Лекция №1. 08.02.2022. Классификация наследственных болезней. 1. Мутации в соматических клетках. 2. Мутации в половых клетках. 4. Нетрадиционный тип наследования. Синдром Дауна

Лекция №1. 08. 02. 2022

Классификация наследственных болезней

1. Мутации в соматических клетках

Старение

Канцерогенез

Врожденные пороки развития (ВПР) – эмбриогенез, период развития плода

2. Мутации в половых клетках

А) Хромосомные болезни

- числовые( количество хромосом)

-структурные ( инверсия, делеция, дупликация, транслокация)

Б) Моногенные болезни- мутации в гене

-аутосомно-доминантные

-аутосомно-рецессивные

-Х-сцепленные доминантные

-Х-сцепленные рецессивные

3. Мультифакториальные ( мультифакторные) – сахарный диабет 1 типа….

4. Нетрадиционный тип наследования

-митохондриальный тип наследования

-геномный импринтинг- механизм когда в аллельных генах происходит отключение аллеля одного из родителей.

Схема доклада о наследственном заболевании:

1. популяционная частота

2. тип наследования

3. соотношение мужчин и женщин

4. патогенез заболевания

5. жалобы

6. внутренние патологии

7. внешние патологии

8. диагноз

9. лечение

10. прогноз

Синдром Дауна

Синдром Дауна (СД) является наиболее распространенной хромосомной аномалией среди живорожденных младенцев. Это наиболее частая форма умственной отсталости, вызванная микроскопически видимой хромосомной аберрацией. Для DS характерны различные дисморфические признаки, врожденные пороки развития, а также другие проблемы со здоровьем и медицинские состояния. Не все из них присутствуют у каждого больного. Влияние ДС на каждого человека индивидуально, некоторые люди страдают от глубоких последствий, в то время как другие здоровы и могут жить самостоятельно во взрослом возрасте. В целом, люди с ДС в настоящее время полнее раскрывают свой потенциал благодаря более совершенным образовательным программам, достижениям медицины, общественным ресурсам, а также поддержке семьи и друзей.

ДИСМОРФИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ - Расположенные вверх пальпебральные щели, эпикантические складки и брахицефалия являются почти универсальными признаками ДС. Другие характерные дисморфические признаки ДС встречаются в 47-82 процентах случаев. Эти особенности преимущественно затрагивают голову, шею и конечности.

Голова и шея - Характерные дисморфические признаки ДС, затрагивающие голову и шею, включают:

● Выступающие пальпебральные щели

● Эпикантические складки

● Плоский профиль лица/плоская переносица

● Сложенные или диспластичные уши

● Низко посаженные маленькие уши

● Брахицефалия

● Пятна на щеках

● Открытый рот

● Выпуклый язык (рисунок 1)

● Заросший язык

● Короткая шея

● Избыток кожи на затылке

● Узкое нёбо

● Ненормальные зубы

Конечности - Характерные дисморфические признаки ДС, затрагивающие конечности, включают:

● Короткие широкие кисти рук

● искривленный пятый палец с гипопластичной средней фалангой

● Поперечная пальмарная складка (рисунок 2)

● Пространство между первым и вторым пальцами стопы (сандальная щель)

● Гипергибкость суставов

Неонатальные особенности - Десять характерных дисморфических признаков встречаются у новорожденных с DS и обычно распознаются вскоре после рождения. В серии из 48 новорожденных с ДС у всех было четыре или более признаков, а у 89 процентов - шесть или более [1, 3]:

● Плоский профиль лица

● Сдвинутые пальпебральные щели

● Аномальные уши

● Гипотония

● Бедный рефлекс Моро

● Дисплазия средней фаланги пятого пальца

● Поперечная пальмарная (симианова) складка (фото 2)

● Избыточная кожа на затылке

● Гипергибкость суставов

● Дисплазия таза

ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (Психическая отсталость) - Почти все люди с ДС имеют когнитивные нарушения, хотя диапазон их широк. Большинство из них имеют легкую или умеренную умственную отсталость с коэффициентом интеллекта (IQ) в диапазоне от 50 до 70 или от 35 до 50, соответственно, хотя некоторые имеют тяжелые нарушения с IQ от 20 до 35.

