История циклодекстринов. Введение

История циклодекстринов

Введение

Циклодекстрины (ЦД) - синтетические соединения, получаемые путем ферментативного расщепления одного из наиболее важных полисахаридов, крахмала. В основе уникальной структуры циклодекстринов лежит гидрофобная полость, имеющая постоянные геометрические размеры и способная инкапсулировать различные молекулы. В результате вхождения молекулы (гость) в полость макромолекулы циклодекстрина (хозяин) могут образовываться комплексы включения типа «гость-хозяин». Благодаря образованию таких комплексов можно улучшить физические, химические и биологические свойства молекулы гостя. Практически во всех отраслях промышленности: в фармацевтике, пищевой индустрии, химии, хроматографии, катализе, биотехнологиях, сельском хозяйстве, косметике, производстве средств гигиены, медицине, в текстильной промышленности и экологии - циклодекстрины и их комплексы нашли свое применение. Несмотря на то, что циклодекстрины известны более 120 лет, применяться в фармацевтической и пищевой отраслях промышленности они начали лишь в 80-х годах прошлого столетия, что стало возможным после начала производства в промышленных масштабах трех незамещенных α -, β - и γ -циклодекстринов. Циклодекстрины «особой чистоты» удалось получить в 1984 году, после чего цена на них уменьшилась, что сделало огромный вклад в их развитие, особенно для β -циклодекстрина. С 1980-х годов зарегистрированы многочисленные патенты и накоплено большое количество научной литератур.

Основная целью данного обзора является описание 120 лет развития циклодекстринов. Я условно разделил их на пять периодов: открытие с 1891 по 1911, период сомнений с 1911 по 1935, разведка в 1935-1950, 1950-1970, когда понятия зрелости, и, наконец, период применения от 1970 года до наших дней. Различные периоды проиллюстрированы учитывая примеры исследований, которые появились в литературе и, в частности, тех, из нескольких великих ученых, которые оставили свой след в истории этих молекул, то есть Вилье из Франции, Шардингер из Австрии, Каррер из Швейцарии, Прингсгеим Фройденберг, Крамера, и Saenger из Германии, Франции и Бендер из США, Кашу из Италии, и Szejtli из Венгрии. Хотя этот исторический обзор не может всестронне описать историю циклодекстринов, он способен оценить работу главных исследователей, которые внесли свой вклад в развитие наших знаний о циклодекстринах на протяжении 120 лет своей истории. Был составлен обширный список данных из около 510 публикаций для достижения данной цели. Тем не менее, из-за крайне большого числа работ, тезисов, патентов, глав из книг, монографий, книг, лекций, в этом обзоре, обсуждение будет ограничено соответствующих публикациями по циклодекстринам. Читатели, интересующиеся подробным описанием и применением циклодекстринов и их производных следует обратиться к превосходной библиотеке базы данных " Циклодекстрин Новости" со CYCLOLAB, Ltd. (Венгрия), который является современным сбором всех статей по циклодестринам, патентов и конференций.

1. ОКРЫТИЕ ЦИЛОДЕКСТРИНОВ: 1891-1911

2. 1 Антуан Вильерс

История циклодекстринов начинается в конце 19 века во Франции с работ французского фармацевта и химика Антуана Вильерса, который изучал действие ферментов на различные углеводы, в частности на процесс брожения картофельного крахмала в присутствии бактерий Bacillusaminobacter. Cтудент известного профессора Бертло, Антуан Вильерс родился в Каркассоне на юге Франции. Он был специалистом по токсикологиии и работал на только что открытой кафедре аналитической химии в Школе Фармации в Париже. Как профессор аналитической химии в той же школе, где он оставался с 1886 по 1924, Вильерс особенно привлечены к различным аспектам химии природных веществ, включая углеводов и алкалоидов. Его научная работа была представлена в двух докторских мемуарах (1880) и 29 других междисциплинарных работ, посвященных химии (добывающей, органической, неорганической и физической химии), фармации, и микробиологии. В начале 1890-х годов, в ходе экспериментов по расщеплению и разложению углеводов под действием ферментов, Вильерс отметил появление нежелательных кристаллов с заданными свойствами; он обнаружил молекулы компакт, так произошло открытие молекул циклодекстринов.

В феврале 1891 года в французском научном журнале «The Proceedings of the Acadé miedes Sciences» (рисунок 2), который издавался Парижским химическим обществом, Вильерс подробно описал, что при определенных условиях (если взять 50г картофельного крахмала и растворить 1 л воды при 100°С и затем добавить в качестве затравки бактерии Bacillusaminobacter, после чего выдерживать в печи при 40°С несколько дней) в результате брожения картофельного крахмала образуются декстрины (в будущем их станут называть циклодекстринами). Термин «декстрины» уже использовался в то время для обозначения продуктов разложения или промежуточных продуктов разложения крахмала. Обратите внимание, что получение декстринов путем расщепления крахмала было открыто еще в 1821 году. Вилье показал, как легко можно превратить крахмал с получением нового углевода под действием бактерий. Когда в крахмальную пасту заражали бактериями, она начинала превращаться в слабокислой жидкости, выделяя очень характерный запах масляной кислоты.

Вильерс впервые показал возможность применения данного вида бактерий для получения новых углеводов. Когда в крахмальную пасту добавляли бактерии, она начинала превращаться в слабокислую жидкость, выделяя характерный запах масляной кислоты. Впоследствии при более подробном изучении физико-химических свойств циклодекстринов, он отметил, что основная часть продуктов данной ферментативной реакции уже не поддавалась дальнейшему воздействию бактерий и что полученные кристаллы были устойчивы к действию воды и кислоты.

