н. В., Сотников В. М., Трофимова О. П.

Российские консультанты:

Афанасьев Б. В., Масчан А. А., Румянцев А. Г., Франк Г. А., Чиссов В. И., Чойнзонов Е. Л., Абдулкадыров К. М., Агеева Т. А., Алексеев С. М., Бакиров Б. А., Булавина И. С., Вильданова Л. Р., Виноградова Е. Ю., Волкова С. А., Володичева Е. М., Гладков О. А., Давиденко И. С., Давыдкин И. Л., Данилова Л. А., Демидова И. А., Домникова Н. П., Дубов С. К., Зарицкий А. Ю., Захаров О. Д., Иванова В. Л., Капланов К. Д., Канин В. С., Капорская Т. С., Киселев И. Л., КокосадзеН. В., Коновалов Д. М., Константинова Т. С., Копп М. В., Королева И. А., Король В. В., Косинова М. В., Ксензова Т. И., Кучма Г. Б., Лазарев И. Е., Лапин В. А., Лееман Е. Е., Логинов А. Б., Манихас Г. М., Махсон А. Н., Медведева Н. В., Мейке Г. Н., Молоствова В. З., Москаленко О. А., Мошнина С. М., Мюльбергер Е. Т., Мякова Н. В., Пройдаков А. В., Савелов Н. А., Савинова М. Т., Савкова Р. Ф., Салогуб Г. Н., Талалаев А. Г., Тупицын Н. Н., Тюрина Н. Г., Хуажева Н. К., Чагорова Т. В., Шамрай В. С., Шинкарев С. А., Шнейдер Т. М.

Европейские консультанты:

Borchmann P. (Германия), Cavalli F. (Швейцария), Coiffier B. (Франция), Dreyling M. (Германия), Hallek M. (Германия), Kersten M. J. (Нидерланды), Mateos M. V. (Испания), Pfreundschuh M. (Германия), Terpos E. (Греция), Zinzani P. L. (Италия)

Эксперты NCCN:

Hochberg E. P. (США), Zelenetz A. D. (США)

Рекомендации обсуждены на совещании ведущих экспертов (2012 г, 2013), заседании Профильной комиссии по гематологии (2013 г ).

Рекомендации утверждены на II Конгрессе гематологов России ( апрель 2014 г ).

Рекомендации утверждены и рекомендованы для внедрения в клиническую практику ведущими учреждениями и организациями России:

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, г. Москва ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии» СО РАМН, г. Томск

ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург

ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург

ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург

НИИ гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии, ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Самара

Межрегиональная общественная организация «Ассоциация врачей-гематологов», г. Новосибирск

Рекомендации внедрены в практику внештатными гематологами России:

Главный внештатный гематолог МЗ Красноярского края Виноградова Е. Ю.

Главный внештатный гематолог МЗ Самарской области, д. м. н., проф. Давыдкин И. Л.

Главный внештатный онколог МЗ Иркутской области, главный онколог Сибирского федерального округа, д. м. н., проф. Дворниченко В. В.

Главный внештатный гематолог МЗ Кировской области, д. м. н. Загоскина Т. П. Главный специалист по гематологии ДЗ г. Москвы Иванова В. Л.

Главный внештатный гематолог МЗ Волгоградской области, к. м. н. Капланов К. Д.

Главный внештатный гематолог-трансфузиолог МЗ Иркутской области, к. м. н. Капорская Т. С. Главный внештатный гематолог МЗ Свердловской области, к. м. н. Константинова Т. С.

Главный врач Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера, заслуженный врач России, чл. -кор. РАЕН, проф. Манихас Г. М.

Главный внештатный патологоанатом Росздравнадзора по Южному федеральному округу, акад. РАЕН, проф. Мационис А. Э.

Главный внештатный гематолог и трансфузиолог Новосибирской области по г. Новосибирску, заслуженный врач России, д. м. н., проф. Поспелова Т. И.

Главный внештатный гематолог Министерства обороны РФ, д. м. н., проф. Рукавицын О. А. Главный внештатный онколог МЗ Московской области, к. м. н. Савкова Р. Ф.

Главный внештатный гематолог МЗ Ленинградской области Шнейдер Т. В.

Главный внештатный онколог МЗ Приволжского федерального округа, д. м. н., проф. Хасанов Р. Ш.

Руководитель отдела патоморфологии Регионального центра Новых медицинских технологий Новосибирска, д. м. н., проф. Агеева Т. А.

Профессор кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» МЗ РФ, заслуженный врач России Гладков О. А.