Нарушение развития становится очевидным на первом году жизни. В целом, средний возраст начала сидения (11 месяцев), ползания (17 месяцев) и ходьбы (26 месяцев) примерно в два раза превышает типичный возраст. Последовательность развития речи такая же, хотя темпы медленнее: средний возраст появления первого слова - 18 месяцев. Ребенок с ДС продолжает осваивать новые навыки. Однако IQ снижается в течение первых 10 лет жизни, достигая плато в подростковом возрасте и продолжаясь во взрослой жизни.

Профиль когнитивных нарушений при ДС, по-видимому, отличается от других форм умственной отсталости. Когнитивные нарушения в основном касаются морфосинтаксиса, вербальной кратковременной памяти и эксплицитной долговременной памяти. Наиболее распространенный профиль, при котором понимание языка соответствует умственному возрасту, а языковая продукция более замедлена, встречается у двух третей больных детей. В одной трети случаев понимание языка, умственный возраст и языковая продукция равны. Нарушение экспрессивной речи было отмечено в другом исследовании детей с ДС, у которых было меньше различных и общих слов и меньше средняя длина высказывания по сравнению с контрольной группой, подобранной по невербальному умственному возрасту. Словарные навыки развивались быстрее, чем синтаксис (средняя длина и структура предложения), и в подростковом возрасте превышали умственный возраст. Аналогичные результаты увеличения различий в понимании с возрастом были отмечены в другом отчете, в котором дети с ДС развивали относительно более сильные навыки в лексике по сравнению с синтаксисом. Были описаны и другие избирательные дефициты, например, более трудное понимание последовательностей или грамматических правил.

Поведенческие и психиатрические расстройства - Поведенческие и психиатрические расстройства встречаются у детей с ДС чаще, чем у обычных детей, но реже, чем у детей с другими причинами умственной отсталости. В одном из отчетов психиатрические расстройства наблюдались у 17, 6 процента людей с ДС в возрасте до 20 лет. Наиболее распространенными были деструктивные поведенческие расстройства, такие как синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройство поведения/оппозиционное расстройство или агрессивное поведение. В том же исследовании психиатрические расстройства, чаще всего состоящие из большого депрессивного расстройства или агрессивного поведения, наблюдались у 25, 6 процента взрослых с ДС.

Аутизм является распространенным сопутствующим заболеванием, которым страдают до 7 процентов детей с ДС. Диагноз часто ставится с задержкой по сравнению с детьми без ДС. У некоторых детей с ДС в школьном возрасте появляются новые или усугубляются аутистические черты, снижаются когнитивные способности вплоть до слабоумия и появляется бессонница. Для описания этого кластера клинических проявлений был предложен термин " дезинтегративное расстройство при синдроме Дауна", хотя неясно, является ли это одним расстройством или несколькими разными с похожими проявлениями. Этиология не известна, но подозревается аутоиммунитет. Не существует установленного диагноза или рекомендаций по лечению этой клинической ассоциации. Некоторые пациенты реагируют на психиатрическую помощь. Необходимы дальнейшие исследования в этой области.

Деменция/болезнь Альцгеймера - У взрослых с ДС к шестому десятилетию жизни обычно развиваются невропатологические и функциональные изменения, характерные для болезни Альцгеймера. В одном из отчетов деменция наблюдалась у 49 из 96 (51 процент) пациентов с ДС в возрасте старше 35 лет. Средний возраст начала заболевания составил 54 года, а судороги развились у 84 процентов пациентов. В другом отчете более 75 процентов пациентов старше 65 лет были поражены.

СЕРДЕЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ - Приблизительно у половины людей с СД имеются врожденные заболевания сердца. В крупнейшем популяционном исследовании сердечно-сосудистые аномалии были выявлены у 342 из 821 (42%) младенцев, родившихся с ДС с 1985 по 2006 год в северо-восточном регионе Англии. Двадцать три процента имели более одной аномалии. Вторичным поражением чаще всего был дефект межпредсердной перегородки (ДМПП) или открытый артериальный проток (ОАП). Были выявлены следующие первичные повреждения:

● Полный дефект атриовентрикулярной перегородки (CAVSD) - 37 процентов

● дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖП) - 31 процент

● АСД - 15 процентов

● частичный дефект атриовентрикулярной перегородки (PAVSD) - 6 процентов

● Тетралогия Фаллота (TOF) - 5 процентов

● ПДА - 4 процента

● Прочее - 2 процента

У некоторых бессимптомных подростков и взрослых без структурных заболеваний сердца развиваются аномалии клапанов. В серии из 35 пациентов с ДС пролапс митрального клапана наблюдался у 46%, а аортальная регургитация - у 6% в среднем в возрасте 20 лет. В другом отчете о 30 взрослых регургитация митрального клапана имела место у 17 процентов.

