М-холинорецепторы, их подтипы, строение, функционирование и локализация. М-холиномиметики, их фармакологические свойства.

(28) 2.2 М-холинорецепторы, их подтипы, строение, функционирование и локализация. М-холиномиметики, их фармакологические свойства.

М-холинорецепторы расположенны в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных. холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС (ствол мозга), в сосудах, в потовых железах. Установлена гетерогенность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим веществам. М1-холинорецепторы в ЦНС и в энтерохромофиноподобных клетках желудка. При возбуждении- увеличение памяти, обучения, активности, увеличение гистамина, стимулирующего секрецию HCL париетальными клетками желудка. М2- в сердце, при возбуждении- снижение ЧСС, угнетение атриовентрикулярной проводимости, снижение сократимой активности предсердий. М3- круговая мышца радужной оболочки, циллиарная мышца глаза, гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря, мочевого пузыря, матки, экзокринные железы (бронхиальные железы, железы желудка, кишечника, слюнные, потовые, слезные), эндотелиальные клетки кровеносных сосудов. При возбуждении- сокращение сужения зрачков, спазм аккомадации, повышение тонуса гладких мышц, за искл сфинктеров, увеличение секреции желез, выделение эндотелиально релаксирующего фактора (NO), который вызывает расслабление гладких мышц сосудов, снижает АД.Действие – активирует G белок – активируется фосфолипаза С – механизм фосфоинозитольного цикла – IP3+диацилглицерол-первый увеличивает выход кальция из депо, второй увеличивает поступление кальция в клетку – в клетке много кальция – мышцы сокращение – нервы – увеличение экзоцитоза – бх процессы (активация кальмудулина – активация киназы – активация фосфорилазы – фосфорилирование белка – бх процессы)

М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее влияние на м-холинорецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин, обладающий избирательным эффектом в отношении м-холинорецепторов. Применяют пилокарпин и ацеклидин, аренолин, которые относятся к третичным аминам.Пилокарпин прямое м-холиномиметическое действие. Вызывает эффекты, подобные наблюдаемым при раздражении вегетативных холинергических нервов. Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез. Он суживает зрачок и снижает внутриглазное давление. Кроме того, он вызывает спазм аккомодации. Таким образом, указанные параметры изменяются так же, как и при воздействии антихолинэстеразных средств. Основное отличие заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на м-холинорецепторы мышц глаза, а антихолин-эстеразные вещества — опосредованное, благодаря ингибированию ацетил-холинэстеразы.

(62) 2.3 Молекулярная фармакология диуретиков. Диуретики- препараты, усиливающие выделение мочи( усиление выделение Na- выделение H2O). Повышением мочегонными средствами диуреза связано с их воздействием на мочеобразование ( фильтрац, реабсорб,секрецию). Процесс реабсорб и секрец происходит на всем протяжении нефрона. В проксимальных канальцах осущ-ся реабсорбц ионов натрия, хлора и воды. В нисходящей части петли нефрона свободно диффундирует вода из канальцев, а реабсорбция натрия практически не происх. В дистальных канальцах, в начальной их части, происход реабсообция натрия и хлора, но не воды. Однако в конечной части канальцев реабсорб и вода. Для них характерна секреция ионов калия, а также водорода. В собирательных канальцах завершается мочеобразование- происходит реабсорбц ионов натрия и секреция ионов калия. 1Классификация: 1.Диуретики, оказыв прямое влияние на фун-ию эпителия почечных канальцев: 1) вещ-ва содержащ сульфаниламидную группу: а)тиазиды (циклометиазид,гидрохлортиазид,индопомид). Показания: артериальная гипертензия, почечн недост-ть, отечн синдром при циррозе печени. П.Эфф: повыш уратов и солей кальция в крови, гипокалиемия. б) соедин разной структ-ры (фуросемид, клопамид, оксодолин) 2) призводные дихлорфеноксиуксусной кис-ты (кислота этакриновая) 3) ксантины (кофеин,эуфиллин) – увеличивают АД – увеличивается филтрация в клубочках – мочеотделение. 4)Произв. птеридина (триамтерен) блок Na\К атф-зы – натрий в моче, К в орг-ме. 5)произв пиразиноилгуанида (амилорид) 2.