Оглавление

Методология 5

Грибовидный микоз 7

1. Заболеваемость 7

2. Диагностика 8

2. 1.	Критерии диагноза
2. 2.	Стадирование и план обследования
3. Лечение
3. 1.	Лечение ранних стадий ГМ
3. 2.	Лечение поздних стадий ГМ
3. 3.	Рецидивы и последующее наблюдение
3. 4.	Определение эффективности лечения

Синдром Сезари 22

1. Диагностика
1. 1.	Критерии диагноза
1. 2.	Стадирование и план обследования
2. Лечение

Лечебная тактика 25

Терапия I линии СС 26

Терапия II линии СС 27

Поддерживающая терапия 28

Определение эффективности лечения 29

CD30+ лимфопролиферативные заболевания кожи: 30

лимфоматоидный папулез (ЛиП)

первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи (АКЛК)

1. Диагностика 30

Клинические критерии 33

Гистологические критерии 33

Иммуногистохимические критерии 34

2. Стадирование и план обследования 35

3. Определение эффективности лечения 36

4. Лечение ЛиП 38

Лечебная тактика 38

Терапия, рецидивы, наблюдение 39

5. Лечение АКЛК 40

Литература 40

Методология написания рекомендаций

В России рекомендации по лечению онкогематологических заболеваний до недавнего времени не были разработаны, хотя быстрое развитие современной онкогематологии требует от специалистов знания актуального алгоритма диагностики и лечения, постоянного обновления своих знаний и внедрения новых методов в практику. В этой связи необходимы клинические рекомендации, которые должны быть динамическим документом, совершенствующимся, развивающимся и обновляющимся в соответствии с научными открытиями и новыми требованиями специалистов, непосредственно занимающихся лечением больных.

В 2012 году в книге «Программное лечение заболеваний крови» под редакцией академика РАН Савченко В. Г. были опубликованы практические рекомендации по диагностике заболеваний системы крови и выбору оптимальных терапевтических подходов с детализацией сложных клинических ситуаций, критических состояний и возникающих осложнений. В том же году Российское профессиональное общество онкогематологов (под руководством член-корреспондента РАН Поддубной И. В. ) и Национальное гематологическое общество (под руководством академика РАН Савченко В. Г. ) начали работу по подготовке Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний.

По каждой нозологии были созданы рабочие группы, включавшие ведущих российских и европейских экспертов по лечению данной нозологии. После подготовки предварительного варианта рекомендаций было проведено расширенное заседание, в котором приняли участие Российские и зарубежные авторы, а также широкий круг Российских экспертов, включавший в себя практикующих онкологов и гематологов, а также патоморфологов, радиологов и организаторов здравоохранения из всех регионов России, которые высказали свои замечания и предложения по оптимизации документа. После совещания текст рекомендаций был выслан всем его участникам, их письменные и устные комментарии послужили основой для существенной доработки многих разделов документа. Подготовленные рекомендации были рассмотрены и обсуждены российскими и зарубежными экспертами, одобрены экспертами NCCN, в 2013 году опубликованы в журнале «Современная онкология» и выложены на сайтах обоих обществ

Обновление Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний планируется на ежегодной основе. Участниками рабочей группы будут как эксперты из ведущих научных центров России, так и специалисты из крупнейших клиник страны.

Уровни доказательности

В настоящих клинических рекомендациях в квадратных скобках приведены уровни доказательности рекомендаций, в соответствии со шкалами, разработанными Американским обществом клинической онкологии (ASCO) и Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO).

Уровень доказательности	Тип доказательности
I	Доказательства получены в результате мета-анализа большого числа хорошо спланированных рандомизированных исследований. Рандомизированные исследования с низким уровнем ложнопозитивных и ложнонегативных ошибок.
II	Доказательства основаны на результатах не менее одного хорошо спланированного рандомизированного исследования. Рандомизированные исследования с высоким уровнем ложнопозитивных и ложнонегативных ошибок.
III	Доказательства основаны на результатах хорошо спланированных нерандомизированных исследований. Контролируемые исследования с одной группой больных, исследования с группой исторического контроля и т. д.
IV	Доказательства получены в результате нерандомизированных исследований. Непрямые сравнительные, описательно корреляционные исследования и исследования клинических случаев.
V	Доказательства основаны на клинических случаях и примерах.

Степень	Градация
A	Доказательство I уровня или устойчивые многочисленные данные II, III или IV уровня доказательности
B	Доказательства II, III или IV уровня, считающиеся в целом устойчивыми данными
C	Доказательства II, III, IV уровня, но данные в целом неустойчивые
D	Слабые или несистематические эмпирические доказательства

Первичные кожные лимфомы

Грибовидный микоз

Заболеваемость

Грибовидный микоз (ГМ) является наиболее часто встречающейся формой кожной Т-клеточной лимфомы и составляет 1% всех неходжкинских лимфом, 50% первичных лимфом кожи и 65% кожных Т-клеточных лимфом. Заболеваемость ГМ в мире равна 6-7 случаев/10⁶ с регулярным повышением в последние десятилетия. Этот показатель значительно варьирует в различных географических регионах: в США заболеваемость ГМ составляет 0, 46 случаев на 100 000 человек, в странах Европы этот показатель колеблется от 0, 26 до 1, 0 на 100 000 человек в год (55% мужчин и 45% женщин). У жителей Северо-западного региона заболеваемость ГМ составляет 0, 34 случая на 100 000 населения. Более 75% случаев ГМ наблюдается у пациентов старше 50 лет, средний возраст дебюта заболевания составляет 55-60 лет. ГМ может также поражать детей и подростков (1% случаев). Соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 2, 0: 1, с преобладанием пациентов с темным цветом кожи (1, 7: 1).