АНОМАЛИИ ЖКТ - Дети с трисомией 21 подвержены повышенному риску аномалий желудочно-кишечного тракта, которые встречаются приблизительно в 5 процентах случаев. Атрезия или стеноз двенадцатиперстной кишки, иногда связанный с кольцевидной поджелудочной железой, является наиболее характерным поражением, встречающимся в 2, 5 процентах случаев. Реже встречаются неперфорированный анус и атрезия пищевода с трахеоэзофагеальным свищом. И наоборот, ДП поражает 28 процентов пациентов с атрезией или стенозом двенадцатиперстной кишки и 20 процентов пациентов с кольцевидной поджелудочной железой

Болезнь Гиршпрунга при ДС встречается чаще, чем в общей популяции, хотя риск составляет менее 1 процента. Среди детей с болезнью Гиршпрунга примерно 2 процента имеют трисомию 21 (в диапазоне от 2 до 15 процентов). Болезнь Гиршпрунга (синонимы: аганглиоз, HSCR) — аномалия развития толстой кишки врождённой этиологии, приводящая к нарушению иннервации фрагмента кишки (врождённый аганглиоз) — проявляется упорными запорами.

По всей видимости, существует тесная связь между ДС и целиакией. Распространенность подтвержденной биопсией целиакии составляет от 5 до 16 процентов, что в 5-6 раз больше, чем в общей популяции.

РОСТ - Вес, длина и окружность головы при рождении меньше у детей с СД по сравнению с типичными младенцами. Новорожденные с СД весят примерно на 0, 18-0, 37 кг меньше, чем их братья и сестры. Средняя длина тела при рождении примерно на 0, 5 стандартного отклонения меньше, чем у новорожденных из контрольной группы. В исследовании 105 детей с ДС параметры роста оставались более низкими до полового созревания, причем скачок роста произошел раньше (в 11 лет у мальчиков и в 9, 5 лет у девочек), и были затуплены по сравнению с контрольной группой. Прибавка в весе в течение первых трех лет жизни улучшилась с 1980-х годов, как и рост у мужчин.

Низкий рост - темпы роста при ДС снижены по сравнению с обычными детьми, особенно в младенчестве и подростковом возрасте. Рост наиболее снижен у детей с тяжелыми врожденными пороками сердца. У взрослых с ДС средний рост мужчин и женщин составлял 61, 7 и 57 дюймов (157 и 144 см) соответственно, а средний вес - 157 и 140 фунтов (71 и 64 кг) у мужчин и женщин в исследовании 1998 года.

Причина задержки роста, связанной с ДС, остается неизвестной. У некоторых пациентов отмечается низкий уровень циркулирующего инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) и снижение спровоцированной и спонтанной секреции гормона роста (ГР). Уровень сывороточного ГР не является низким у детей с ДС, но была продемонстрирована субоптимальная эндогенная продукция ГР в результате дисфункции гипоталамуса. Селективный дефицит ИФР-1, но не ИФР-2, наблюдается у пациентов с ДС старше двух лет. Рецепторы ИФР-1 присутствуют в клетках мозга плодов с трисомией 21.

Ожирение - Распространенность ожирения (определяется как индекс массы тела [ИМТ] > 27, 8 кг/м2 у взрослых мужчин и > 27, 3 кг/м2 у взрослых женщин) выше при ДС, чем в общей популяции (45 против 33 процентов, 56 против 36 процентов для мужчин и женщин, соответственно). Считается, что это является результатом сниженной скорости метаболизма в состоянии покоя у детей и взрослых с ДС. В целом, у младенцев с СД вес меньше, чем ожидается по длине, а затем непропорционально увеличивается, так что к трем-четырем годам большинство детей страдают ожирением.