После фракционирования продуктов реакции брожения, выделенные декстрины обладали различными свойствами оптического вращения и не подвергались гидролизу. Йод окрашивал декстрины с высокой оптической активностью, причем интенсивность окраски падала с уменьшением оптической активности, а декстрины с низкой оптической активностью не окрашивались йодом совсем. Наконец, в своей новаторской статье, Вильерс, пришел к выводу, что путем масляного брожения крахмала можно получить декстрины непосредственно, без участия интермедиатов. После бактериальной обработки крахмала Вильерс также обнаружил некоторые побочные продукты после нескольких недель инкубации, в частности высоко кристаллическое вещество с химическим составом и физико-химическими показателями, промежуточными между крахмалом и декстрином. После ферментативной обработки 1000г крахмала было получено 3г нового углевода. Его кристаллы были получены в спирте, который использовался для осаждения новых декстринов. Обладающий высокой научной любознательностью, французский ученый сфокусировался на свойствах побочных продуктов.

В июне 1891 года во втором сборнике научных трудов Вильерс описал химический состав нового кристаллического углевода. Была представлена его простейшая формула [(C6H10O5)2+3H2O], и предложено название «целулозин» из-за сходства с целлюлозой, которая так же устойчива к кислотному гидролизу. Вильерс отметил, что «белые кристаллы обладают слабым сладковатым вкусом», а также обладают высокой степенью оптической активности, которая была гораздо выше, чем у большинства декстринов, формирующихся под действием масляного брожения. Растворимость в воде новых кристаллов была мала, но возрастала с увеличением температуры. При разных условиях эксперимента, было получено два вида кристаллов, вероятнее всего это были α -декстрин (α -цикодекстрин) и β -декстрин (β -циклодекстрин). В 1972 году Манор и Сенджер предложили точно такую ж формулу [(C6H10O5) 6 - H2O] для α -ЦД-гексагидрата, как и предложил в 1891 Вильерс, чтобы описать целлулозин. Вильерс рассматривал эти новые соединения в качестве изомеров крахмала, которые практически не растворимы в воде, растворимы в спирте, не подвергаются ферментации, устойчивы к действию кислоты, но могут быть превращаться в эфиры под действием хлорангидридов. Вильерс пришел к выводу, что свойства этих новых декстринов очень отличаются от свойств всех других сахаров, известных на тот момент. Тем не менее, он не продолжил исследование новых соединений (циклодекстринов), а предпочел сосредоточиться на алкалоидах.

Вероятнее всего, Вильерс использовал культуру Bacillusamylobacter, что являлось не отдельным штаммом бактерий, а бактериями совместного культивирования (Bacillusmacerans), поэтому он получал смесь декстринов. Данная идея была высказана Робертом Кохом еще в 1891 году и ее поддержал Франц Шардингер в начале 20-го века. Действительно, изолированный штамм бактерий, способный перерабатывать крахмал в циклодекстрины, без каких-либо побочных продуктов будет получен Шардингером спустя 20 лет. Известная немецкий школа химии и биохимии, работающая над крахмалом и целлюлозой в начале 20-го века, во время исследований структуры, химической модификации и деградации этих двух полисахаридов, заново открыта для себя эти декстрины, некоторые исследователи, в том числе Ханс Прингсгейм в тот же период, называли их " полиамилозы" (polyamylosen на немецком языке).

2. 2 Франц Шардингер (1853-1920).

В начале прошлого века в Вене австрийский химик и бактериолог Франц Шардингер, Главный инспектор Untersuchungsanstalt fü r Lebensmittel изучал устойчивые к высокой температуре микроорганизмы, которые могут привести к пищевому отравлению. Одним из его многочисленных научно-исследовательских направлений было углубление понимания химии и расщепления крахмала. В 1903 году он обнаружил, что штамм микроорганизмов, весьма устойчивый к высокой температуре и способный растворять крахмал, образует кристаллические побочные продукты, удивительно похожие на целюлозин (cellulosine) (декстрины Вильерса). Шардингер впервые стал называть циклодекстрины декстринами, ранее их называли целюлозинами. Он опубликовал свои результаты в журнале Zeitschrif t fü r Untersuchung der Nahrungs- and Genuβ mittel (Рисунок 4). Schardinger отметил, что cellulosine часто образуются в средах на основе крахмала, содержащих микроорганизмы. Ему удалось выделить штамм бактерий, ответственных за деградацию крахмала и образование кристаллических продуктов; он назвал их штамм II. Используя реакцию с йодом, простые колориметрические испытания, он различал два типа полисахаридов, которые назвал кристаллический декстрин А и кристаллический декстрин B (krystallisiertes декстрины на немецком языке).

Форма B напоминала целюлозин Вильерса. Шардингер обнаружил, что это было возможно, чтобы изолировать чистые фракции: он получил максимальный выход 30% кристаллических декстринов из крахмала, основной формой был декстрин B. Однако, он отметил, что со временем, активность штамма II уменьшается. В 1904 году он выделил новый микроорганизм, который он назвал rottebazillus I из-за его воздействия на картофельный крахмал, а затем несколько месяцев спустя он использовал латинскиое название Bacillus macerans. Шардингер сообщил, что Bacillus были в состоянии дать те же кристаллические декстрины, как раньше, что он раньше называл кристаллические полисахариды (" krystallisiertes полисахаридов»). Использование характерный реакцию, которую дают производные крахмала с йодом, он предложил различие между кристаллической амилозы и кристаллической аминоцекстрином. Выходы, полученные с помощью Schardinger были в 10 раз превыщали Вильерса. Для объяснения этого результата, он черпал вдохновение из работ Роберта Коха (1843-1910), немецкий врач и бактериолог, специализирующийся на микроорганизмах (профессор Кох считается основателем современной бактериологии), который выдвинул идею, что, в условиях стерилизации, описанных Вильерсом, применяемые штаммы не были чистыми.

