Нарушение генетического аппарата.

⇐ ПредыдущаяСтр 4 из 6Следующая ⇒

5. Нарушение генетического аппарата.

Генетические нарушения.

Изменения в геноме и экспрессии генов - существенный фактор повреждения клетки. К

таким нарушениям относятся мутации, дерепрессии и репрессии генов, трансфекции,

нарушения митоза.

• Мутации (так, мутация гена инсулина приводит к развитию сахарного диабета).

• Дерепрессия патогенного гена (дерепрессия онкогена сопровождается

трансформацией нормальной клетки в опухолевую).

• Репрессия жизненно важного гена (подавление экспрессии гена фенилаланин 4-

монооксигеназы обусловливает гиперфенилаланинемию и развитие олигофрении).

• Трансфекция (внедрение в геном чужеродной ДНК). Например, трансфекция ДНК

вируса иммунодефицита приводит к возникновению СПИДа.

• Нарушения митоза (так, деление ядер эритрокариоцитов без деления цитоплазмы

наблюдается при мегалобластных анемиях) и мейоза (нарушение расхождения половых

хромосом ведѐт к формированию хромосомных болезней).

6. Апоптоз, его значение в норме и патологии.

Апоптоз (от греч. apoptosis - опадание листьев) - программируемая гибель клетки.

В этом принципиальное отличие апоптоза от некроза. Апоптоз является компонентом

многих физиологических процессов, а также наблюдается при адаптации клетки к

факторам среды. Биологическая роль апоптоза заключается в поддержании равновесия

между процессами пролиферации и гибели клеток.

Апоптоз - энергозависимый процесс.

Нарушения или блокада апоптоза может стать причиной патологии (роста опухолей,

реакций иммунной аутоагрессии, иммунодефицитов и др.).

Примеры апоптоза.

♦ Запрограммированная гибель клеток в ходе эмбрионального развития, гистогенеза и

морфогенеза органов. Пример: гибель нейробластов (от 25 до 75%) на определѐнных

этапах развития мозга.

♦ Смерть клеток, выполнивших свою функцию (например, иммунокомпетентных

клеток по завершении иммунного ответа или эозинофилов после дегрануляции).

♦ Ликвидация аутоагрессивных T-лимфоцитов на определѐнных этапах развития

тимуса или после завершения иммунного ответа.

♦ Старение сопровождается гормонозависимой инволюцией и апоптозом клеток

эндометрия, атрезией фолликулов яичников у женщин в менопаузе, а также - ткани

простаты и яичек у пожилых мужчин.

♦ Трансфекция - внедрение в клетку фрагмента нуклеиновой кислоты вируса (например,

при вирусном гепатите, миокардите, энцефалите, СПИДе) нередко вызывает еѐ апоптоз.

♦ Опухолевый рост закономерно сопровождается апоптозом большого числа

трансформированных клеток.

Механизм апоптоза.

• В ходе апоптоза выделяют четыре стадии - инициация, программирование, реализации

программы, удаление погибшей клетки.

· Стадия инициации. На этой стадии информационные сигналы воспринимаются клеточными рецепторами и передаются

сигналы внутрь клетки.

♦ Трансмембранные сигналы подразделяют на «отрицательные», «положительные» и

смешанные.

❖ «Отрицательный» сигнал означает прекращение действия на клетку либо

отсутствие в ткани факторов роста или цитокинов, регулирующих деление и созревание

клетки, а также гормонов, контролирующих развитие клеток.

❖ «Положительный» сигнал

подразумевает воздействие на клетку агента, запускающего программу апоптоза.

Например, связывание ФНО с его мембранным рецептором CD95 активирует программу

смерти клетки.

❖ Смешанный сигнал - комбинация сигналов первой и второй групп. Так,

апоптозу подвергаются лимфоциты, стимулированные митогеном, но не

контактировавшие с чужеродным Аг; погибают и лимфоциты, на которые воздействовал Аг, но они не получили других сигналов (например, митогенного).

♦ Среди внутриклеточных стимулов апоптоза наибольшее значение имеют:

❖ избыток H+ и свободных радикалов;

❖ повышенная температура;

❖ внутриклеточные вирусы и

❖гормоны, обеспечивающие свой эффект через ядерные рецепторы (например,

глюкокортикоиды).

• Стадия программирования (контроля и интеграции процессов апоптоза).

Выделяют два варианта реализации стадии программирования: прямая активация эффекторных каспаз и эндонуклеаз (минуя геном клетки) и опосредованная их активация через экспрессию определѐнных генов.

♦ Прямая передача сигнала. Осуществляется через адапторные белки, гранзимы и

цитохром С. Прямая передача сигнала наблюдается в безъядерных клетках (например,

эритроцитах).

♦ Опосредованная через геном передача сигнала. На этой стадии

специализированные белки либо блокируют потенциально летальный сигнал, либо

реализуют сигнал к апоптозу путѐм активации исполнительной программы.

❖ Белки-ингибиторы апоптоза (продукты экспрессии антиапоптозных генов Bcl-2, Bcl-

XL) блокируют апоптоз (например, путѐм уменьшения проницаемости мембран

митохондрий, в связи с чем уменьшается вероятность выхода в цитозоль одного из

пусковых факторов апоптоза - цитохрома C).

❖ Белки-промоторы апоптоза (например, белки, синтез которых контролируется

генами Bad, Bax, антионкогенами Rb или p53) активируют эффекторные цистеиновые

протеазы (каспазы и эндонуклеазы).

• Стадия реализации программы (исполнительная, эффекторная) заключается в

гибели клетки, осуществляемой посредством активации протеаз и эндонуклеаз.

Непосредственными исполнителями «умертвления» клетки являются Ca2+,Mg2+-

зависимые эндонуклеазы (катализируют распад нуклеиновых кислот) и эффекторные

каспазы (расщепляют белки). При этом в клетке формируются и от неѐ отпочковываются

фрагменты, содержащие остатки органелл, цитоплазмы, хроматина и цитолеммы -

апоптозные тельца.

• Стадия удаления фрагментов погибших клеток. На поверхности апоптозных телец

имеются лиганды, с которыми взаимодействуют рецепторы фагоцитирующих клеток.

Фагоциты обнаруживают, поглощают и разрушают апоптозные тельца (гетеролизис). В

результате содержимое разрушенной клетки не попадает в межклеточное пространство

и при апоптозе отсутствует воспалительная реакция.

⇐ Предыдущая 1 2 345 6 Следующая ⇒