Офтальмологические расстройства, требующие наблюдения и вмешательства, поражают большинство детей с СД. К наиболее распространенным расстройствам относятся:

● нарушения рефракции (близорукость, дальнозоркость, астигматизм) - от 35 до 76 процентов

● косоглазие - от 25 до 57 процентов

● Нистагм - от 18 до 22 процентов

Катаракта встречается у 5 процентов новорожденных. Начиная со второго десятилетия жизни, у многих людей появляются помутнения роговицы. У детей иногда развивается глаукома.

Частота глазных нарушений увеличивается с возрастом. В одном отчете глазные аномалии встречались у 38 процентов младенцев в возрасте от 2 до 12 месяцев и у 80 процентов детей в возрасте от 5 до 12 лет. Эти аномалии могут быть более распространены у взрослых. В одном из отчетов из 30 взрослых с ДС, помещенных в стационар, только у одного был почти нормальный глазной статус. У девяти был кератоконус - аномальная форма или истончение роговицы, ухудшающее остроту зрения.

ПОТЕРЯ СЛУХА - Нарушение слуха наблюдается у 38-78 процентов людей с ДС. Средний отит - частая проблема, которой страдают от 50 до 70 процентов детей с ДС, и она часто является причиной потери слуха в этой популяции. Мониторинг этого состояния важен для сохранения слуха. Врожденная тугоухость также чаще встречается при ДС: в одном ретроспективном обзоре она была выявлена у 15 процентов новорожденных с ДС по сравнению с 0, 25 процента в общей популяции новорожденных.

Характеристики потери слуха были проиллюстрированы в исследовании 47 детей с ДС в возрасте от 2 месяцев до 3, 5 лет, которых оценивали с помощью тестирования слуховых реакций ствола мозга. Были отмечены следующие результаты:

● Потеря слуха была односторонней или двусторонней у 28 и 38% соответственно; 34% пациентов имели нормальный слух.

В 19 ушах потеря была кондуктивной, в 16 - сенсоневральной и в 14 - смешанной.

Степень потери была легкой, умеренной и тяжелой или глубокой в 33, 13 и 3 ушах, соответственно.

Другая серия из 332 детей с ДС, родившихся в штате Юта, показала, что:

● Сорок шесть процентов имели потерю слуха, 32 процента из них были выявлены при скрининге новорожденных, а остальные - в более позднем младенчестве.

У большинства новорожденных и детей грудного возраста была кондуктивная тугоухость, вызванная серозным средним отитом и требовавшая установки тимпаностомических трубок, хотя у нескольких детей была выявлена сенсоневральная или смешанная тугоухость, в основном выявленная при обследовании новорожденных.

Эндокринные нарушения - Эндокринные нарушения при ДС включают дисфункцию щитовидной железы и диабет.

Заболевания щитовидной железы - Нарушения щитовидной железы часто встречаются при ДС. Распространенность варьируется, частично завися от исследуемой популяции и возраста тестирования. Распространенность гипотиреоза варьировалась от 3 до 54 процентов в отчетах о взрослых с ДС. Гипертиреоз также относительно распространен, встречается у 2, 5 процентов взрослых, находящихся в стационаре.

Заболевания щитовидной железы также часто встречаются у детей с ДС, о чем свидетельствуют следующие данные:

● В продольном исследовании 85 пациентов с ДС в возрасте до 25 лет у 35 процентов был гипотиреоз. У половины из них это расстройство развилось в возрасте до восьми лет. У двух процентов был гипертиреоз.

У 320 детей с ДС в возрасте от пяти дней до 10 лет 28 процентов имели отклонения в анализах функции щитовидной железы. Из них диагнозы включали первичный врожденный гипотиреоз у 6, приобретенный гипотиреоз у 1, транзиторную гипертиротропинемию у 2, компенсированный гипотиреоз (концентрация Т4 нормальная или близкая к нижней границе нормы и повышенный уровень тиреотропного гормона [ТСГ]) у 16 и легкий компенсированный гипотиреоз (умеренно повышенная концентрация ТСГ) у 65. Ни у кого не было гипертиреоза.

В ретроспективном когортном исследовании 122 младенцев в возрасте до 4 месяцев с DS у 17, 5% был первичный гипотиреоз, требующий терапии, а у 15% - компенсированный гипотиреоз.