Между 1905 и 1911, Шардигер дал первое подробное описание приготовления, разделения и очистки двух целлулозинов, впервые описанных Вильерсом. Он также изучал описал их поведение в присутствии спиртов, хлороформа, эфира, и раствор йода. Он показал, что декстрины были не восстанавливались медными реагентами и неферментировались дрожжами. Schardinger также обнаружили, что декстрины могут быть синтезированы из нескольких источников крахмала (картофель, рис, пшеница) и бактерий (образование декстринов зависит от вида бактерий, расщепляющих крахмала). Он пришел к выводу, что около 25-30% крахмала превращается в кристаллические декстрины в зависимости от этих параметров. Он также на основе его метод разделения на простоты кристаллизации β -декстрина из воды и его низкую растворимость при комнатной температуре с последующим осаждением из α -декстрин из маточного раствора при добавлении спирта. Различие между двумя формами декстринов всегда делалась благодаря их способности образовывать комплексы разных цветов с йодом (эта реакция будет изучена снова другими исследователями в том числе Эйлером и Myrbä ck в 1922 году и Дубе в 1947 г. ). Цвета были Серо-зелёные для сухой α -декстрин (цвет изменяется на синий в присутствии воды) и красновато-фиолетовый (коричневатые) для β -декстрина (в зависимости от того влажный или сухой). В 1911 году Шардингер считал, что номенклатура, которую он предложил в 1904 году не было на самом деле соответствующей и решил назвать целюлозины Вильерса " кристаллический α -декстрин и кристаллической β -декстрина.

Шардингер был первым исследователем, которому удалось изучить и описать основные свойства декстринов. Также он открыл способность декстринов к образованию комплексов с органическими молекулами. В самом деле, Шардингер известен как " отец-основатель" химии циклодекстринов. Он также предположил, что загадочные кристаллические вещества являлись циклическими " полисахаридами". К такому же выводу спустя 30 лет придет немецкий химик Фройденберг.

Шардингеру на самом деле так и не удалось выяснить их структуру, так как только в конце 1940-х годов будет проведен первый рентгеноструктурный анализ кристаллов циклодекстринов, который подтвердит гипотезу циклического строения. Главным результатом работы Шардингера было изолирование микроорганизмов, способных синтезировать фермент, катализирующий расщепление крахмала на циклодекстрины. Следует отметить, что наиболее часто используемым источником фермента для производства циклодекстринов даже сегодня остаются бактерии штамма Bacillusmacerans.

Термины «кристаллический α -декстрин» и «кристаллический β -декстрин» были впервые использованы Шардингером, поэтому в течение многих лет (почти до 1970-х годов) циклодекстрины называли декстринами Шардингера в его честь, хотя их открытие по-прежнему принадлежит профессору Антуану Вильерсу. Профессор Франц Шардингер решил прекратить свои исследования циклодекстринов в 1911 году. Свое решение Шардингер прокомментировал так: «Я понимаю, что еще многие вопросы декстринов остаются нерешенными; в ответ на это, я должен оставить их другим исследователям, которые в силу более благоприятных обстоятельств, могут справиться с данной проблемой более успешно».

3. 1 Период сомнений: 1911-1935

Отрезок времени с 1911 года по 1935 известен в истории циклодекстринов как " период сомнений". В нем можно отметить работу двух известных ученых: Ханса Прингсхейма (Университет Берлина, Германия) и Пауля Каррера (Университет Цюриха, Швейцария). Следует отметить, что в то время структура декстринов еще не была установлена (Фридинберг определит ее только в середине 1930-х годов). Не была установлена структура крахмала и целлюлозы, даже не было известно, что крахмал - макромолекула, состоящая из нескольких единиц глюкопиранозы. В " период сомнений", многочисленные производные крахмала, в том числе декстрины, были синтезированы и изучены.

3. 1 Ханс Прингсгейм (1876-1940)

Примерно в 1910 году немецкий химик и биохимик Ханс Прингсгейм университета Берлина стал важной фигурой в исследованиях циклодекстринов, или, как он их предпочитал называть полиамилозы. Ханс Прингсгейм родился в 1876 году в Силезии. Окончив университет в Гейдельберге (степень доктора в получил 1901 году), он был признанным ученым не только благодаря своим фундаментальными и прикладными исследованиями в области химии моносахаридов, полисахаридов (например, целлюлоза, инулин, крахмал, гликоген) и продуктах их распада (декстрины), за счет его плодотворного сотрудничества с промышленностью. Прингсгейм считался мировым авторитетом по этим вопросам. В начале 1900-х годов, состав крахмала, его деполимеризацию, ее деградацию, и его превращение в результате гидролиза до более простых углеводов было излюбленной темой для исследования не только для Прингсхейма, но и для многих других исследователей, таких как Каррер и Фройденберг.