антагонисты альдостерона(спиронолактон)- К сберегающий но с особым мех-мом – блок рецептеров с альдестероном. 3. Осмотические активные диуретики(маннит, мочевина)-при попадании в просвет почечных канальцев, созд высоосмотич давление, при это существ снижается реабсорбц воды и ионов натрия.Действ в основном в проксимальных канальцах. 2Классификация по локализац дей-ия: 1. Действ на проксимальные извитые канальца-эуфиллин 2. Действ на толстый сегмент восходящей петли Генле (петлевые) – фуросемид, этакриновая кислота – угнетают активную реабсорбц хлора и натрия, примен при артериальной гипертензии, отеке мозга и легких, хронич серд нед-ти и почечной нед-ти. П.Эфф: гипонатриемия, гиповолюмия, гипокалиемия, снижение ОЦК, гипотензия 3. Действ на начальную часть дистальных канальцев – дихлотиазид, циклометиазид, клопамид- блок Na-Cl переносчика. Натрий уходит за ним вода. Дихлотиазид- При глаукоме, при несахарном мочеизнурении, при гиперкальциурии, П.Эфф: гипокалиемия, гипомагниемия. 4. Действующ на конечную часть дистальных канальцев и собирательн канальцы (калий- , магний- сберегающ диуретики) при циррозе печени с отечным синдромом, при ХСН, при артер гипертензии, часто принимаются в комплексе с тиазидными и петлевыми диуретиками- спиронолактон, триамтерен- угнетает реабс натрия и выводит ионы хлора,П.Эфф: диспепсические явления, головная боль, головкружение,азотемия, гиперкалиемия; амилорид- гипотензивное действие,п.эфф.: гиперкалиемия, тошнота, рвота,головная боль. 5. Действ на протяжении всех почечных канальцах-манит(манитол)- использ при отеке мозга, при острых отравлених химическими вещ-вами, п.эфф.: сухость во рту, слабость, тахикардия. 3.Классиф по эффективности дейст-ия: 1.Высокоэффективные- фуросемид, манитол 2.Среднеэффект- гидрохлортиазид 3.Малой эффект- индопомид, спиронолактон, триамтерен 4. Классиф по длительн дей-ия: 1.экстренного- фуросемид- в вену: начало дей-ия через 3-4 мин, продолж 1-2 часа,в таблетках: начало через 20-30 мин, продолж- 4-5 часов; манитол- в вену: через 10-20 мин начало, 4-5 ч продолжит 2.Средней скорости наступлен действия- гидрохлортиазид- в табл: через 2 часа, 6-12 часов; индопамид- в табл: через 1-3 ч, 18-24 ч; триамтерен- в табл: через 3-4 ч, 6-8 ч 3. Длительного дей-ия- спиронолактон- в табл: через 2-3 суток, 2-3 суток продолж.

(79) 2.4 Изучение влияния лекарственных веществ на физико-химические свойства плазматических мембран на модели эритроцитов. Работы последних лет свидетельствуют, что между активностью некоторых лекарственных веществ, функциями клеточных мембран и характером метаболических систем клетки имеется определенная корреляция. Большое количество фармакологических веществ, обладающих способностью растворяться в липидах способны связываться с мембранами клетки. Наиболее важными мембранотропными веществами являются гормоны. При анализе молекулярных механизмов действия стероидных гормонов необходимо учитывать их влияние на биологические мембраны. Так можно объяснить специфическое распределение представителей различных групп стероидных гормонов в организме и селективное накопление их в органах-мишенях. В свою очередь мембранная организация клеточных структур является важной основой для направленного специфического действия стероидных гормонов и может модифицировать или экранировать гормональный сигнал. Целью работ по этой проблеме: изучение действия препаратов на физико-химические свойства клеточных мембран. В качестве объекта исследования используются мембраны интактных эритроцитов, потому что эритроциты являются исключительно удобной моделью для изучения, так какэритроциты просто выделять, они стабильны в искусственных средах и есть своеобразие клеточной организации (отсутствие органелл и ядерного аппарата). Наличие гемоглобина в эритроцитах позволяет легко контролировать изменение проницаемости мембраны по его выходу из клетки. По характеру совершающегося в них переноса ионов, мембраны эритроцитов также очень напоминают мембраны нервной клетки. Таким образом, можно полагать, что данные, полученные при исследовании действия лекарственных веществ на физико-химические свойства мембран эритроцитов, будут в значительной степени характеризовать поведение наркотического соединения в отношении мембран других типов клеток (клеток нервной системы, плазматических мембран клеток печени и др.).