Диагностика

1. Критерии установления диагноза

Диагноз ГМ устанавливается на основании комплексной оценки клинической картины заболевания, гистологического и иммунофенотипического исследования биоптатов из очагов поражения кожи, определения перестройки гена Т-клеточного рецептора. Необходимо отметить, что в настоящее время не существует единых общепринятых диагностических критериев ГМ, а клинические руководства значительно различаются между собой в объеме рекомендуемых исследований, необходимых для постановки диагноза ГМ.

Клиническое обследование пациента остается основополагающим методом в диагностике начинающегося ГМ, так как дает возможность не только заподозрить ГМ, но и определить разновидность и стадию этого заболевания, а также оптимальное место для получения биоптата кожи. При оценке клинической картины необходимо определить вид кожных высыпаний (пятна, бляшки, узлы или их сочетание) и площадь поражения кожных покровов. Клиническими симптомами, характерными для ранних стадий ГМ, являются:

· Высыпания вариабельной формы, размеров и цвета

· Феномен одновременного прогрессирования и регрессирования отдельных высыпаний

· Пойкилодермия (пятнистая пигментация, телеангиоэктазии, атрофия кожи)

· Множественность высыпаний, несколько зон вовлечения

· Характерная локализация высыпаний на участках кожи, не подвергающихся солнечному облучению

· Кожный зуд, часто сопровождающий высыпания

Для повышения достоверности гистологического исследования необходимо отменять лечение любыми наружными препаратами, особенно содержащими кортикостероиды, а также системными кортикостероидами и иммуносупрессантами за 2 недели до проведения биопсии. В неясных случаях рекомендуется проведение нескольких биопсий из разных очагов и повторных биопсий через 2-4 недели (без назначения наружной терапии).

Гистологическое заключение должно учитывать клеточный состав дермального инфильтрата и его расположение. Основными диагностическими критериями ГМ, являются:

· наличие в инфильтрате плеоморфных («церебриформных») лимфоидных клеток малых и средних размеров

· наличие лимфоидных клеток, располагающихся цепочкой в базальном ряду эпидермиса (3 и более)

· наличие интраэпидермальных лимфоцитов, окруженных светлым перинуклеарным ободком (haloed lymphocytes)

· повышенное количество интраэпидермальных лимфоцитов при отсутствии спонгиоза («диспропорциональный эпидермотропизм»)

· размер эпидермальных лимфоцитов больше, чем дермальных

· внутриэпидермальные скопления лимфоцитов (микроабсцессы Потрие)

· фиброз и/или отек сосочковой части дермы

При морфологическом исследовании необходимо указывать характер расположения инфильтрата: для пятнистой (эритематозной) стадии характерны эпидермотропные поверхностные мелкоочаговые периваскулярные инфильтраты, для бляшечной – эпидермотропный плотный полосовидный инфильтрат в верхней части дермы, для опухолевой – плотный очаговый или диффузный инфильтрат, занимающий всю дерму и проникающий в подкожную жировую клетчатку, эпидермотропизм может отсутствовать.

При иммуногистохимическом исследовании биоптатов кожи необходимо использовать следующие маркеры:, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD20, CD30. При необходимости для дифференциальной диагностики с другими Т-клеточными лимфомами кожи целесообразно дополнить панель антителами к CD56, TIA-1, Granzyme B, perforin, TCR (bF1).

ГМ характеризуется инфильтратом из α /β Т-хелперов – зрелых клеток памяти, которые имеют следующий иммунофенотип: β F1+ CD3+ CD4+ CD5+ CD7+ CD8- CD45RO+. Реже встречаются Т-цитотоксический (β F1+ CD3+ CD4- CD5+ CD8+) и γ /δ (β F1- CD3+ CD4- CD5+ CD8+) фенотипы. В

этих случаях требуется клинико-морфологическая корреляция для исключения CD8+ агрессивной эпидермотропной Т-клеточной лимфомы и

γ /δ Т-клеточной лимфомы. В поздних стадиях ГМ может наблюдаться полная или частичная потеря экспрессии пан-Т-клеточных антигенов CD3, CD5 и CD7, появление экспрессии цитотоксических протеинов TIA-1, гранзима В и перфорина, а также аберрантный CD4+/CD8+ или CD4-/CD8- фенотип.

ПЦР-исследование для определения реаранжировки гена Т - клеточного рецептора (ТКР) является вспомогательным методом, так как моноклональность инфильтрата обнаруживается в 90% случаев бляшечной и опухолевой стадий ГМ и лишь в 50-60% - в пятнистой стадии. Результаты молекулярно-биологического исследования необходимо оценивать в комплексе с другими диагностическими методами, так как доминантный клон Т-лимфоцитов может обнаруживаться в группе так называемых

«клональных» дерматозов.

Алгоритм диагностики ранних форм ГМ, предложенный Международным обществом по лимфомам кожи (ISCL), содержит систему количественных показателей (табл. 1), однако в большинстве случаев диагноз ГМ может быть установлен при тщательной клинико-морфологической корреляции.