В руках Прингсгейма наблюдения Шардингера на формирование кристаллических продуктов разложения крахмала под действием В. macerans в основном привели к разработке возможной интерпретации химического строения амилозы и амилопектина. Для Прингсгейма декстрины Шардингера выросли благодаря бактериальной деполимеризации крахмальных основных единиц: фракция амилозы распадается на α -серии декстринов (полиамилозы) и фракция амилопектина деградировала до β -серии. На протяжении более 20 лет, Прингсгейм и его различные сотрудники (Альфред Лангханса, Франц Эйслер, Стефани Лихтенштейн, Уолтер Перш, Диаманди Дерникос, Курт Гольдштейн, Артур Бейсер, Арнольд Стрейговер, Альфред Винера, Александр Вайдингер, Евгений Шапиро, Джеймс Ирвин, Пол Мейерсорх) написали большое количество литературы по результатам исследований декстринов, хотя их исследования страдали от многочисленных ошибок, связанных с использованием декстринов, которые не были чистыми веществами и проблем, связанных с разделением фракций и от использования неподходящих аналитических методов (например, определение массы криоскопии). Это приводит к тому, что многочисленные труды Прингсхейма трудно эксплуатировать.

С 1910 года, Прингсгейм повторил эксперименты времен Шардингера. Он выделил чистые α - и β -декстрин, и описал их основные свойства, подтвердив тем самым результаты Шардингера. Он также показал, что эти два декстрина хорошо растворимы в воде, но не растворимы в спирте, эфире, и хлороформе. Прингсгейм в своих работах сообщал, что в среднем около 25-30% крахмала может быть преобразовано в кристаллические декстрины. Во всех экспериментах, главным образом, получался кристаллический продукт: β -декстрин. Прингсгейм предложил простой способ различать α - и β -декстрины по реакции с йодом: раствор α -декстрин давал желтовато-зеленое окрашивание, а β -декстрин красновато-коричневый цвет.

Прингсгейму также удалось деполимеризовать декстрины Шардингера в полиамилозы и изучить связь между этими полиамилозами и амилозами и молекулами амилопектина. Действительно, в 1924 году, Прингсгейм обнаружили, что амилоза может быть преобразована в диамилозу (α -декстрин Шардингера), в то время как триамилоза (β -декстрина Шардингера) может быть преобразована из амилопектина или через ацетилирование или через нагревание полисахаридов в глицерине при 200 °С. Обработкой полиамилоз, образованных B. macerans с холодной концентрированной соляной кислотой, Прингсгейм получил дисахарид C12H22O10, который он назвал амилобиоз, в то время как амилопектин дал восстанавливающий трисахарида (с именем амилотриоз) при тех же условиях.

Прингсгейм также провел несколько экспериментов, чтобы определить, доступны ли декстрины физиологически растениям или животным. После проведения биологических тестов на животных (кролики, свиньи) для лечения сахарного диабета, Прингсгейм сделал вывод: «α -декстрин будет подходящим источником энергии для диабетиков, поскольку он лишь изредка вызывает тошноту и после его потребления содержание сахара в моче не увеличивается». Главным достижением его исследований в области декстринов было открытие в 1930 году способности кристаллических декстринов и ацетилированных декстринов способности образования комплексов с различными органическими соединениями. В самом деле, он показал, что декстрины способны образовывать нерастворимые кристаллические комплексы со многими жидкостями, в частности с углеводородами и их галогенпроизводными.

Прингсгейм был первым, кто выделил и изучил галогенные комплексы декстринов. Это свойство декстринов Штардингера наблюдалось ранее самим Шардингером, и будет продемонстрировано несколько лет спустя Фроденбергом, Тилденом, Хадсоном и Френчем. Профессор Ханс Прингсгейм проводил многочисленные конференции по всему миру, в частности, в США (в Гарвардском университете и Корнельском Университетах), он считается первым исследователем, который активно публиковал работы по циклодекстринам, несмотря на то, что большая часть данных была ненадежной.

В начале 1920-х годов, швейцарский химик Пауль Каррер, лауреат Нобелевской премии в 1937 году за изучение витаминов, также публиковал некоторые результаты исследований по декстринам Шардингера. Как и Шардингер и Прингсгейм, Каррер изучал эти кристаллические декстрины, ожидая, что прольется свет на синтез и расщепление крахмала. Он изучал химию и взаимодействие декстринов и ионов бария, натрия и калия. Каррер показал, что декстрины были составлены из нескольких компонентов и ввел понятие серии. Он был первым, кто предположил, что декстрины состоят из мальтозных единиц, соединенных α (1→ 4) глюкозидными связями. Затем он быстро отказался от своих исследований по декстринам, чтобы сосредоточиться на различных биологически активных веществах, таких как витамины и каротиноиды.

Однако, несмотря на значительный прогресс, который был достигнут в период сомнений, ничего не было сделано, чтобы стимулировать развитие декстринов Шардингера, то есть циклодекстринов. Исследования омрачали часто противоречивые результаты и горячие дискуссий между различными лабораториями, особенно Прингсхеймом и Каррером, главным образом благодаря путанице, возникающей по терминологии различных декстринов и сахаров, а также из-за низкой чистоты различных декстринов и отсутствие определенность в отношении их структуры. В 1935 году Фройденберг писал, что одним из основных источников путаницы был нерешенный вопрос по чистоте получаемых декстринов. При этом немногие исследователи в то время верили в потенциал новые молекул, большинство рассматривало их в качестве лабораторных курьезов или нежелательные побочные продуктов расщепления крахмала.

3. 2 Исследование: 1935-1970

Две исследовательские группы внесли существенный вклад в изучение химии циклодекстринов в период с 1935 по 1970 год: немецкая во главе с профессором университета Гейдельберга Карлом Иоганном Фройденбергом (1886-1983) и американская группа во главе с химиком Декстером Фрэнчем (1918-1981). Благодаря огромному вкладу этих двух исследователей научно-технический прогресс декстринов Шардингера значительно ускорился.