(11) 3.1Фармакокинетика. Всасывание, транспорт, распределение и выведение лекарственных веществ. Фармакокинетика-это раздел фармакологии, изучающий действие организма на лв (все процессы, происходящие с лекарством в организме). Фармакокинетика ЛВ: 1)высвобождение действующего начала из ЛФ 2) всасывание- процесс поступления ЛВ из места введения в кровеносное русло. Происходит за счет транспорта в ЖКТ: 1)пассивная диффузия (без Е, по grad концентрации), 2) облегченная диффузия ( наличие переносчика, низкое сродство к ЛВ, по grad концентрации, без Е), 3) активный транспорт (наличие белкового переносчика высокое сродство к ЛВ, против grad концентрации, большие затраты Е), 4) фильтрация (через поры), 5) пиноцитоз (корпускулярная абсорбция, осуществляется путем впячивания поверхности биомембраны- образование везикулы) Биодоступность- количество ЛВ, которое оказывается в крови после его введения. 3)распределение - после попадания в кровь ЛВ распределяется по всем тканями орг-ма. Распределение ЛВ зависит от растворимости в липидах. Часть ЛВ циркулирует в плазме. 4) метаболизм-комплекс физико- химических процессов, которым подвергается ЛВ в орг- ме. 2 фазы метаболизма ЛС: 1) несинтетические реакции (биотрансформация- совокупность процессов превращения ЛВ и образования его метаболитов): образование из ЛС более гидрофильных соединений вследствие присоединения или освобождения активных функциональных групп (-OH, -NH2, -SH), то есть происходит взлом молекул ЛС. Реакции: окисление (гидроксилирование), восстановление, гидролиз. 2) синтетические реакции (конъюгация): соединение ЛС с эндогенными веществами с образованием полярных, хорошо растворимых конъюгатов, легко выводимых почками. Для вступления в эту фазу в молекуле должен быть химически активный радикал,который может присутствовать в молекуле ЛС изначально, либо образовываться в реакциях первой фазы. Реакции: ацитилирования, метилирования, сульфатированния. 5) выведение ЛВ:1) экскреция- выделение ЛВ каким- либо органом ( с каллом, с мочой, с выдыхаемым воздухом, с потом и тд) 2) элиминация- «исчезновение» ЛВ из орг-ма в рез-те экскреции или метаболизма. 2 показателя элиминации: 1) клиренс ЛВ- объем плазмы крови, которое полностью очищается от ЛС за ед. времени 2) время полувыведения- время, за которое выводится половина введенной дозы из организма.	(29,30) 3.2 М- холинорецепторы, их подтипы, строение, функционирование и локализация. М-холиноблокаторы, их фармакологические свойства. М-холинорецепторы расположенны в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных. холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС (ствол мозга), в сосудах, в потовых железах. Установлена гетерогенность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим веществам. М1-холинорецепторы в ЦНС и в энтерохромофиноподобных клетках желудка. При возбуждении- увеличение памяти, обучения, активности, увеличение гистамина, стимулирующего секрецию HCL париетальными клетками желудка. М2- в сердце, при возбуждении- снижение ЧСС, угнетение атриовентрикулярной проводимости, снижение сократимой активности предсердий. М3- круговая мышца радужной оболочки, циллиарная мышца глаза, гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря, мочевого пузыря, матки, экзокринные железы (бронхиальные железы, железы желудка, кишечника, слюнные, потовые, слезные), эндотелиальные клетки кровеносных сосудов. При возбуждении- сокращение сужения зрачков, спазм аккомадации, повышение тонуса гладких мышц, за искл сфинктеров, увеличение секреции желез, выделение эндотелиально релаксирующего фактора (NO), который вызывает расслабление гладких мышц сосудов, следОВ снижает АД.Действие – активирует G белок – активируется фосфолипаза С – механизм фосфоинозитольного цикла – IP3+диацилглицерол-первый увеличивает выход кальция из депо, второй увеличивает поутспление кальция в клетку – в клетке много кальция – мышцы сокращение – нервы – увеличение экзоцитоза – бх процессы (активация кальмудулина – активация киназы – активация фосфорилазы – фосфорилирование белка – бх процессы) Блокаторы: 1.Природного происхождения (атропин, скополамин(от морской болезни), платефелин(белладонна, пасленовые) 2.Полусинтетического происхождения(гомотропин(на основе атропина) и атропин метанитрат(не проходит через ГЭБ) 3.Синтетические препараты (метицин, апрофил, ипотропиум бромид(бронхолитик), тропикамид, циклопенталат, перензепин(выявляют чувствительность к М1 и М2), амизил(транквилизатор-проходит через ГЭБ) Фарм. Св-ва - брадикардия, на тонус сосудов не влияет, АД не меняет, уменьшение бронхиальной секреции, уменьшение слезотечения, сухость во рту, уменьшенеи потоотделения, уменьшение тонуса гладких мышц, колики жкт, метриаз, паралич-акомодация, в малых дозах в цнс-м-холиномиметик, дезориентация, психоз, гиперактивность.	