2. Стадирование и план обследования

Стадирование ГМ проводится согласно рекомендациям Международного общества по лимфомам кожи и Европейской организации по изучению и лечению рака для ГМ и синдрома Сезари (СС) (ISCL-EORTC staging system for MF/SS) (табл. 2). Однако на практике многими центрами, специализирующимися по лимфомам кожи, используется более простая клиническая система стадирования, учитывающая тип кожных высыпаний, наличие/отсутствие крупноклеточной трансформации и/или внекожных очагов (табл. 3).

План обследования варьирует в зависимости от стадии ГМ.

· При Ia и Ib стадиях достаточно проведения физикального осмотра с картированием кожи, рентгенографии органов грудной клетки и УЗИ периферических лимфатических узлов.

· Пациенты с II, III и IV стадиями должны быть обследованы в соответствии со стандартами обследования больных нодальными лимфомами. Кроме того, при наличии пятен/бляшек необходимо определение площади поражения кожного покрова, при наличии узлов – определение их общего количества, размеров наибольшего узла и вовлеченных областей кожи

Таблица 1.

Алгоритм диагностики ранних форм ГМ.

Признаки	Критерии оценки	Количество баллов
Клинические
Основные:
Наличие стабильных и/или прогрессирующих пятен или «тонких» бляшек.	2балла за основной и два
	дополнительных
Дополнительные:	критерия
1. Локализация высыпаний в областях, не подвергающихся инсоляции. 2. Вариабельность формы и размеров высыпаний. 3. Пойкилодермия.	1балл за основной и 1 дополнительный критерий
Гистопатологические
Основные:	2балла за основной
Поверхностный лимфоидный инфильтрат.	и два
	дополнительных
Дополнительные:	признака
1. Эпидермотропизм без спонгиоза. 2. Лимфоидная атипия (клетки с гиперхромными	1балл за основной и 1 дополнительный
увеличенными ядрами или неправильным или церебриформным контуром ядра).	признак
Молекулярно-биологические
Клональная перестройка гена Т-клеточного рецептора	1балл
Иммунопатологические
1. Количество CD2+, CD3+, и/или CD5+ Т-клеток < 50%. 2. Количество CD7+ Т-клеток < 10%.	1балл за один или более признак

3. Эпидермально/дермальное несоответствие экспрессии CD2, CD3, CD5 и CD7 (дефицит экспрессии в эпидермисе).
Итого		*

* Диагноз ГМ считается правомерным при общей сумме ≥ 4 баллов из любых разделов таблицы.

Таблица 2

Стадирование ГМ/СС согласно рекомендациям ISLE-EORTC

N₃ Периферические лимфатические узлы увеличены; гистопатология Dutch grade 3-4 или NCI LN₄, клон-позитивны или негативны N_X Периферические лимфатические узлы увеличены, нет гистологического подтверждения Внутренние органы M₀ Нет вовлечения внутренних органов M₁ Вовлечение внутренних органов (с уточнением органа и морфологическим подтверждением) Кровь B₀ Отсутствие значительного вовлечения крови: атипичные (Сезари) клетки составляют ≤ 5% лимфоцитов периферической крови B_0a – клон-негативны B_0b – клон-позитивны B₁ Умеренное вовлечение крови: атипичные (Сезари) клетки составляют > 5% лимфоцитов периферической крови B_1a – клон-негативны B_1b – клон-позитивны B₂ Значительное вовлечение крови: ≥ 1000/µL клеток Сезари с позитивным клоном
Стадии	T	N	M	B
Ранние
IA				0, 1
IB				0, 1
IIA	1, 2	1, 2		0, 1
Поздние
IIB		0-2		0, 1
III		0-2		0, 1
IIIA		0-2

IIIB		0-2
IVA₁	1-4	0-2
IVA₂	1-4		0-2
IVB	1-4	0-3	0-2

Таблица 3

Клиническая система стадирования пациентов с ГМ

Стадия
Ia Ib IIa IIb IIc IId III	Пятна < 10% поверхности тела Пятна > 10% поверхности тела Бляшки Узлы (опухоли) Эритродермия Крупноклеточная морфология Вовлечение лимфатических узлов и/или внутренних органов

Лечение ¹

Ведение пациентов с ГМ зависит от стадии заболевания (“stage-based”). Согласно пересмотренной для ГМ/СС TNM классификации, 4 клинических стадии ГМ принято условно разделять на ранние (IA, IB, IIA) и поздние (IIB, III, IIIA, IIIB, IVA_1,IVA_2, IVB) (табл. 2).

Наиболее важным фактором при планировании лечения и определении прогноза является установление стадии заболевания. У большинства пациентов с ранними стадиями не происходит прогрессирования в поздние, средняя выживаемость для этой группы равна 12 годам. В поздних стадиях у

¹ Из-за выраженной гетерогенности и низкой распространенности заболевания, количество контролируемых клинических исследований невелико, поэтому все рекомендации данного раздела имеют уровень доказательности III-IV, C-D

пациентов с узлами, эритродермией, вовлечением л/у и крови, но без поражения внутренних органов средняя выживаемость составляет 5 лет. Прогноз у пациентов с узлами (Т3) хуже, чем у пациентов с эритродермией (Т4). Внутренние органы вовлекаются редко, средняя выживаемость при этом меньше 2, 5 лет.