Карл Иоганн Фройденберг родился 29 января 1886 года в Вайнхайме, недалеко от Гейдельберга, Германия. Он изучал химию в университете Бонна с 1904 по 1907 и представил докторскую диссертацию под руководством профессора Эмиля Фишера, с которым работал вплоть до июля 1914 года, пока не получил должность в качестве помощника профессора в Университете Киля. Фройденберг стал признанным профессором и ученым в 1920-х годах благодаря своей работе по структуре и стереохимии веществ растительного происхождения (например, терпенов, сахаров и флавоноидов) и полисахаридов, таких как целлюлоза (определение точной формуле в 1928 году) и крахмал (определение структура в 1930 году и доказательство разветвленной структуры амилопектина в 1940 году). С 1920 года Фройденберга привлек синтез и химия декстринов Шардингера. Тем не менее, только в начале 1930-х годов, он сосредоточился исключительно на декстринах, так как хотел получить информацию о продуктах распада крахмала, чтобы выяснить его структуру. Фройденберг, был первым кто определил циклическую структуру α -декстрин и β -декстрина и описал ее, несмотря на то, что молекулярную массу и количество связанных единиц глюкозы в них не были определены верно. В 1938 году Фройденберг основал научно-исследовательский институт химии древесины и полисахаридов, работа которого были посвящена, главным образом крахмалу, целлюлозе, лигнину и их производным (в том числе декстринам) и продуктам их распада. Он был директором этого института с 1938 по 1969 год. В конце 1930-х годов, Фройденберг также впервые высказал предложение о гидрофобности внутренней поверхности декстрина и отметил, как декстрины имеют возможность принимать молекулярные включения в их полости. Через несколько лет, чтобы объяснить эти включения, он был впервые показал причастность гидрофобных сил в формировании комплексов. Через несколько лет, чтобы объяснить формирование комплексов включения типа " гость-хозяин", он впервые показал причастность гидрофобных сил к данному явлению. Научная группа Фройденберга обнаружила γ -декстрин и объяснила его структуру между 1948 и 1950 годами. Фройденберг также предположил возможность существования декстринов с 9 или 10 единицами глюкозы. Их существование было продемонстрировано несколько лет спустя Френчем. Фройденберг изучил природу гликозидных связей. В 1953 выдающийся немецкий ученый зарегистрировал первый патент по применению циклодекстринов в фармацевтической промышленности. Работа Фройденберга в значительной степени продвинула понимание структуры и химии декстринов Шардингера на новый уровень. Под руководством Фройденберга выполняли исследовательскую работу многие аспиранты, включая будущих лауреатов Нобелевской премии по химии Отто Вестфаля и Фридриха Крамера.

Список выдающихся исследователей, которые внесли свой вклад в развитие циклодекстринов включает в себя американского химика Декстер Френча (1918-1981). Очень быстро, Френч, как и Фройденберг, стал первопроходцем в получении циклодекстринов высокой чистоты и в понимании их структуры и химии. В 1942 году, Френч и Рандл, используя рентгеноструктурный анализ и расчет кристаллической плотности, определили молекулярные массы α - и β -декстринов и обнаружили точное количество остатков глюкозы в них, то есть шесть и семь, соответственно. Используя частичный кислотный гидролиз и ферментативное расщепление с последующими измерениями с помощью рентгеноструктурного анализа и тонкослойной хроматографии, Фрэнч показал, что β -декстрин состоит из восьми остатков глюкозы, симметрично расположенных по кольцу и связанных друг с другом с помощью α -1, 4-гликозидных связей, Френч предложил название для такого соединения циклооктаамилоза. В конце 1950-х годов, Френчи и сотрудники определили точный молекулярный вес, точное химическое строение, размеры и типы связей в трех циклоамилозах (α -, β -, и γ -декстрины). Френч также изучал образование комплексов включения. Например, он использовал спектрофотометрию для изучения взаимодействие между циклоамилозой и йодом. Он показал, что абсорбционная спектроскопия - интересный метод для определения константы диссоциации комплекса включения между циклоамилозой и субстратом. Многочисленные фундаментальные исследования Френча привели к возрастающему интересу к циклодекстринам в качестве агентов, стабилизирующий аромат для пищевой промышленности.

Две исследовательсие группы внесли существенный вклад в изучение химии циклодекстринов в период с 1935 по 1970 год: немецкая во главе с профессором университета Гейдельберга Карлом Иоганном Фройденбергом (1886-1983) и американская группа во главе с химиком Декстером Фрэнчем (1918-1981). Благодаря огромному вкладу этих двух исследователей научно-технический прогресс декстрином Шардингера значительно ускорился.