(53) 3.3 Наркозные средства. Клеточный и молекулярный механизмы действия наркозных средств. Вещества этой группы вызывают хирургический наркоз. Это состояние характеризуется обратимым угнетением ЦНС, которое проявляется выключением сознания, подавлением чувствительности (в первую очередь болевой) и рефлекторных реакций, снижением тонуса скелетных мышц. Все основные проявления действия средств для наркоза связаны с тем, что они угнетают межнейронную (синаптическую) передачу возбуждения в ЦНС. При этом нарушается передача афферентных импульсов, изменяются корковоподкорковые взаимоотношения, функция промежуточного мозга, среднего мозга, спинного мозга СРЕДСТВА ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА.Для ингаляционного наркоза применяют летучие жидкости (фторотан, эфир для наркоза и др.), легко переходящие в парообразное состояние, а также газообразные вещества (азота закись, циклопропанЖИДКИЕ ЛЕТУЧИЕ ВЕЩЕСТВА. К этой группе относятся фторотан, энфлуран, изофлуран, эфир для наркоза и другие препараты. Относительно широкое распространение в анестезиологии получил фторотан (галотан, флуотан). ГАЗООБРАЗНЫЕ ВЕЩЕСТВА.К этой группе относятся азота закись, циклопропан, этилен. Наибольшее распространение в медицинской практике получил первый препарат. Азота закись (N20) побочных эффектов в течение операции в используемых концентрациях не вызывает. Не обладает раздражающими свойствами. Отрицательного влияния на паренхиматозные органы не оказывает. Основной недостаток азота закиси — низкая наркотическая активность СРЕДСТВА ДЛЯ НЕИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА. Средства для неингаляционного наркоза обычно применяют парентерально, реже — энтерально. Из парентеральных путей их введения наибольшее распространение получил внутривенный.препараты для внутривенного наркоза по продолжительности действия могут: кратковременного действия (продолжительность наркоза при внутривенном введении до 15 мин) — пропанидид, пропофол, кетамин; средней продолжительности действия (продолжительность наркоза 20— 30 мин) — тиопентал-натрий, гексенал; длительного действия (продолжительность наркоза 60 мин и более) — натрия оксибутират. ФАЗЫ НАРКОЗА: АНАСТЕЗИЯ, ВОЗБУЖДЕНИЕ, ХИРУРГИЧЕСКИЙ СОН, ПРОБУЖДЕНИЕ	(80) 3.4 Рецепторный анализ как основа персонализированной гормональной противоопухолевой терапии. Гормонотерапия подразумевает использование 1) аналогов гонадолиберинов (гозерелин), 2) ингибиторов ароматазы (летрозол), 3) селективных модуляторов рецепторов эстрадиола (тамоксифен), 4) гестагенов (мегестрола ацетат). Все перечисленные препараты либо снижают уровень эндогенного эстрогена, либо блокируют его активность. Для пременопаузальных больных раком молочной железы с опухолями, потенциально чувствительными к гормонотерапии, выключение функции яичников (гозерелин) с последующим назначением тамоксифена показало такую же эффективность, как химиотерапия CMF (CMF— схема химиотерапии, включающая циклофосфамид, метотрексат,5-фторурацил). Назначение тамоксифена после химиотерапии уменьшало риск прогрессирования в группе пременопаузальных больных раком молочной железы с чувствительными к гормонотерапии опухолями. Чувствительность к гормонотерапии. Определены три категории чувствительности опухоли к гормонотерапии: 1)Чувствительные: клетки экспрессируют рецепторы стероидных гормонов 2)Сомнительные: клетки экспрессируют рецепторы стероидных гормонов в количестве малом или недостаточном для того, чтобы попытка гормонотерапии могла оказаться успешной 3)Нечувствительные: экспрессия рецепторов стероидных гормонов в клетках не определяется. Определение цитозольных рецепторов эстрадиола и прогестерона в цитозоле биоптата. Образцы тканей матки измельчали ножницами, а затем в микроразмельчителе тканей при, в 5-6 объемах буфера рН, содержащего 10% глицерина. Гомогенат центрифугировали. Из супернатанта(то, что получислось в результате центрифугирования) получали цитозольную фракцию, в которой определяли содержание цитозольных рецепторов эстрадиола (цРЭ) и прогестерона (цРП). Определение рецепторов прогестерона. Для определения общего связывания пробы содержали 20 мкМ [2,4,6,7] 3Н-Р4 и 1mМ гидрокортизона в исследуемой фракции ткани. Для определения неспецифического связывания пробы дополнительно содержали 3 mМ спиртовой раствор прогестерона. Уровень белка в цитозоле определяли методом Лоури (один из колориметрических методовколичественного определения белков в растворе ).