Однако у пациентов с ДС, не имеющих явных симптомов заболевания щитовидной железы, наблюдается изменение уровня тиреоидных гормонов, что позволяет предположить, что нормальные значения в этой группе могут быть другими. В большой когорте из программы неонатального скрининга концентрация Т4 у новорожденных с СД имела нормальное распределение, но была смещена в сторону более низких концентраций, чем в общей популяции [66]. Средняя концентрация TSH была значительно повышена (9, 76 против 3, 96 милли-международных единиц/л), а T4-связывающий глобулин был в норме по сравнению с контролем. В другом исследовании пациентов с СД (средний возраст 10 лет, диапазон от шести месяцев до 64 лет) графики распределения TSH и свободного T4 были смещены в сторону более высоких значений.

Диабет - риск развития диабета 1 типа, по-видимому, повышен при СД. Данные голландского исследования среди детей в возрасте до 14 лет свидетельствуют о том, что риск развития диабета 1 типа в три раза выше при СД, чем в общей популяции (50 против 12, 4 на 100 000 в год). В другом исследовании предполагаемая распространенность диабета 1 типа у детей с СД в возрасте до 9 лет была в восемь раз выше, чем в контрольной популяции (335 против 40 на 100 000).

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ - Гематологические аномалии, затрагивающие эритроциты, лейкоциты и тромбоциты, часто встречаются при СД, особенно в детском возрасте. Риск лейкемии при ДС составляет от 1 до 1, 5 процентов.

Приблизительно 65% новорожденных с трисомией 21 имеют полицитемию. В одном из отчетов концентрация эритропоэтина в плазме, измеренная в пуповинной крови, была выше у новорожденных с ДС по сравнению с контрольной группой, что позволяет предположить, что хроническая гипоксемия плода может объяснить высокую частоту полицитемии.

У детей с ДС часто наблюдается макроцитоз. В одном исследовании средний корпускулярный объем (MCV) был больше у детей с DS в возрасте от двух до шести лет по сравнению с контрольной группой (86, 9 против 80, 6 фл), а MCV > 95-го процентиля для возраста встречался чаще (66 против 11 процентов). Гематокрит был выше у пациентов с ДС (39, 1 против 36, 9 процента), хотя все они были нормальными для своего возраста.

Количество лейкоцитов при ДС снижено. В вышеупомянутом исследовании количество лейкоцитов < 5-го перцентиля для возраста встречалось чаще при ДС, чем в контрольной группе (33 против 6 процентов) [75]. Макроцитоз и лейкопения не были объяснены дефицитом фолатов, поскольку концентрация фолатов в сыворотке и эритроцитах была одинаковой у пациентов и контрольной группы. Тромбоцитоз является обычным явлением в младенчестве, а тромбоцитопения встречается редко.

Переходное миелопролиферативное расстройство - Переходное миелопролиферативное расстройство (ПМР), также известное как переходная лейкемия или переходный аномальный миелопоэз (ТАМ), - это форма лейкемии, которая почти исключительно поражает новорожденных с DS. Обычно она выявляется при плановом обследовании с помощью полного анализа крови (выявление бластов в мазке периферической крови). У большинства новорожденных заболевание протекает бессимптомно, спонтанно разрешаясь к двум-трем месяцам (медиана 54 дня), хотя у некоторых развивается тяжелое заболевание, включая гидропс феталис, гиперлейкоцитоз, печеночную недостаточность и сердечно-легочную недостаточность. Более подробно ТМД рассматривается отдельно.

Острый мегакариобластный лейкоз - В проспективных и ретроспективных исследованиях до 26 процентов младенцев с транзиторным лейкозом впоследствии развивали французско-американско-британскую (FAB) классификационную систему M7 подтипа острого миелоидного лейкоза (AML-M7), также известного как острый мегакариобластный лейкоз (AMKL) или миелоидный лейкоз DS (ML-DS). АМКЛ встречается приблизительно у 1 из 50-200 детей с ДС. Заболеваемость примерно в 500 раз выше у детей с DS, чем без DS.