Карл Иоганн Фройденберг родился 29 января 1886 года в Вайнхайме, недалеко от Гейдельберга, Германия. Он изучал химию в университете Бонна с 1904 по 1907 и представил докторскую диссертацию под руководством профессора Эмиля Фишера, с которым работал вплоть до июля 1914 года, пока не получил должность в качестве помощника профессора в Университете Киля. Фройденберг стал признаным профессором и ученым в 1920-х годах за свою работу по структуре и стереохимии веществ растительного происхождения (например, терпенов, сахаров и флавоноидов) и полисахаридов, таких как целлюлоза (определение точной формуле в 1928) и крахмал (определение структура в 1930 году и доказательство разветвленной структуры амилопектина в 1940 году). С 1920 года Фройденберга привлек синтез и химия декстринов Шардингера. Тем не менее, только в начале 1930-х годов, он сосредоточился исключительно на декстринах, так как хотел, чтобы получить информацию о продуктах распада крахмала, чтобы выяснить его структуру. Фройденберг, был первым кто определил циклическую структуру α -декстрин и β -декстрина и описал ее, несмотря на то, что молекулярную массу и количество связанных единиц глюкозы в них не были определены верно. В 1938 году Фройденберг основал научно-исследовательский институт химии древесины и полисахаридов, работа которого были посвящена, главным образом крахмалу, целлюлозе, лигнину и их производным (в том числе декстринам) и продуктам их распада. Он был директором этого института с 1938 по 1969 год. В конце 1930-х годов, Фройденберг также предложил, в первый раз, гидрофобность внутренней поверхности декстрина и отметил, как декстрины имел возможность принимать молекулярные включения в их полости. Через несколько лет, чтобы объяснить эти включения, он был впервые показано причастность гидрофобных сил в формировании комплексов. В конце 1930-х годов, Фройденберг впервые предложил, что внутренняя полость декстрина обладает гидрофобными свойствами и описал почему декстрины образуют молекулярные комплексы включения. Через несколько лет, чтобы объяснить формирование комплексов включения типа " гость-хозяин", он впервые показал причастность гидрофобных сил к данному явлению. Научная группа Фройденберга обнаружила, γ -декстрин и объяснила его структуру между 1948 и 1950 годами. Фройденберг также предположил возможность существования ЦД с 9 или 10 единиц глюкозы. Их существование было продемонстрировано несколько лет спустя Фрэнчем. Фройденберга изучил природу гликозидных связей. В 1953 выдающийся немецкий ученый зарегистрировал первый патент по применению циклодекстринов в фармацевтической промышленности. Работа Фройденберга в значительной продвинула понимание структуры и химии декстринов Шардингера на новый уровень. Под руководством Фройденберга выполняли исследовательскую работу многие аспиранты, включая будущих лауреатов Нобелевской премии по химии Отто Вестфаля и Фридриха Крамера.

Список выдающихся исследователей, которые внесли свой вклад в развитие циклодекстринов включает в себя американского химика Декстер Фрэнча (1918-1981). Очень быстро, Фрэнч, как и Фройденберг, стал первопроходцем в получении циклодекстринов высокой чистоты и в понимании их структуры и химии. В 1942 году, Фрэнч и Рандл, используя рентгеноструктурный анализ и кристаллическую плотность, определили молекулярные массы α - и β -декстринов и обнаружили точное количество остатков глюкозы в них, то есть шесть и семь, соответственно. Использование частичного кислотного гидролиза и ферментативного расщепления с последующими измерениями с помощью рентгеноструктурного анализа и бумажной хроматографии, Фрэнч показал, что β -декстрин состоит из восьми остатков глюкозы симметрично расположенных по кольцу и связанных друг с другом с помощью α -1, 4-гликозидных связей, Френч предложил название для такого соединения циклооктаамилоза. В конце 1950-х годов, Фрэнчи и сотрудники определили точный молекулярный вес, точное химическое строение, размеры и типы связей в трех циклоамилозах (α -, β -, и γ -декстрины). Фрэнч также изучал образование комплексов включения. Например, он использовал спектрофотометрию для изучения взаимодействие между циклоамилозой и йодом. Он показал, что абсорбционная спектроскопия - интересный метод для определения константы диссоциации комплекса включения между циклоамилозой и субстратом. Многочисленные фундаментальные исследования Фрэнча привели к возрастающему интересу к циклодекстринам в качестве агентов, стабилизирующий аромат для пищевой промышленности.

7. Циклодекстрины - текущая ситуация, тенденции и перспективы: Личные замечания

Как уже было упомянуто, хорошо известно и широко описано в литературе, что циклодекстрины и их производные имеют широкий спектр практических приложений: фармация, лекарства, продукты питания, косметика, туалетные принадлежности, химия, катализ, биотехнология, текстильной промышленности и т. д. исследования по ЦД также очень активны в таких областях, как разработка моющих средств, клеев, в секторе пластмасс и индустрии волокон и бумаги. Подавляющее большинство этих химических и биологических областей применения заключается в способности образовывать комплексы включения. Циклодекстрины - объекты многочисленных фундаментальных исследований. В последние годы, относительно большое количество общего профиля обзоров был опубликован на практически все эти аспекты дисков, так много, что было бы невозможно привести их всех. Я выбрал лишь те, которые касаются исследования в области химии и химии высокомолекулярных соединений, супрамолекулярной химии, катализа, мембран, ароматов, продуктов, агрохимии, биотехнологии, технологии ферментов, косметики, фармацевтики и медицины, текстиль, хроматографии микрокапсулирования, нанотехнологии, нажмите химия, аналитическая химия, восстановление, и обеззараживание. Также можно ознакомиться с книгами по различным аспектам химии циклодекстринов, включая их описание, характеристику, свойства, производные, супрамолекулярную химию и различные области применения.

7. 1. Циклодекстрины и их способность образовывать комплексы включения

В начале прошлого века, некоторые исследования подвергают сомнению механизмы, предложенные для объяснения образования комплексов включения. Действительно, механизмы и силы, которые действуют способствуют комплексообразованию были и остаются предметом споров и разногласий. Гидрофобность является результатом структуры, принятым на молекулами воды в непосредственной близости от неполярных молекул, что способствует агрегации неполярных молекул, тем самым сводя к минимуму дополнительную энергию, полученные в результате формирования структурированной гидратной оболочки. Несколько исследований показали, что при комплексообразовании, наиболее гидрофобная часть молекулы-хозяина преимущественно включена в полость циклодекстрина и инкапсулированные молекулы ориентированы таким образом, чтобы максимально увеличить контакт между их гидрофобных частей и с неполярной полостью циклодекстрина.