(12) 4.1 Понятие о кумуляции. Привыкание и пристрастие к лекарственным веществам. При повторном применении эффективность лекарственных средств может изменятся как в сторону повышения, так и в сторону снижения. Возникают нежелательные эффекты.Повышение фармакологического эффекта связано с его способностью к кумуляции. Кумуляция (cumulatio) –это усиление действия ЛС при их повторном введении в организм. Бывает двух видов: материальная (физическая) и функциональная. Материальнаякумуляция –реализуется, когда увеличение лечебного эффекта происходит за счет накопления в организме ЛС. Функциональнаякумуляция –это когда увеличение лечебного эффекта!!!!(а не вещества) и появление симптомов передозировки происходит быстрее, чем накопление в организме самого препарата. Привыкание (толлерантность) – это снижение фармакологической активности препарата при его повторном введении в организм, обусловленное, например, снижением чувт-ти рецепторных образований. Перекрестное привыкание – это привыкание к препаратам, сходного (близкого) химического строения. Тахифилаксия- привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого введения вещ-ва.	(32) 4.2 Н-холинорецепторы, их подтипы, строение, функционирование и локализация. Ганглиоблокаторы, их фармакологические свойства. Н-холинорецепторы в парасимпатичесикх и симпатических ганглиях и концевых пластинках скелетных мышц. Кроме того, Н-холинорецепторы находятся в каротидных клубочках (они необходимы для реагирования изменений химизма крови), а также мозговом слое надпочечников и головном мозге(кора и продолговатый мозг). Н-хр из 5 субъедениц, (2альфа, бета, гама, дельта). При быстрой деполяризации и изменении конформации проникает Na. рецептор связывается с 2 молекулами Асх. Действет по типу ионных каналов. ЛВ –1)четвертичные (гексометоний++, азометоний+++, трепирий+, демеколин++), 2) третичные (пахикарпин+++, пирилен+++, триметафан+).Мех-м действия1) конкурентный блок по антидеполяризубщему действию, не дает работать, садится на рецептор, 2) никотин, асх, антихолинэстеразные средства блокируют N_холинрецептор по деполяризующему механизму. Много побочных эффектов. Проявления – уменьшение тонуса сосудов, давления, развитие ортостатической гипотензии, уменьшение тонуса ЖКТ, перестальтики, секреции, гладких мышц мочевого пузыря, увеличение моч. Пузыря в объеме, медриаз, частичный паралич-акомодация. Применяют при оттеках легких, гипертоническом кризе (уменьшить давление), для управлением гипотонией при операциях	(64) 4.3 Средства, применяемые при лечении сердечной недостаточности. Их патогенетический и молекулярный механизмы действия. Сердечные гликозиды — это вещества растительного происхождения, которые оказывают выраженное кардиотоническое действие. Они повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее экономную и вместе с тем эффективную деятельность сердца. Главную роль в фармакотерапевтическом эффекте сердечных гликозидов играет усиление систолы (кардиотоническое действие, положительное инотропное действие), связанное с прямым влиянием препаратов на миокард. Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов связан с их ингибирующим влиянием на Nа+,К+-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов. 4 мех=мА 1) положительное инотропное-связан с непосредственным действием СГ на серд мышцу. УО и МО кровообращ при этом повышаются. (повышение сократительной активности)2) отрицательное хронотропное- отриц хронотропн эффект связан с изменением тонуса центра блужд нервов 3) положительное батмотропное- изменение возбудимости серд мышцы. Меняется возб узлов сердца: синоатриального, атриовентрикулярного и др. Возможно учащение ритма сердца и развитие аритмий при передозировке 4) отрицательное дромотропное- проявл в снижении проводимости серд мышцы, замедлении проведения импульсов по проводящ сис-ме сердца.Особенно сильно тормозится проведение импульсов через атриовентрик узел и по пучку Гисса.