Патофизиология желтухи

Самыми частыми причинами развития желтухи являются избыточная продукция билирубина, гепатит и препятствие оттоку желчи. Желчь выполняет несколько функций: (1) эмульгирует липиды пищи в просвете кишки за счет поверхностно-активного действия солей желчных кислот; (2) выводит билирубин, избытки холестерина, ксенобиотики и другие вредные продукты, которые из-за нерастворимости в воде не могут быть выведены с мочой. Нарушение образования желчи клинически проявляется желтым окрашиванием кожи (желтуха) и склер (иктеричностъ) из-за задержки в организме билирубина, а также холестазом, вызванным задержкой не только билирубина, но и других веществ, выводимых с желчью. Для понимания патофизиологии желтухи необходимо сначала рассмотреть механизмы образования и метаболизма желчи. Метаболизм билирубина в печени представлен четырьмя взаимосвязанными процессами: (1) захватом его из циркулирующей крови; (2) внутриклеточным накоплением; (3) связыванием с глюкуроновой кислотой; (4) выведением с желчью.

Билирубин —это конечный продукт разрушения гема (рис).

РИС. 18. 4 Обмен и выведение билирубина. (1) В норме билирубин образуется преимущественно из гема разрушенных стареющих эритроцитов. (2) Внепеченочный билирубин связывается с альбумином плазмы крови и поступает в печень. (3) Поглощение печеночными клетками и (4) глюкуронидация в эндоплазматической сети с образованием растворимых в воде моно- и диглюкуронида билирубина, которые затем выделяются в желчь. (5) Кишечные бактерии деконъюгируют билирубин и трансформируют его в бесцветные уробилиногены. Уробилиногены и остатки билирубина выделяются с каловыми массами, а часть реабсорбируется и выделяется с мочой.

Патофизиология желтухи

В организме может увеличиваться содержание как неконъюгированного, так и конъюгированного (в виде глюкуронидов) билирубина. Эти формы билирубина имеют существенные патофизиологические отличия.

Неконъюгированный билирубин нерастворим в воде при физиологических значениях pH и может находиться в крови только в виде прочного соединения с альбумином плазмы. Такая форма билирубина не выводится с мочой даже в тех случаях, когда концентрация его в крови очень высока. В норме лишь очень небольшое количество неконъюгированного билирубина присутствует в плазме в не связанном с альбумином виде. Такой не связанный с альбумином билирубин может проникать в ткани, особенно в ткань головного мозга грудных детей, оказывая токсическое воздействие. Концентрация несвязанного билирубина может возрастать при тяжелых заболеваниях системы крови (гемолиз) или в тех случаях, когда лекарственные средства, связывающие альбумин, вытесняют билирубин из соединения с белком. Например, гемолитическая болезнь новорожденных ведет к накоплению в ткани головного мозга неконъюгированного билирубина, способного серьезно повредить головной мозг. Такое повреждение называют ядерной желтухой или билирубииовой энцефалопатией.

Конъюгированный билирубин растворим в воде, нетоксичен и в очень малой степени связывается с альбумином. Из-за хорошей растворимости и плохого связывания с альбумином избыток конъюгированного билирубина может быть выведен с мочой.

Концентрация билирубина в плазме крови взрослого человека варьирует от 0, 3 до 1, 2 мг/дл, а скорость образования билирубина равна скорости его захвата печенью, конъюгации и выведения с желчью. Желтуха начинает проявляться клинически, когда концентрация билирубина в плазме крови больше 2, 0-2, 5 мг/дл. К серьезным последствиям приводит повышение до 30-40 мг/дл. Желтуха развивается, когда баланс между образованием и выведением билирубина нарушается за счет одного или нескольких процессов (табл. 18. 2): (1) увеличения образования внепеченочного билирубина; (2) снижения захвата билирубина печенью; (3) нарушения конъюгации билирубина; (4) снижения экскреции билирубина гепатоцитами; (5) нарушения оттока желчи. Первые три из перечисленных процессов приводят к развитию неконъюгационной гипербилирубинемии, а два остальных — преимущественно к конъюгационной. Несмотря на то, что гипербилирубинемия может одновременно развиваться по нескольким механизмам, обычно один из них доминирует. Таким образом, знание того, какая фракция билирубина преобладает, помогает определить причину гипербилирубинемии.

Результатом специфического нарушения метаболизма билирубина гепатоцитами являются два состояния: физиологическая желтуха новорожденных и наследственная гипербилирубинемия.

Физиологическая желтуха новорожденных. Из-за того, что механизмы связывания и выведения билирубина созревают через ~ 2 нед после рождения, почти у каждого новорожденного развивается транзиторная умеренная неконъюгационная гипербилирубинемия, называемая физиологической желтухой новорожденных или неонатальной желтухой. Она может усилиться при грудном вскармливании из-за содержащихся в грудном молоке билирубин-деконъюгирующих ферментов. Однако длительно существующая желтуха новорожденных является патологией.