Апоптоз. Причины апоптоза.

Апоптоз

Смерть клеток в организме может происходит 2 путями: некроза и апоптоза.

Апоптоз – это такой тип гибели клеток, при котором сама клетка активно участвует в процессе своей гибели, т. е. происходит самоуничтожение клетки. Апоптоз, в отличие от некроза, является процессом активным, после воздействия этиологических факторов запускается генетически запрограммированный каскад реакций, сопровождающийся активацией определенных генов, синтезом белков, ферментов, приводящих к эффективному и быстрому удалению клетки из ткани.

Причины апоптоза.

1. Во время эмбриогенеза апоптоз играет важную роль в разрушении различных тканевых зачатков и формировании органов.

2. Апоптозу подвергаются стареющие клетки, закончившие цикл своего развития, например, исчерпавшие запас цитокинов лимфоциты.

3. В растущих тканях определенная часть дочерних клеток подвергается апоптозу. Процент погибающих клеток может регулироваться системными и местными гормонами.

4. Причиной апоптоза может быть слабое воздействие повреждающих факторов, которые при большей интенсивности могут привести к некрозу (гипоксия, ионизирующее излучение, токсины и др. )

Патогенез апоптоза:

Клетка подвергается апоптозу, если в ядре происходит повреждение ДНК, которое не может быть исправлено системой репарации. За данным процессом следит белок, кодируемый геном р53. При невозможности устранения дефекта ДНК под действием р53-протеина активируется программа апоптоза.

На многих клетках имеются рецепторы, воздействие на которые вызывает активацию апоптоза. Наиболее изученными являются Fas-рецептор, обнаруженный на лимфоцитах, и рецептор к фактору некроза опухолей-альфа (TNF-α ), обнаруженный на многих клетках. Данные рецепторы играют большую роль в удалении аутореактивных лимфоцитов и регуляции постоянства размера клеточной популяции по типу обратной связи.

Активировать апоптоз могут различные метаболиты и гормоны: противовоспалительные цитокины, стероидные гормоны, окись азота (NO) и свободные радикалы.

Апоптоз клеток активируется при недостатке кислорода в тканях. Причиной его активации может быть действие свободных радикалов, нарушение энергетически зависимых процессов репарации ДНК и др.

Апоптозу подвергаются клетки, утратившие связь с межклеточным матриксом, базальной мембраной или соседними клетками. Утрата данного механизма апоптоза в опухолевых клетках приводит к появлению способности метастазировать.

Некоторые вирусные белки могут активировать апоптоз клеток после самосборки вируса в зараженной клетке. Поглощение апоптотических телец соседними клетками ведет к их заражению вирусом. Вирус СПИДа также может активировать апоптоз незараженных клеток, имеющих на своей поверхности CD4-рецептор.

Также существуют факторы, препятствующие апоптозу. Замедлять апоптоз могут многие метаболиты и гормоны, например, половые гормоны, провоспалительные цитокины. Апоптоз может резко замедляться при дефектах в механизме гибели клетки, например, при мутации в гене р53 или активации генов, тормозящих апоптоз (bcl-2). Многие вирусы обладают способностью ингибировать апоптоз после встраивания собственной ДНК в геном клетки на период синтеза собственных структурных белков.

Морфологические проявления апоптоза

Апоптоз имеет свои отличительные морфологические признаки, как на светооптическом, так и на ультраструктурном уровне. Наиболее четко морфологические признаки выявляются при электронной микроскопии. Для клетки, подвергающейся апоптозу характерно:

Сжатие клетки. Клетка уменьшается в размерах; цитоплазма уплотняется; органеллы, которые выглядят относительно нормальными, располагаются более компактно. Предполагается, что нарушение формы и объема клетки происходит в результате активации в апоптотических клетках трансглютаминазы и цистеиновых протеаз (каспаз). Первая группа ферментов вызывает образование перекрестных связей в цитоплазматических белках, что приводит к формированию своеобразной оболочки под клеточной мембраной, подобно ороговевающим клеткам эпителия, а вторая группа ферментов разрушает белки в цитозоле.

Конденсация хроматина. Это наиболее характерное проявление апоптоза. ДНК расщепляется эндонуклеазами в местах, связывающих отдельные нуклеосомы, что приводит к образованию большого количества фрагментов, в которых число пар оснований делится на 180-200, которые затем конденсируются под ядерной мембраной. Ядро может разрываться на два или несколько фрагментов.

Формирование апоптотических телец. В апоптотической клетке формируются глубокие впячивания клеточной мембраны, что приводит к отшнуровке фрагментов клетки, т. е. формированию окруженных мембраной апоптотических телец, состоящих из цитоплазмы и плотно расположенных органелл, с или без фрагментов ядра.

Фагоцитоз апоптотических клеток или телец осуществляется окружающими здоровыми клетками, как макрофагами, так и паренхиматозными. Апоптотические тельца быстро разрушаются в лизосомах, а окружающие клетки либо мигрируют, либо делятся, чтобы заполнить освободившееся после гибели клетки пространство.

При окраске гематоксилином и эозином апоптоз определяется в единичных клетках или небольших группах клеток. Апоптотические клетки имеют округлую или овальную форму, интенсивно эозинофильную цитоплазму с плотными фрагментами ядерного хроматина. Поскольку сжатие клетки и формирование апоптотических телец происходит быстро и также быстро они фагоцитируются, распадаются или выбрасываются в просвет органа, то на гистологических препаратах апоптоз обнаруживается в случаях его значительной выраженности. К тому же апоптоз – в отличие от некроза – никогда не сопровождается воспалительной реакцией, что также затрудняет его гистологическое выявление.

Для выявления клеток, находящихся на ранних этапах апоптоза, используют специальные иммуногистохимические исследования, например, определение активированных каспаз или TUNEL-метод, визуализирующий разорванную эндонуклеазами ДНК.

12 Следующая ⇒