В больших дозах может наблюд полный предсердно- желудочк блок. Препараты:1) пр-ты неперстянки(дигиталис, гитоксин+++, дигитоксин++, ценанид), 2) пр-ты адониса(адонитоксин), 3) пр-ты страфанта (страфантин+), 4) ландыша (конвалятоксин+, конвалязид). КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА НЕГЛИКОЗИДНОЙ СТРУКТУРЫ. Стимулирующим влиянием на сердце обладают также адреномиметики, дофамин, метилксантины, глюкагон. Кардиотоническое действие дофамина и добутамина связано со стимуляцией б1-адренорецепторов сердца. При этом активируется аденилатциклаза, что приводит к повышению содержания в кардиомиоцитах цАМФ и соответственно увеличивается концентрация ионов кальция. В итоге — возрастает сила сердечных сокращений.	(78) 4.4 Определение параметров связывания лекарственных веществ с белками-мишенями. Координаты Скетчарда. Кларк предположил, что лек.в-во (Л) и белок-мишень, т.е. рецептор (Р), взаимодействуют как субстрат и фермент со своими прямой и обратной константами. Константа диссоциации К_д=ЛР/ЛР. Классическая теория Кларка и Ариенса –максимальный фарм.эффект возникает когда все Р оккупированы. Величина фарм.эффекта: (Е) Е=аЛР Т.о. Е=(аЛ₀Р₀)/(Л₀+К_д)=(Е_максЛ₀)/(Л₀+К_д), где Л₀-общая концентрация Л (=ЛР+Л), Р₀-общая концентрация всех Р (=Р+ЛР), а – внутренняя активность, отражающая величину эффекта относительно количества комплексов ЛР. Величина, обратная К_д отражает сродство (аффинитет) Л к Р. Для того, чтобы лек.в-во действовало на ткань, оно должно обладать как сродством к рецептору, так и внутренней активностью. Исходя из этого уравнения К_д количественно равна концентрации лек.в-ва, вызывающей полумаксимальный эффект. Зависимость образования комплекса лек.в-ва с белком от концентрации лек.в-ва чаще всего анализируется с помощью графика Скэдчарда. Преобразование Скэдчарда для ур-я Е: Е/Л=(-1/К_д)Е+Е_макс/К_д

(13) 5.1 Комбинированное действие лекарственных веществ: синергизм и антагонизм, их виды. При комбинированном применении ЛВ их действие может усиливаться (синергизм) или ослабляться (антагонизм). Синергизм — однонаправленное действие двух или нескольких ЛВ, при котором развивается фармакологический эффект сильнее, чем у каждого вещества в отдельности. Синергизм ЛВ возникает в двух формах: суммирование и потенцирование эффектов. Если выраженность эффекта комбинированного применения ЛВ равен сумме эффектов отдельных веществ, входящих в комбинацию, действие определяют как суммирование, или аддитивное действие. Суммирование возникает при введении в организм ЛВ, влияющих на одни и те же субстраты ( рецепторы, клетки Если одно вещество значительно усиливает фармакологический эффект другого вещества, такое взаимодействие получило название потенцирование. При потенцировании общий эффект комбинации двух веществ превышает сумму эффектов каждого. ЛВ могут действовать на один и тот же субстрат (прямой синергизм) или иметь разную локализацию действия (косвенный синергизм). Антагонизм — уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного ЛВ другим при их совместном применении. Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций на ЛС. Различают следующие виды антагонизма: · прямой функциональный антагонизм, · косвенный функциональный антагонизм, · физический антагонизм, · химический антагонизм. Прямой функциональный антагонизм развивается, когда ЛВ оказывают противоположное (разнонаправленное) действие на одни и те же функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные системы . Частный случай прямого антагонизма — конкурентный антагонизм. Он возникает, если ЛВ имеют близкую химическую структуру и конкурируют за связь с рецептором. Косвенный функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда ЛВ оказывают противоположное влияние на работу какого-либо органа и при этом в основе их действия лежат разные механизмы. Физический антагонизм возникает в результате физического взаимодействия ЛВ: адсорбции одного ЛВ на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся. Химический антагонизм возникает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, получили название антидоты.