С 1970-х годов с появлением первых приборов для ЯМР анализа, началось активное изучение комплексов включения циклодекстринов, вслед, за чем последовало огромное количество публикаций на эту тему [8].

В 1980 году циклодекстрины впервые были применены в качестве неподвижной фазы для газовой хроматографии. Это было началом впечатляющего развития, ведь, в отличие от циклодекстринсодержащих полимеров (полиротоксанов), неподвижные фазы, привитые (химически связанные) с макромолекулам циклодекстрина, обеспечили успех благодаря наличию свободной макроциклической полости. В 1984 году, торговая марка Cyclobond впервые представила хроматографические колонки, с неподвижными фазами, содержащими циклодекстрины. Метод был разработан и запатентован американским ученым Д. Армстронгом. Стали создаваться все новые и новые неподвижные фазы для хроматографии. Благодаря наличию хирального селектора такие фазы способны к селективному взаимодействию с парой энантиомеров, что обеспечивает разделение в условиях хроматографии. После печального опыта с лекарственным средством «Талидамид», которое содержало два оптических изомера, один из которых обладал снотворным и успокаивающим действием, а другой вызывал мутации, развивающихся в утробе матери, принимающей препарат, детей, стало необходимым анализировать и контролировать лекарственные средства с оптически активными веществами. Циклодекстрины селективно образуют комплексы " гость-хозяин" с парой энантиомеров, что обеспечивает разделение веществ, обладающих одинаковыми физическими свойствами в хроматографических условиях. Так циклодекстрины также нашли широкое применение в капиллярном электрофорезе и газовой хроматографии.

Профессор Валентино Стелла (Университет штата Канзас, США) в начале 1990-х годов запатентовал два изобретения по синтезу сульфобутиловых производных циклодекстринов - промышленный способ производства продукции известной под названием Каптизол. Эти производные открыли путь к новым возможностям применения ЦД, особенно в лекарственной промышленности и в производстве хиральныхселекторов для капиллярного электрофореза. В настоящее время эти производные служат в качестве солюбилизаторов и наполнителей для лекарственных препаратов. В то же время, производные ЦД нашли применение в производстве косметики и средств гигиены. Так ЦД и их производные добавляют: в шампуни, в качестве компонентов, уменьшающих раздражение слизистой оболочки глаз при попадании его в глаза, в зубные пасты для стабилизации вкуса и цвета, в крема для повышения их стойкости к УФ-излучению, в дезодоранты в качестве " ловушек" веществ, обладающих неприятным запахом, в духи и туалетную воду для увеличения срока хранения. Также циклодекстрины нашли свое применение в текстильной промышленности.

В 1990-х, циклодекстрины были предложены для синтеза новых супрамолекулярных молекул и материалов, таких как сцепленные молекулы (катенанов и ротаксаны), каркасы и темплаты для самостоятельной сборки супрамолекулярной структур.

Хотя циклодекстрины могут быть найдены в составе по меньшей мере 40 фармацевтических продуктов, тем не менее они все еще считаются новыми наполнителями. В последнее время было обнаружено, что циклодекстрины и их комплексы способны к самосборке с образованием наночастиц, и, при определенных условиях, эти наночастицы могут самостоятельно формировать микрочастицы. После открытия этих свойствизменился подход к фармацевтическим исследованиям циклодекстринов. Хорошо известно, что циклодекстрины могут быть использованы в качестве вспомогательных веществ для противогрибковых лекарственных препаратов для модификации и улучшения физико-химические свойства активного соединения, таких как растворимость и стабильность.

Биологические эффекты циклодекстринов, которые являются важными для их использования в противогрибковых препаратах можно разделить на две группы. К первой относятся эффекты, основанные на способности циклодекстринов образовывать комплексы включения с эндогенными веществами (мембранные липиды, клеточный холестерин), а также эффекты, основанные на формировании комплексов включения с составнымичастями грибковых клеток. Вторую группупредставляют эффекты, основанные на химической природе циклодекстринов и их производных. Достижения в области исследования биологической активности циклодекстринов с акцентом на их свойства, ответственные за синергетический эффект с противогрибковыми соединениями недавно обсуждал Мацаев. Число публикаций по использованию циклодекстринов в противогрибковых препаратах по-прежнему растет.

Циклодекстрины и их производные были успешно использованы для создания новых наноматериалов. Широкий спектр циклодекстринсодержащих материалов с разносторонней супрамолекулярной архитектурой (наночастицы, наногубки, наномицеллы, нанопузыри) были синтезированы для сборки функциональныхплатформ. Эти материалы нашли применение в фармацевтических препаратах, в частности, для транспорта лекарств. В настоящее время нанотехнологиям уделяется значительное внимание из-за потенциальной возможности совмещать в себе характеристики, которые трудно достичь путем использования в лекарственного средства в одиночку. ЦД на базе нано губок являются современным прогрессом в системе доставки лекарственного средства. Недавно сообщалось, что статистические анализы показали: около 40% представленных в настоящее время на рынке лекарственных средств и около 90% лекарственных средств, находящихся на стадии разработки, обладают низкой растворимостью. ЦД на базе наногубок имеют возможность представляют собой инновационный подход по сравнению с обычными циклодекстринами, преодолевая еще большее количество недостатков. Был разработан целый класс подобных структур, так как их использование может повысить биодоступность препарата, меняя фармакокинетические показатели содержащихся в нем активных веществ.