Пациенты со стадиями IB/IIA, имеющие фолликулярную форму ГМ, или пациенты с очень толстыми бляшками имеют более плохой прогноз из-за сниженной чувствительности к наружным видам терапии, что необходимо учитывать при назначении лечения. В поздних стадиях наличие множественных узлов, крупноклеточной трансформации и снижения количества CD8+Т-клеток в дермальном инфильтрате и/или крови также ассоциировано со снижением выживаемости.

1. Лечение ранних стадий (IA-IIA) ГМ

В настоящее время для ранних стадий ГМ консервативный подход с применением наружной терапии является предпочитаемым лечением первой линии. Для пациентов в IA стадии с небольшими очагами поражения кожи допускается тактика «наблюдай и жди» под строгим наблюдением врача.

У пациентов с IA, IB и IIA стадиями используются следующие виды НТ:

1. Топические кортикостероиды (класс I, бетаметазона дипропионат 0, 05% или мометазона фуорат 0, 1%) наносятся на поверхность высыпаний 2 раза в день до полного разрешения.

2. Узковолновое ультрафиолетовое облучение (УФО) спектра В. Облучение проводится 2-3 раза в неделю, первая экспозиция должна быть не более 70% от ранее определенной минимальной эритемной дозы. Последующие экспозиции проводятся следующим образом: при отсутствии эритемы – время экспозиции увеличивается на 40%, при слабой эритеме – на 20%, при выраженной эритеме – остается тем же. Рекомендовано для пятен и тонких бляшек, отсутствуют выраженные побочные эффекты.

3. ПУВА-терапия (псорален + ультрафиолетовое облучение (УФО) спектра А). За 2 часа до облучения пациент принимает перорально 8- метоксипсорален в дозе 0, 6 мг/кг, начальная доза облучения зависит от типа кожи (0. 25-1. 0 Дж/см²), затем с каждым сеансом доза повышается на

0, 25-0, 5 Дж/см² или более в зависимости от выраженности эритемы. Лечение проводится 3-4 раза в неделю до разрешения высыпаний (30-35 сеансов). Общая доза варьирует от 50 до 80 Дж/см₂, что бывает достаточным для достижения клинической ремиссии. Применяется при распространенных и более инфильтрированных элементах, фолликулярной форме ГМ. Побочные эффекты включают эритему, тошноту, фоточувствительность и фотокарциногенез.

4. Локальная лучевая терапия используется у пациентов с небольшим количеством высыпаний (10-20 Гр на курс)

5. Тотальное облучение кожи (ТОК) обычно проводится пациентам с распространенными высыпаниями и может назначаться как терапия первой или второй линии больных с Т₂ и Т₃ стадиями с отсутствием эффекта от топической терапии. ТОК проводится с использованием нескольких (чаще всего шести) электронных полей (переднее, заднее, правое и левое передние косые поля, правые и левые задние косые поля). Во время лечения экранируются глаза и ногти. Сеанс лечения обычно длительный и трудоёмкий. РОД-1-1, 2-1, 5 Гр, СОД-30-40 Гр. Необходимо помнить о лучевых повреждениях – эритема кожи, частичная или полная алопеция, дистрофия ногтей, выраженная сухость кожи. У большинства больных эти проявления обратимы (< 2 года). ПУВА-терапия используется в качестве поддерживающего лечения после ТОК.

При отсутствии или недостаточном эффекте НТ в качестве второй линии терапии при ранних стадиях ГМ могут использоваться:

1. проспидин: 100 мг/сут в/м или в/в, на курс 3-6 г

2. ретиноиды (13-цис-ретиноевая кислота (изотретиноин, этретинат) в дозе 0, 5–1 мг/кг массы тела в течение 2–3 месяцев), могут назначаться в комбинации с ПУВА, IFN-α

3. интерферон-α (IFN-α ) также может использоваться как препарат первой линии для IIB, III и СС и эффективен в умеренно высоких дозах: 3-10 MU ежедневно или 3 раза в неделю. Можно комбинировать с ПУВА, ретиноидами и химиотерапией.

4. метотрексат назначают в дозах от 25 до 75 мг в неделю, можно комбинировать с IFN-α

2. Лечение поздних стадий (IIB-IVB) ГМ

Терапия поздних стадий ГМ является более проблематичной и требует многопрофильного подхода. Рандомизированные исследования показали, что применение комбинированной химиорадиотерапии не только не улучшает среднюю выживаемость пациентов по сравнению с «консервативной» терапией, а даже увеличивает частоту рецидивов, поэтому предпочтительно использовать НТ, биологические препараты или их комбинацию.

Для лечения поздних стадий применяются:

1. ингибиторы гистондеацетилаз (HDACi) (вориностат). Назначается перорально по 400 мг ежедневно. Из побочных эффектов встречаются тромбоцитопения, анемия, анорексия, тошнота, мышечные спазмы. Лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствие признаков дальнейшего прогрессирования) или же до появления признаков неприемлемой токсичности.

