Теоретическая часть

Додон Анастасия, 2 группа, 1 курс, ИДОиР

Теоретическая часть

Методы лечения наследственной патологии.

Наследственным заболеваниям свойственны различные клинические проявления, и их лечение во многом является симптоматическим. Отдельные нарушения метаболизма исправляют назначением специальных диет, направленных на уменьшение токсических веществ в организме, накопление которых обусловлено мутациями в определённых генах.

Понимание генетических болезней на молекулярном уровне лежит в основе рациональной терапии. В течение будущих десятилетий знание последовательности генома человека и каталог генов вместе с возможностями молекулярной биологии, белкового проектирования и биоинженерии будут иметь огромное влияние на лечение генетических и других болезней. Цель лечения генетической болезни — устранить или улучшить симптомы заболевания, причем не только у пациента, но также и в его семье. Кроме того, семью следует информировать о риске развития болезни у других ее членов.

Генетическое консультирование — основной компонент медицинской помощи при наследственных заболеваниях. Для моногенных заболеваний, вызванных мутациями с потерей функции гена, лечение направлено на замену дефектного белка, улучшение его функции или минимизацию последствий недостаточности. Замену дефектного белка можно достичь его введением, пересадкой органа или клеток, или генотерапией. В принципе, генотерапия — предпочтительный способ лечения некоторых, а возможно, большинства моногенных болезней, как только она станет безопасной и эффективной. Тем не менее даже если копии нормального гена могут быть переданы пациенту, семья нуждается в генетическом консультировании, диагностике носительства и пренатальной диагностике, во многих случаях в нескольких поколениях. Также весьма успешным может быть хирургическое лечение многофакторных заболеваний. Например, три структурных аномалии (врожденные пороки сердца, расщелины губы и нёба, стеноз привратника) поражают почти 1, 5% всех живорожденных младенцев, это составляет приблизительно 30% всех новорожденных с генетической патологией.

Несмотря на большие перспективы, в целом лечение моногенных болезней пока недостаточно эффективно. Анализ 372 менделирующих заболеваний показал, что существующая терапия полностью эффективна в 12% случаев, частично эффективна в 54% и не дает никаких преимуществ в 34%. Обнадеживающая тенденция, что лечение более вероятно окажется успешным, если известен биохимический дефект. Например, в одном исследовании лечение повышало продолжительность жизни только при 15% изученных моногенных болезней, но в подгруппе из 65 врожденных заболеваний с известной причиной продолжительность жизни существенно увеличилась на 32%; аналогичные изменения наблюдали для других фенотипических признаков, включая рост, интеллект и социальную адаптацию. Таким образом, решающее воздействие на клинические результаты оказывают исследования, объясняющие генетические и биохимические основы наследственных болезней.

Текущее неудовлетворительное состояние лечения генетических болезней — следствие многочисленных факторов, включая следующие.

Ген не идентифицирован или непонятен патогенез болезни. Мутантный локус неизвестен при более 50% генетических болезней. Даже когда ген известен, тем не менее, понимание патофизиологического механизма часто неадекватно. При ФКУ, например, несмотря на годы анализа, все еще плохо понятны механизмы того, как повышение фенилаланина нарушает развитие мозга и его функции.

Фетальные повреждения. Некоторые мутации действуют в начале развития или вызывают необратимые патологические изменения прежде, чем они могут быть диагностированы. Эти проблемы иногда можно предвидеть, если есть соответствующий семейный анамнез наследственного заболевания или идентифицированы семейные пары из группы риска при скрининге. В таких случаях иногда возможно пренатальное лечение, как терапевтическое, так и хирургическое.

Тяжелые фенотипы хуже поддаются лечению. Первые распознанные случаи болезни обычно наиболее тяжелые, и они часто плохо поддаются терапии. Одна из причин — у значительно пораженных больных мутация часто приводит к полному отсутствию белка или изменению его без какой-либо остаточной активности. Если эффект мутации менее разрушительный, мутантный белок может сохранять некоторую остаточную функцию. В этом случае можно попытаться увеличить его функциональную полноценность, чтобы получить терапевтический эффект.