Наногубки предлагают высокую загрузку лекарственного вещества по сравнению с другими наноносителей и, следовательно, пригодны для решения проблем, связанных с растворимости, стабильности и замедленное выделение активных веществ. Методы подготовки, хорошо известны: наногубки можно сформировать как для перорального, парентерального, местного или ингаляционного способов применений. Тем не менее, более подробную информацию необходима более полная информация для оптимизации их эффективности в терапевтических целях и демонстрации ролинано полости в комплексообразовании. Нейтральный, катионные, и/или анионные, амфифильных циклодекстрины также были предложеныдля увеличения взаимодействие ЦД с биологическими мембранами.

Парфюмерная индустрия - большой и инновационный сектор химической промышленности. Химические вещества, обладающие приятным ароматом, добавляются в потребительских продуктах личной гигиены, духи, дезодоранты, моющие средства. Методы инкапсуляции с использованием циклодекстринов все чаще используются этой отраслью для повышения эффективности пахучих и ароматических веществ. Большинство добавок впотребительские товары являются токсичными и не поддаются биологическому разложению. Основным преимуществом ЦД является не только их способность инкапсулировать гостя в свою полость с образованием комплекса включения, но и их нетоксичность. Кроме того, обеспечивая защитный эффект, инкапсуляция в циклодекстрины модифицирует физико-химические и/или биологические свойства гостя. Инкапсуляции ароматизаторов в циклодекстрины является важным процессом, который помогает защитить хрупкие молекулы, гарантировать контролируемого высвобождения, уменьшить неустойчивость, а также повысить растворимость, растворение, и биодоступность. Поэтому макромолекулы циклодекстринов широко используются для инкапсуляции соединений, обладающих вкусом и ароматом, в пищевой и фармацевтической продукции. Циклодекстрины нашли применение в косметике и в производстве средств бытовой химии (в растворах глазных капель, в качестве композиций для стабилизации вкусов и ароматов или, напротив, для ликвидации неприятных вкусов, ароматов, продуктов для доставки аромат или для контроля запаха в парфюмерии, или в качестве добавки к моющим средствам).

Несмотря на то, что большая работа была проделана по супрамолекулярным архитектурам на основе ЦД, остаются недостаточно изученными их физико-химические характеристики, что является актуальной задачей для будущих исследований. Действительно, понимание и дизайн супрамолекулярных систем требуют подробную характеристику по отношению к стехиометрии, структуре, гетерогенности и супрамолекулярной динамики. Сравнительно недавно, флуоресцентная корреляционная спектроскопия была предложена для изучения динамики различных систем. Среди различных методов, флуоресцентная спектроскопия, возможно, наиболее перспективным в связи с ее высокой чувствительностью и селективностью, хотя многие супрамолекулярных системы сами не являются флуоресцентными. Дизайн сложных супрамолекулярных структур, основанных на ЦД был недавно представлен Шмидтом и др. и на данный момент всесторонне обсуждается.

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Из-за высокой стоимости получения, три основных циклодекстрина (α -ЦД, β -ЦД, и γ -ЦД) долгое время не считали реальным производить в масштабных количествах. В самом деле, их начали получать в промышленном масштабе спустя почти 100 лет после их открытия. В 1980 году немецкий завод «WackerChemie» стал первым европейским производителем циклодекстринов. Три фактора, как правило, вставали на пути промышленного развития циклодекстринов: высокая себестоимости, незавершенные токсикологические исследования и нехватка научных данных. В начале 1980-х годов, с получением четкой картины их токсичности и открытия явления молекулярного распознавания, на рынке появились некоторые комплексы включения, в частности в виде лекарственных препаратов. Внедрение циклодекстринов в фармацевтическую химию и медицину в целом привело к впечатляющему прогрессу, и в настоящее время фармацевтическая промышленность, наряду с пищевой и перерабатывающей промышленностями, являются наиболее активными потребителями циклодекстринов.

С 1980-х годов, количество различных прикладных аспектов химии циклодекстринов начало стало расти в геометрической прогрессии, как и заявки на патенты (к концу 1986 года было зарегистрировано около 750 заявок). Ежегодно собираются международные, европейские и азиатские, а также национальные конференции и симпозиумы для обсуждения нерешенных задач, касающихся химии циклодекстринов и их комплексов, что подтверждает заинтересованность мирового научного сообщества в данном вопросе.

Действительно, циклодекстрины по-прежнему объекты многочисленных исследований, как фундаментальных, так и прикладных. Они по-прежнему представляет интерес в косметике и биотехнологии, а также в новых направлениях, таких как захоронение вредных соединений, что является особенно актуальным в связи со строгим законодательством, введенным для микро загрязняющих веществ. Исследования ведутся в области синтеза новых материалов для биомедицины (протезов, терапевтических агентов и т. д. ), а также в текстиле (" умные" материалы). Более того, исследования циклодекстринов активно ведутся в супрамолекулярной химии и нанотехнологиях (фармацевтические, медицинские, косметические и экологических промышленные применения). С расширяющимися возможностями генной терапии, особые свойства некоторых производных циклодекстринов являются крайне привлекательными, так, например, ЦД способны взаимодействовать с мембранами специфических клеток (повышение глубины проникновения олиго нуклеотидов в клетки, молекулярные адаптеры в белковых порах). Все это обещает циклодекстринам светлое и крайне перспективное будущее.