2. Электронно-лучевая терапия является крайне эффективным методом лечения ГМ/СС и может применяться как при ранних, так и при поздних стадиях как терапия первой линии и при рецидивах/прогрессировании заболевания

3. Аллогенная трансплантация стволовых клеток может быть рекомендована пациентам молодого возраста в поздних стадиях заболевания при отсутствии эффекта от других видов терапии.

4. Режимы системной химиотерапии, применяемые для лечения нодальных лимфом (табл. 4).

3. Рецидивы и последующее наблюдение

При рецидиве или прогрессировании ГМ необходимо выполнять повторную биопсию кожи для исключения крупноклеточной трансформации, при необходимости – повторную процедуру стадирования. Тактика лечения рецидивов также базируется на определении стадии заболевания, учитывается развитие резистентности к предыдущим видам терапии.

Больные ГМ должны проходить регулярные обследования:

· больные с ранними стадиями – ежегодно (физикальный осмотр с картированием кожи, рентгенография органов грудной клетки и УЗИ периферических лимфатических узлов)

· больные с поздними стадиями – каждые 6 месяцев (физикальный осмотр с картированием кожи, УЗИ периферических лимфатических узлов, КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза).

Таблица 4

Режимы системной химиотерапии, которые применяются для лечения поздних стадий ГМ

Терапия	Эффективность	Комментарии
CHOP	ОУО в стадии IIB 66%	Миелосупрессия, повышен риск инфекционных осложнений, очень короткий период ремиссии
EPOCH (etoposide, vincristine, doxorubicin, cyclophosphamide, пероральный prednisolon)	ОУО в стадии IIB-IV 80%	Миелосупрессия, повышен риск инфекционных осложнений, короткий период ремиссии
CMED/ABV (cyclophosphamide, methotrexate, etoposide, decadron/ adriamycin, bleomycin, vinblastine)	ОУО в стадии III-IV 81%	Миелосупрессия, повышен риск инфекционных осложнений
Пегилированный липосомальный доксорубицин	ОУО в стадии IA-IV 88%	Хорошо переносится, вводится в дозе 30 мг/м² в/в
Пентостатин	ОУО в стадии IIB 75% III – 58%, IV – 50%	Рекомендован для лечения СС, требуется продолжительная терапия, лимфопения
Флударабин + IFN-α	ОУО в стадии IIB-III 58%	Нейтропения

	IVB – 40%
Флударабин + циклофосфамид	ОУО в стадии IIB-III 55%	Лимфопения и пролонгированная миелосупрессия
Гемцитабин	ОУО в стадии IIB-III 70%	Нейтропения

ОУО - общий уровень ответа на лечение (overall response rate)

4. Определение эффективности лечения

ISCL, EORTC и Американским консорциумом по кожным лимфомам

(USCLC) были предложены следующие критерии ответа на лечение:

1) Кожные покровы

Полная ремиссия ( ПР ): 100% разрешения высыпаний.

Частичная ремиссия ( ЧР ): 50%-99% разрешения высыпаний от исходного уровня, отсутствие появления новых узлов (Т₃) у пациентов с Т₁, Т₂ или Т₄ стадиями.

Стабилизация заболевания: От < 25% увеличения до < 50% разрешения высыпаний от исходного уровня, отсутствие появления новых узлов (Т₃) у пациентов с Т₁, Т₂ или Т₄ стадиями.

Прогрессирование заболевания: ≥ 25% увеличения высыпаний от исходного уровня; или появление новых узлов (Т₃) у пациентов с Т₁, Т₂ или Т₄ стадиями; или отсутствие ответа – увеличение высыпаний от наименьшего уровня на 50% от исходного уровня у больных с достигнутой ПР или ЧР.

Рецидив: появление кожных высыпаний у пациентов в полной ремиссии.

2) Лимфатические узлы

Полная ремиссия: все лимфатические узлы ≤ 1, 5 см в наибольшем диаметре (длинная ось) или гистологически негативные, также - л/у N₃ и ≤ 1, 5 см в наибольшем диаметре и > 1 см в наименьшем диаметре должны быть ≤ 1 см в наименьшем диаметре или гистологически негативны

Частичная ремиссия: кумулятивное снижение ≥ 50% СПР (сумма произведений максимального продольного размера × максимального поперечного размера каждого пораженного л/у) и отсутствие новых л/у > 1, 5 см в диаметре по длинной оси или > 1 см по короткой оси

Стабилизация заболевания: отсутствие критериев для полной и частичной ремиссии и прогрессирования заболевания

Прогрессирование заболевания: повышение ≥ 50% СПР от исходных л/у, или новый л/у > 1, 5 см в диаметре по длинной оси или > 1 см по короткой оси, или отсутствие ответа: увеличение СПР на > 50% от низшего уровня у пациентов в ЧР

Рецидив: появление новых гистологически доказанных N₃ л/у > 1, 5 см в наибольшем диаметре

3) Висцеральные органы

Полная ремиссия: отсутствие увеличения органа при физикальном осмотре и отсутствие патологических изменений при томографии, биопсия любых новых очагов, появившихся после лечения, для исключения лимфомы.