(31) 5.2 Н-холинорецепторы, их подтипы, строение, функционирование и локализация.н-Холиномиметики их фармакологические свойства. Н-холинорецепторы в парасимпатичесикх и симпатических ганглиях и концевых пластинках скелетных мышц. Кроме того, Н-холинорецепторы находятся в каротидных клубочках (они необходимы для реагирования изменений химизма крови), а также мозговом слое надпочечников и головном мозге(кора и продолговатый мозг). Н-хр из 5 субъедениц, (2альфа, бета, гама, дельта). При быстрой деполяризации и изменении конформации проникает Na. рецептор связывается с 2 молекулами Асх. Действет по типу ионных каналов. миметики никотин, лобелин, цитизин, цититон, субехолин(на прямую стимулируют дно 4го желудочка – аналептики), тетаметамоний. Мех-м действия аналептиков 1) стимул Н-хр. Синокаротидной зоны – стимул дыхатеьного и сосудистого центра. 2)стимул Н-хр. Мозгового вещ-ва надпочечников – выброс адреналина, запуск ссс. Физ.действие – увеличенная саливация, сокращение жкт(при передозе – никатин блокатор – по деполяризующему механизму)

(56) 5.3 Нейролептики. Их механизм действия и фармакологические свойства. Нейролептики- являются единственными психотропными препаратами, которые снимают бред и галлюцинации. Препараты этой группы оказывают антипсихотическое и в той или иной степени выраженное седативное (успокаивающее) действие. Антипсихотический эффект проявляется в устранении продуктивной симптоматики психозов (бреда, галлюцинаций) и задержке дальнейшего развития заболевания. Психоседативное действие характеризуется общим успокоением для большинства препаратов данной группы этот эффект связан с блоком постсинаптических дофаминовых D2-рецепторов лимбической системы. Блокирующее влияние на дофаминовые рецепторы проявляется антагонизмом с дофамином и дофаминомиметиками (апоморфином, фенамином).побочный эффект-экстрапирамидные нарушения. Все события разыгрываются в неостриатуме, где локализуется значительное число рецепторов, чувствительных к дофамину, которые блокируют антипсихотические средства. Седативное действие антипсихотических средств, по-видимому, частично связано с их влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга. Антипсихотические препараты принято подразделять на «типичные»(на Д-рецепторы) и «атипичные»(на 5HТ-серот) .1 поколениеа)Производные фенотиазина (Аминазин-самый первый и сильный,ядовитый.блок на D-2(меньше глюков), блок альфа-адрено(меньше АД,брадикардия,понижение давления вплоть до остановки сердца, блок м-холино(миорелакс),Трифтазин,Фторфеназин) б)Производные тиоксантена – Хлорпротиксен, в) Производные бутирофенона – Галоперидол(блок d-2, блок 5ht), 2 поколение клозапин, оланзепин- атипичные,блокируют серот рецепторы и снимают бред и галюцинации.Не такие сильные, реже используются 3 поколение – рисперидон- действует на D2 и серот рецепторы.2 и 3 поколение не вызывают паркинсонизма.