АМКЛ развивается в течение первых четырех лет жизни. Чаще всего он проявляется к двум годам и неизменно связан с мутациями в гене гуанин-аденин-тимин-аденина (GATA)-связывающего фактора 1 (GATA1). В отличие от этого, миелоидные лейкозы у людей с СД в возрасте четырех лет и старше обычно не содержат мутаций GATA1, и их прогноз не отличается от прогноза АМЛ у пациентов без СД. У многих пациентов (от 20 до 69 процентов) наблюдается миелодиспластический синдром, состоящий из прогрессирующей тромбоцитопении с последующей анемией. У некоторых развивается гепатомегалия и печеночная недостаточность вследствие фиброза. Нейтропения и инфекции наблюдаются редко. Вопросы лечения сложны, поскольку у детей с DS и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) или АМКЛ изначально высок уровень смертности, связанный с лечением.

Существуют доказательства того, что эти мутации GATA1 приобретаются внутриутробно и что обнаружение таких мутаций при рождении может служить биомаркером повышенного риска транзиторного лейкоза и последующего АМКЛ. В одном исследовании у трех из четырех детей с ДС и АМКЛ была обнаружена одна и та же мутация GATA1 в пятне крови новорожденного (карта Гатри), которая была обнаружена во время клинической диагностики АМКЛ через 12-26 месяцев.

Профилирование экспрессии генов может помочь отличить переходный лейкоз от АМКЛ и выявить тех, кто подвержен риску прогрессирования от переходного лейкоза к АМКЛ, а также отличить АМКЛ, наблюдаемый у детей с DS, от АМКЛ, наблюдаемого у детей без DS.

Острый лимфобластный лейкоз - риск развития АЛЛ примерно в 10-20 раз выше при ДС по сравнению с детьми без ДС и составляет 1-3% всех пациентов с АЛЛ. Клиническая картина схожа с таковой у детей без DS.

В отчете, в котором сравнивались АЛЛ у детей с ДС и без ДС, были отмечены следующие результаты на момент презентации:

● Количество лейкоцитов и масса лейкемических клеток были одинаковыми.

● Возрастное распределение и иммунофенотип были сходными.

● Клинически они были неотличимы.

● Масса средостения (1, 6 против 8, 9 процента) и лейкоз центральной нервной системы (ЦНС) (0 против 2, 7 процента) встречались реже при ДС, что является благоприятным прогностическим признаком.

При ДС наблюдалось меньше Т-клеточного лейкоза или транслокации (9; 22) или t(4; 11) - оба неблагоприятных прогностических признака.

● Цитогенетические различия имели место, включая меньшую гипердиплоидию при ДС, что является неблагоприятным прогностическим признаком.

Дети с DS, у которых развивается ALL, часто отвечают на химиотерапию, как и дети без DS. Лечение и исход для детей с ДС и АЛЛ обсуждаются отдельно

ЛЕГОЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ - Шестьдесят процентов из 208 детей с СД, участвовавших в исследовании 2004 года, по словам их родителей, страдали респираторными заболеваниями, включая апноэ во сне и астму, хотя это может быть заниженной оценкой, основанной на результатах других исследований. Другие легочные осложнения, которые чаще встречаются у детей с ДС, включают нарушения легочного сосудистого русла, паренхимальные заболевания легких, аномалии верхних и нижних дыхательных путей и хроническую аспирацию. Инфекции дыхательных путей также встречаются чаще и часто бывают более тяжелыми, чем у детей без ДС.

Апноэ сна - Обструктивное апноэ сна (ОСА) встречается по меньшей мере у 30-75% детей с СД, включая тех, кто не страдает ожирением. В популяции из 65 неизбранных 3, 5-летних детей с DS полисомнограммы были классифицированы как ненормальные с признаками ОСА у 57 процентов. Среди 45 детей, родители которых не сообщали о проблемах со сном, 54 процента имели аномальные результаты. Механизм включает изменения мягких тканей и скелета, которые приводят к обструкции верхних дыхательных путей. У младенцев с ДС ОСА была связана с дисфагией, заболеваниями желудочно-кишечного тракта, такими как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, и врожденными пороками сердца. Периодическая гипоксемия может привести к легочной гипертензии и способствовать умственным нарушениям.

КОЖНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ - У большинства детей с ДС имеются сопутствующие кожные заболевания, которые считаются доброкачественными. В одной из серий у 62 из 71 ребенка (87 процентов) имелись кожные аномалии в следующих пропорциях:

● Пальмоплантарный гиперкератоз - 41 процент

● себорейный дерматит - 31 процент

● Выпуклый язык - 20 процентов

● Cutis marmorata - 13 процентов

● Географический язык - 11 процентов

● Ксероз - 10 процентов

● Алопеция ареата - 8 процентов [107, 108].

В подростковом возрасте дерматологические проблемы становятся особенно назойливыми. Наиболее распространенным заболеванием в этой возрастной группе является фолликулит, который поражает 50-60 процентов пациентов.

РЕПРОДУКЦИЯ - Женщины с ДС фертильны и могут забеременеть. В одной серии из 30 беременностей у 26 женщин родилось 10 детей с ДС, 18 (включая одну двойню) без ДС и 3 самопроизвольных аборта. Необходимо обеспечить соответствующее консультирование по вопросам регулирования менструаций и контрацепции.

Почти все мужчины с ДС бесплодны. Механизм заключается в нарушении сперматогенеза. Однако были зарегистрированы случаи рождения потомства от отцов с ДС.

УРОЛОГИЧЕСКИЕ АБНОРМАЛИИ - Исследования показывают повышенную частоту урологических аномалий у лиц с ДС. К ним относятся гипоспадия (1 из 250 мужчин), крипторхизм (от 14 до 27 процентов мужчин), рак яичек и пороки развития почек (3, 5 процента).

АТЛАНТОАКСИАЛЬНАЯ НЕСТАБИЛЬНОСТЬ - Атлантоаксиальная нестабильность (ААН), определяемая как чрезмерная подвижность сочленения атланта (С1) и аксиса (С2), может привести к подвывиху шейного отдела позвоночника. Приблизительно 13 процентов людей с DS имеют бессимптомный AAI, а компрессия спинного мозга, вызванная этим расстройством, поражает около 2 процентов. Диагноз ставится на основании боковых рентгенограмм шеи, сделанных в нейтральном положении, при сгибании и разгибании.

Пациенты с симптоматической компрессией спинного мозга могут испытывать боль в шее, кривошею, аномалии походки, потерю контроля над кишечником или мочевым пузырем, признаки квадрипареза или квадриплегии и требуют немедленной стабилизации. Бессимптомные люди, по-видимому, остаются бессимптомными независимо от того, ограничивается ли физическая активность. В одном исследовании дети с ДС с ААИ были рандомизированы для участия или неучастия в спортивных мероприятиях, считающихся рискованными, и оценены через год. Группы были схожи по двигательной функции, частоте неврологических признаков и изменениям атлантоаксиального расстояния, а также были схожи с детьми с DS и без AAI.

АРТРОПАТИЯ - Распространенность артропатии при ДС составляет от 8 до 10 случаев на 1000 человек, что примерно в шесть раз превышает распространенность ювенильного идиопатического артрита в общей популяции. В обзоре 30 случаев, в 17 случаях при появлении симптомов наблюдалось полиартикулярное заболевание, в 13 случаях при появлении симптомов наблюдалось олигоартикулярное заболевание, но в семи из них заболевание прогрессировало до полиартикулярного. Средняя задержка от появления симптомов до постановки диагноза составила два года.

ИММУНОДЕФИЦИТ - ДС ассоциируется с различными иммунологическими нарушениями, которые, как считается, связаны с повышенной восприимчивостью к инфекциям, аутоиммунным заболеваниям и злокачественным опухолям. Дефекты хемотаксиса, снижение уровня иммуноглобулина G4 (IgG4), количественные и качественные аномалии систем Т-клеток и В-клеток были продемонстрированы противоречиво. Представляют ли они собой первичный иммунодефицит или раннее старение иммунной системы, остается неясным.

В пользу врожденного иммунодефицита свидетельствует кросс-секционное исследование, в котором иммунофенотипирование использовалось для оценки субпопуляций лимфоцитов у 96 детей с ДС, возраст которых варьировался от 1 года до 20 лет. В другом исследовании у детей с ДС в первые годы жизни наблюдалось снижение роста Т- и В-клеток по сравнению с ранее опубликованными данными по здоровым детям без ДС. В-клетки оставались сниженными (88 процентов значений были ниже 10-го процентиля), хотя Т-клетки в конечном итоге приблизились к нормальному уровню. Снижение числа наивных зрелых В-клеток и В-клеток памяти, а также свидетельства нарушения антигенного отбора для IgM+ и IgA+ В-клеток памяти были отмечены в одном небольшом исследовании.