Частичная ремиссия: ≤ 50% регрессии очагов печени, селезенки или других изначально пораженных органах при возможности измерить объем поражения (СПР), отсутствие увеличения органа в размерах и вовлечения новых органов

Прогрессирование заболевания: > 50% увеличения органа в размере, или поражение нового органа, или отсутствие ответа: увеличение СПР на > 50% от низшего уровня у пациентов в частичной ремиссии

Рецидив: вовлечение нового органа у пациентов с полной ремиссией

4) Кровь

Полная ремиссия: В₀

Частичная ремиссия: у больных со стадией заболевания B₂ - снижение количественных параметров поражения крови > 50% от исходного уровня

Прогрессирование заболевания: B0 → B2; или повышение > 50% от исходного уровня (5000 опухолевых клеток/µL)

Рецидив: повышение уровня опухолевых лимфоцитов в крови у пациентов с ПР ≥ В₁

Учитывая критерии ответа для кожи, л/у, висцеральных органов и крови, определяется общий критерий ответа на лечение (табл. 5).

Таблица 5

Схема определения общего ответа на лечение

	Определение	Кожа	Л/у Кровь Внутренние органы
ПР	Полное исчезновение всех клинических симптомов болезни	ПР	Все категории в ПР/интактны
ЧР	Регресс измеряемых показателей	ПР ЧР	Все категории не в ПР/интактны и нет ПБ Для всех категорий нет ПБ, если какая-либо категория вовлечена исходно, по крайней мере одна из них должна быть в ПР или ЧР
СБ	Не достигнута ПР, ЧР или ПБ	ЧР СБ	Ни в одной категории нет ПБ, если какая-либо категория вовлечена исходно, в них не достигнута ПР или ЧР ПР, ЧР, СБ в любой категории, ни в одной нет ПБ
ПБ	Прогрессирование заболевания	ПБ	ПБ во всех категориях
Рецидив	Повторное появление болезни в ПР	Рецидив	Рецидив во всех категориях

Сокращения: ПР – полная ремиссия; ЧР – частичная ремиссия; СБ – стабилизация болезни; ПБ – прогрессирование болезни

Синдром Сезари

Синдром Сезари (СС) составляет менее 5% от всех первичных кожных лимфом. Болеют преимущественно люди пожилого возраста с преобладанием пациентов мужского пола, средний возраст начала заболевания составляет 60-65 лет.

Диагностика

1. Критерии установления диагноза

Международным обществом лимфом кожи (ISCL) и Европейской организацией по изучению и лечению рака (EORTC) выработаны следующие критерии диагностики СС:

· Отсутствие предшествующего ГМ

· Генерализованная эритродермия (диффузная эритема, покрывающая не менее 80% поверхности тела с/без шелушения)

· Наличие в крови доминантного клона Т-лимфоцитов (определяется при помощи ПЦР или Southern blot)

· Наличие одного или более следующих признаков:

o абсолютное количество клеток Сезари в крови ≥ 1000 клеток/мм³

o повышено содержание CD3+ или CD4+ клеток периферической крови с коэффициентом отношения CD4/CD8 ≥ 10 (определяется при помощи проточной цитометрии)

o повышено содержание CD4+ клеток периферической крови с аберрантным иммунофенотипом, включающем отсутствие экспрессии CD7 (≥ 40% CD4+СD7- клеток) или CD26 (≥ 30% CD4+CD26- клеток)

СС необходимо отличать от других видов эритродермических кожных Т-клеточных лимфом и эритродермий другой этиологии:

· Эритродермическая форма ГМ (Э-ГМ): эритродермическая кожная Т- клеточная лимфома, развившаяся на фоне течения ГМ без вовлечения крови. При развитии поражения крови и наличии выше перечисленных диагностических критериев для СС эти случаи рекомендовано обозначать как «СС с предшествующим ГМ» или «вторичный СС»

· Эритродермическая кожная Т-клеточная лимфома, другая: случаи, которые не удовлетворяют диагностическим критериям СС и Э-ГМ

· Доброкачественные воспалительные дерматозы, характеризующиеся эритродермией и повышением количества клеток Сезари в периферической крови (например, актинический ретикулоид или синдром лекарственно-индуцированной псевдолимфомы). Если абсолютное количество клеток Сезари в крови ≥ 1000 клеток/мм³ или коэффициент отношения CD4/CD8 ≥ 10, такие случаи рекомендовано обозначать как

«псевдо-СС».

Гистологическое, иммуногистохимическое и молекулярно- биологическое (определение реаранжировки гена Т-клеточного рецептора методом ПЦР) исследования кожи и лимфатических узлов (л/у) (в случае их увеличения ≥ 1, 5 см) являются дополнительными методами диагностики в неясных диагностических ситуациях у пациентов с хронической эритродермией неясной этиологии. Для дифференциальной диагностики различных видов эритродермических состояний, перечисленных выше, рекомендуется следующий алгоритм (схема 1).