(79) 5.4 Изучение влияния лекарственных веществ на физико-химические свойства плазматических мембран на модели эритроцитов. Работы последних лет свидетельствуют, что между активностью некоторых лекарственных веществ, функциями клеточных мембран и характером метаболических систем клетки имеется определенная корреляция. Большое количество фармакологических веществ, обладающих способностью растворяться в липидах способны связываться с мембранами клетки. Наиболее важными мембранотропными веществами являются гормоны. При анализе молекулярных механизмов действия стероидных гормонов необходимо учитывать их влияние на биологические мембраны. Так можно объяснить специфическое распределение представителей различных групп стероидных гормонов в организме и селективное накопление их в органах-мишенях. В свою очередь мембранная организация клеточных структур является важной основой для направленного специфического действия стероидных гормонов и может модифицировать или экранировать гормональный сигнал. Целью работ по этой проблеме: изучение действия препаратов на физико-химические свойства клеточных мембран. В качестве объекта исследования используются мембраны интактных эритроцитов, потому что эритроциты являются исключительно удобной моделью для изучения, так какэритроциты просто выделять, они стабильны в искусственных средах и есть своеобразие клеточной организации (отсутствие органелл и ядерного аппарата). Наличие гемоглобина в эритроцитах позволяет легко контролировать изменение проницаемости мембраны по его выходу из клетки. По характеру совершающегося в них переноса ионов, мембраны эритроцитов также очень напоминают мембраны нервной клетки. Таким образом, можно полагать, что данные, полученные при исследовании действия лекарственных веществ на физико-химические свойства мембран эритроцитов, будут в значительной степени характеризовать поведение наркотического соединения в отношении мембран других типов клеток (клеток нервной системы, плазматических мембран клеток печени и др.).

(16) 6.1 Биотрансформация как первая фаза метаболизма лекарственных веществ в организме. метаболизм- комплекс физико- химических процессов, которым подвергается ЛВ в орг- ме. 2 фазы метаболизма ЛС: 1) несинтетические реакции (биотрансформация- совокупность процессов превращения ЛВ и образования его метаболитов): образование из ЛС более гидрофильных соединений вследствие присоединения или освобождения активных функциональных групп (-OH, -NH2, -SH), то есть происходит взлом молекул ЛС. Реакции: окисление (гидроксилирование), восстановление, гидролиз. !!!!!!!!!!!!!!!!! Большинство лекарственных средств подвергается в организме биотрансформации. В неизмененном виде выделяются главным образом высокогидрофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся легкими в том же виде, в каком были введены. В биотрансформации лекарственных средств принимают участие многие ферменты, из которых важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени (находятся в эндоплазматической сети). Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения (разной структуры), превращая их в более гидрофильные. Субстратной специфичности у них нет. Существенное значение имеют и немикросомальные ферменты разной локализации (печени, кишечника и других тканей, а также плазмы), особенно в случае биотрансформации гидрофильных веществ. Выделяют 2 основных вида превращения лекарственных препаратов: 1) метаболическую трансформацию и 2) конъюгацию. Метаболическая трансформация — это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Так, окислению подвергаются имизин, эфедрин, аминазин, гистамин, кодеин. Окисление происходит преимущественно за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450. Восстановлению подвергаются отдельные лекарственные вещества (хлоралгидрат, левомицетин, нитразепам и др.). Происходит это под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и других ферментов. Главное – полярные группы(OH.COH. NH2. H). Оксидаза смешенного типа

(33,34) 6.2 Н-холинорецепторы, их подтипы, строение, функционирование и локализация.(34)Курареподобные средства, их механизм действия и фармакологические свойства. Н-холинорецепторы в парасимпатичесикх и симпатических ганглиях и концевых пластинках скелетных мышц. Кроме того, Н-холинорецепторы находятся в каротидных клубочках (они необходимы для реагирования изменений химизма крови), а также мозговом слое надпочечников и головном мозге(кора и продолговатый мозг). Н-хр из 5 субъедениц, (2альфа, бета, гама, дельта). При быстрой деполяризации и изменении конформации проникает Na. рецептор связывается с 2 молекулами Асх. Действет по типу ионных каналов. Курареподобные средства: Основным эффектом этой группы фармакологических средств является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния на нервно-мышечную передачу. Первоначально такие свойства были обнаружены у кураре- яд змеи, поэтому вещества этой группы называют курареподобные средствами. Препараты – 1) антидеполяризующие (тубукурарин, галлалин, диплацин, панкуроний, векуроний, атракурий), 2) деполяризующие (суксаметоний, дексаметоний). По фарм св-ам – антидеполяризующие (вялость, заторможенность – мышцы пальцев-глаз-туловища, шеи-дыхательные мышцы,диафрагма.) спасти искусственным дыханием, восстанавливают обратно. 2) деполяризующие – подергивание мышц, вначале крупные мыши, вялость мелких, дыхание почти не меняется, при введении суксаметония жизненный объем легких уменьшается на четверть, побочные эффекты- цнс-нет, блокада нервных ганглиев – уменьшение артериального давления, синусовая тахикардия аритмия(воздейст

⇐ Предыдущая 12