ДИАГНОЗ СИНДРОМА ДАУНА - Диагноз СД часто ставится с помощью пренатального скрининга.

При отсутствии пренатальной диагностики синдром Дауна обычно распознается по характерным фенотипическим признакам, присутствующим у Диагноз должен быть подтвержден генетическим тестом (например, кариотипом, выполненным на образце крови). Для ускорения диагностики можно использовать альтернативные методы (например, интерфазную флуоресцентную гибридизацию in situ [FISH] для трисомии 21 или количественную флуоресцентно-полимеразную цепную реакцию [QF-PCR]), но за этими исследованиями всегда должен следовать полный кариотип для выявления ДС вследствие транслокаций (например, Робертсоновских транслокаций с участием хромосомы 21) или мозаичной ДС.

Характерные дисморфические признаки синдрома Дауна (СД) преимущественно затрагивают голову, шею и конечности. Десять из характерных дисморфических признаков встречаются у новорожденных с СД и обычно распознаются вскоре после рождения.

Почти все люди с ДС имеют когнитивные нарушения, хотя их диапазон широк. Большинство из них имеют легкую или умеренную умственную отсталость, хотя некоторые из них имеют тяжелые нарушения. Поведенческие и психиатрические расстройства встречаются чаще, чем у обычных детей, но реже, чем у детей с другими причинами умственной отсталости.

Приблизительно у половины людей с ДС имеются врожденные пороки сердца. Чаще всего встречаются септальные дефекты. У некоторых бессимптомных подростков и взрослых без структурных заболеваний сердца развиваются аномалии клапанов.

У детей с трисомией 21 повышен риск развития аномалий желудочно-кишечного тракта, включая атрезию или стеноз двенадцатиперстной кишки, неперфорированный анус и атрезию пищевода с трахеоэзофагеальной фистулой. У них также повышен риск развития целиакии и болезни Гиршпрунга.

Вес при рождении, длина и окружность головы у детей с ДС меньше, чем у обычных младенцев. Скорость роста при ДС снижена по сравнению с типичными детьми. В целом, у младенцев с ДС вес меньше, чем ожидается для длины, а затем непропорционально увеличивается, так что к трем-четырем годам большинство детей страдают ожирением.

Офтальмологические нарушения часто встречаются у пациентов с ДС и увеличиваются с возрастом. Эти нарушения включают аномалии рефракции, косоглазие, нистагм, катаракту и кератоконус. Также часто встречается потеря слуха, и частой проблемой является средний отит.

● Эндокринные аномалии при DS включают дисфункцию щитовидной железы и диабет 1 типа.

Гематологические аномалии, затрагивающие эритроциты, лейкоциты и тромбоциты, часто встречаются при DS и включают полицитемию, макроцитоз, лейкопению, тромбоцитоз и лейкемию (транзиторную, острую мегакариобластную и острую лимфобластную).

Женщины с ДС фертильны и могут забеременеть. Однако почти все мужчины с ДС бесплодны.

У пациентов с ДС также наблюдается повышенная частота урологических нарушений, артропатий, легочных заболеваний и доброкачественных заболеваний кожи.

У людей с DS повышен риск атлантоаксиальной нестабильности (AAI), определяемой как чрезмерная подвижность сочленения атланта (C1) и аксиса (C2), хотя компрессия спинного мозга из-за подвывиха шейного отдела позвоночника встречается редко.

● DS ассоциируется с различными иммунологическими нарушениями, которые, как полагают, связаны с повышенной восприимчивостью к инфекциям, аутоиммунным расстройствам и злокачественным опухолям. Однако эти дефекты продемонстрированы противоречиво. Представляют ли они собой первичный иммунодефицит или раннее старение иммунной системы, точно неизвестно.

Диагноз DS часто ставится в ходе пренатального скрининга. В других случаях DS обычно распознается по характерным фенотипическим признакам, присутствующим у новорожденного. Клинический диагноз СД должен быть подтвержден генетическим тестированием, когда это возможно.