2. Стадирование и план обследования

Стадирование СС проводится согласно пересмотренной TNM классификации, предложенной Международным обществом по лимфомам кожи и Европейской организацией по изучению и лечению рака (ISCL- EORTC staging system) (табл. 2, раздел «Грибовидный микоз»). Так как для пациентов с СС характерны эритродермия (Т₄) и В₂–вовлечение крови, они расцениваются как имеющие IVA или IVB стадию заболевания.

Пациентам с СС показано обследование в соответствии с планом обследования для больных ГМ. Кроме того, необходимо выполнять следующие диагностические исследования:

· определение площади поражения кожного покрова, при наличии узлов – определение их общего количества, размеров наибольшего узла и вовлеченных областей кожи

· определение абсолютного количества клеток Сезари в крови, проточная цитометрия (включая CD4+СD7- и CD4+CD26-), определение реаранжировки гена ТКР в крови

Схема 1

Алгоритм дифференциальной диагностики эритродермической кожной Т- клеточной лимфомы, синдрома Сезари и доброкачественных эритродермий

ТКР – Т-клеточный рецептор

Э-КТКЛ – эритродермическая кожная Т-клеточная лимфома

*Анормальный или аберрантный фенотип: повышенная популяция CD4+ клеток в периферической крови; аберрантный фенотип: отсутствие экспрессии CD7 (≥ 40% CD4+СD7- клеток) или CD26 (≥ 30% CD4+CD26- клеток)

Лечение ²

1. Лечебная тактика

Различными исследованиями было показано, что факторами, влияющими на прогноз заболевания, являются:

· возраст пациента

· повышение уровня ЛДГ крови

· поражение л/у

· степень тяжести вовлечения крови

Выбор вида терапии при СС должен базироваться на определении степени тяжести заболевания (учитываются степень инфильтрации кожи, наличие/отсутствие кожных узлов, выраженность лимфаденопатии, степень тяжести поражения крови, уровень повышения ЛДГ и лейкоцитов в периферической крови), скорости его прогрессирования и влияния на качество жизни пациента. При назначении терапии рекомендовано соблюдать следующие принципы:

· по возможности избегать подавления иммунного ответа, назначение иммуномодулирующей терапии является предпочтительным

· проведение комбинированной или мультимодальной (например, сочетание системной иммуномодулирующей и наружной) терапии приводит к более эффективным результатам, чем проведение любой монотерапии

· своевременная диагностика и лечение инфекционных осложнений (иногда даже при отсутствии клинических признаков инфекционного процесса на коже) приводит к улучшению состояния пациента

большое значение имеет лечение зуда, значительно снижающего качество жизни.

² Из-за выраженной гетерогенности и низкой распространенности заболевания, количество контролируемых клинических исследований невелико, поэтому все рекомендации данного раздела имеют уровень доказательности III-IV, C-D

2. Терапия первой линии.

Наиболее эффективным методом первой линии терапии в настоящее время у пациентов с СС является экстракорпоральный фотоферез ( ЭКФ ), основанный на сочетании лейкафереза и облучения лейкоцитов, предварительно обработанных фотосенсибилизатором (8- метоксипсораленом), ультрафиолетовым светом диапазона А (320 - 400 нм). Перед проведением ЭКФ необходимо определить циркулирующий клон Т- лимфоцитов в крови. ЭКФ не показан пациентам с поражением л/у и висцеральных органов (стадии IVA и IVB). Сеансы проводят один раз в день в течение 2-х дней с 4-х недельным перерывом. Преимуществами метода ЭКФ являются его хорошая переносимость больными и отсутствие выраженных побочных явлений. Для устранения отрицательного воздействия на организм фотоокисленных продуктов в период проведения фотофереза рекомендуется назначение антиоксидантов (токоферола, бета-каротина, селена).

Интерферон - α -2 а (IFN- α -2 а ) также может использоваться как препарат первой линии для СС, он эффективен в более высоких дозах, чем при ГМ: 9-

18 MU ежедневно в течение 3-х месяцев, затем 3 раза в неделю. При непереносимости высоких доз назначают 3-6 MU ежедневно или 3 раза в неделю.

Терапия низкими дозами метотрексата (< 100 мг/неделю) может назначаться как монотерапия при отсутствии возможностей проведения других видов лечения.

Виды комбинированной терапии, рекомендованные для лечения СС, приведены в таблице 1.

Таблица 6

Виды комбинированной терапии, используемые при лечении синдрома Сезари (терапия первой линии)

1)Комбинация
системной терапии	наружной терапии
IFN-α	ПУВА
Метотрексат	Кортикостероидные кремы
ЭКФ	ТОК
IFN-α	ТОК
2)Комбинация
системной терапии	системной терапии
ЭКФ	IFN-α
ЭКФ	Метотрексат
IFN-α	Метотрексат

ПУВА - псорален+ультрафиолетовое облучение спектра А ЭКФ – экстракорпоральный фотоферез

ТОК – тотальное облучение кожи

12 Следующая ⇒