Реальные возможности и перспективы генотерапии.

Генную терапию на современном этапе можно определить как лечение наследственных, мультифакториальных и инфекционных заболеваний путём введения генов в клетки пациентов с целью направленного изменения генных дефектов или придания клеткам новых функций. Появление принципиально новых технологий, позволяющих активно манипулировать с генами и их фрагментами, и обеспечивающих адресную доставку новых блоков генетической информации в заданные участки генома, стало важным событием в биологии и медицине. Уже сейчас на современном уровне знаний о геноме человека теоретически вполне возможны такие его модификации с целью улучшения физических, психических и интеллектуальных параметров. Не вызывает сомнения, что первоначальные опасения, связанные с генной инженерией человека, были неоправданны. Единственным и непременным ограничением, сохраняющим свою силу и в современных условиях, является то, что все генотерапевтические мероприятия должны быть направлены только на конкретного больного, и касаться исключительно его соматических клеток.

Признано целесообразным применение генной терапии для лечения многих заболеваний. Большинство исследователей считают, что генная терапия должна быть создана для тех болезней, о которых больше известно: поражённый ген, белки, ткани их локализации. Так, в частности, произошло с тяжёлым иммунодефицитом, связанным с отсутствием в организме фермента аденозиндезаминазы. Вследствие дефицита этого фермента нарушается формирование у ребенка Т- и В-лимфоцитов и он становится совсем беззащитным перед бактериями и вирусами. На фоне больших финансовых затрат получен терапевтический эффект у больных детей вследствие введения им гена аденозиндезаминазы. В настоящее время большое внимание уделяется исследованиям по генотерапии болезней, которые поражают многих людей: гипертония, атеросклероз, диабет, рак.

Учитывая то, что генотерапия связана с изменением наследственного аппарата, нужны особые требования при клиническом исследовании: чёткое знание дефекта гена и того, как формируются симптомы болезни; воспроизведение генетической модели у животных; отсутствие альтернативной терапии; существующая терапия невозможна или неэффективна; безопасность для больного. При разработке генотерапии также решаются вопросы: какие клетки необходимо использовать; какую часть клеток необходимо вылечить, чтобы уменьшить или остановить прогрессирование болезни; будет ли опасна экспрессия введённого гена; насколько безопасно попадание реконструированного гена в другие ткани; как долго будет функционировать изменённая клетка; будут ли атакованы новые клетки иммунной системой организма хозяина.

Наследственная генотерапия является трансгенной и меняет все клетки организма. У человека она не используется. Ненаследственная (соматическая) генная терапия корректирует только соматические клетки, поражённые вследствие генетического дефекта. Такая генотерапия может помочь индивидууму, но она не улучшит состояние будущих поколений, потому что мутантный ген не изменён в гаметах. В тех случаях, когда не известно, какие ткани поражены, введение нормального гена в них затруднено.

Другой подход в генотерапии предусматривает использование вирусов, выращенных в лаборатории клеток и даже искусственных носителей для введения генов непосредственно в организм больного. Например, лишённый болезнетворных свойств аденовирус содержится во флаконе с аэрозолем. При вдыхании больным аэрозольной суспензии вирус проникает в клетки лёгких и приносит им функциональный ген муковисцидоза. Если клетки устойчивы к генетическим манипуляциям, учёные влияют на клетки, находящиеся рядом. Последние имеют влияние на дефектные по определённому геному клетки. Так, апробируется генная терапия мышей, у которых повреждена та же область мозга, что и у больных с болезнью Альцгеймера. В фибробласты проникает ген фактора роста нервов.

Эти клетки вживляются в разрез мозга и секретируют фактор роста, который необходим нейронам. Нейроны начинают расти и продуцировать соответствующие нейромедиаторы.

Предполагается, что похожий тип генной терапии может быть использован для лечения болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, депрессии.

Практическая часть

(решение на 5 странице)