Медицинская академия имени С.И.Георгиевского

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение

высшего образования «КРЫМСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

им. В.И.ВЕРНАДСКОГО»

Медицинская академия имени С.И.Георгиевского

(структурное подразделение)

Р Е Ф Е Р А Т

ТЕМА: Цитомегаловирусная инфекция как причина внутриутробного инфицирования плода

СТУДЕНТА Алиева Мухамеда Ахметовича

(Ф.И.О.)

факультет II медицинский, курс 4 группа Л2-С-О-172 (2)

ПРОГРАММА ПРАКТИКИ: помощник врача стационара.

СРОК ПРОХОЖДЕНИЯ ПРАКТИКИ: с 05.07. по 16.07.2021 г.

2021 год

Введение.Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) – широко распространенная вирусная инфекция, вызываемая цитомегаловирусом (Human Cytomegalovirus), характеризующаяся многообразными проявлениями от бессимптомного течения до тяжелых генерализованных форм с поражением внутренних органов и центральной нервной системы (у лиц с иммунодефицитом и при внутриутробном поражении плода).

Врожденная цитомегаловирусная инфекция является результатом, как правило, трансплацентарной передачи возбудителя (при первичном заражении неиммунной беременной, реактивации ранее приобретенной инфекции во время беременности или при заражении иммунной беременной другим штаммом цитомегаловируса) от матери к плоду, реже – при заражении плода в интранатальном периоде (при наличии цитомегаловирусного поражения родовых путей). Является одной из вариантов ВУИ и встречается у 0,2% новорожденных детей (предполагаемая частота 2:1000). В разных странах удельный вес серопозитивного населения к ЦМВ составляет от 20 до 95%.

Этиология. Возбудитель – цитомегаловирус, относится в β-герпесвирусам.

Патогенез. Внутриутробная ЦМВИ развивается в результате пренатального (трансплацентарный путь) или интранатального (за счет аспирации или заглатывания инфицированных околоплодных вод и/или инфицированных секретов родовых путей матери) инфицирования плода. Источником внутриутробного инфицирования практически всегда является мать, за исключением тех редких случаев, когда имеет место трансфузионная передача ЦМВ при внутриутробном введении плоду препаратов крови, инфицированных вирусом цитомегалии.

Примерно в 50% случаев инфицирование плода происходит от матери с первичной ЦМВИ, причем в 10% случаев речь идет о рецидиве или обострении инфекции у матери во время беременности. У 5-18% инфицированных детей отмечается манифестная форма ЦМВИ, которая характеризующаяся тяжелым течением и нередко летальным исходом. При развитии вторичной ЦМВИ во время беременности факторы специфического иммунитета матери (анти-ЦМВ-АТ и анти-ЦМВ-Т-(СВ8)-лимфоциты) обеспечивают действенную защиту плода от инфицирования и развития тяжелой ЦМВИ. В результате врожденная ЦМВИ протекает преимущественно бессимптомно.

Во время беременности происходит физиологическая перестройка иммунитета - снижение функций клеточного звена и постепенное нарастание активности гуморального, что способствует более интенсивной репликации вируса цитомегалии при первичной или при реактивации вторичной ЦМВИ. Активная репликация ЦМВ сопровождается виремией, приводящей к нарушению плацентарного барьера и трансплацентарной передаче инфекции. В организме плода вирус активно реплицируется и распространяется, т.к. не встречает должного иммунного сопротивления из-за отсутствия трансплацентарных материнских антиЦМВ-АТ (т.к. на ранних этапах заболевания мать продолжает оставаться серонегативной) и незрелости иммунитета плода. Степень поражения плода при этом зависит от интенсивности размножения вируса и от периода гестации, в который происходит развитие инфекции. При этом возможны как минимальные проявления заболевания (бессимптомные, субклинические формы), так и тяжелые поражения – эмбрио- и фетопатии, генерализованные воспалительные изменения.

Репликация ЦМВ при вторичной инфекции происходит в условиях «иммунологического пресса», так как в организме серопозитивной беременной в момент заражения новым штаммом ЦМВ имеются видо- и типоспецифические анти-ЦМВ-АТ, что значительно снижает интенсивность вирусной репликации и степень виремии. Это и определяет значительно меньший риск передачи инфекции плоду при вторичной инфекции. В тех редких случаях, когда вторичная ЦМВИ у беременных все же сопровождается внутриутробным инфицированием, заболевание у плода и новорожденного протекает легко, без клинической манифестации. Это связано с тем, что инфицированый плод одновременно с ЦМВ получает от серопозитивной матери и анти-ЦМВ-АТ, которые препятствуют активной репликации вируса и ограничивают его распространение. Все это сдерживает интенсивность инфекционного процесса и переводит ЦМВ в латентное или латентно-персистирующее состояние.

Классификация:

1.манифестная (симптоматическая) форма (с указанием ведущих проявлений)

2.субклиническая (бессимптомная) форма (с указанием способа верификации диагноза).

По тяжести: легкая форма, среднетяжелая форма, тяжелая форма.

По течению: острое (до 3 мес.); затяжное (до 2 лет); хроническое (более 2 лет).

По характеру течения: а) гладкое; б) негладкое:

- с осложнениями; с обострениями; с наслоением вторичной инфекции; с обострение хронических заболеваний.

Исследования. Вирусологическое исследование (моча); ПЦР (обнаружение ДНК возбудителей); энзимный иммуносорбентный анализ (обнаружение ДНК возбудителей); выявление специфических антител IgM, IgG (у матери и ребенка) в динамике (иммуносорбентная энзимная методика. Определение авидности выявляемых антител. Исследования, направленные на выявление поражения отдельных органов и степени нарушений функций органов.

Клиника. Врожденная ЦМВИ, манифестная форма является результатом трансплацентарного заражения плода, как правило, при первичной ЦМВИ у беременной во втором-начале третьего триместров беременности. Наиболее тяжелым является «цитомегаловирусное заболевание с включениями», характеризующееся поражением костного мозга, печени, ЖКТ и нервной системы.

Основные клинические проявления и симптомы: Малый вес для гестационного срока, микроцефалия, петехии или пурпура (выявляются в течение первых часов после рождения и могут персистировать несколько недель), сыпь по типу «черничного кекса» (внутрикожный гематопоэз), желтуха (ЦМВ-ассоциированная: появляется в первые сутки после рождения и персистирует дольше физиологической), гепатомегалия, спленомегалия, неврологические симптомы (угнетение безусловно рефлекторной деятельности, вплоть до комы, слабо вызываемые рефлексы), судороги, хориоретинит.

Лабораторные показатели: Анемия, тромбоцитопения (отмечается на первой неделе жизни, спонтанно восстанавливается после 2 недели жизни), лейкопения, изолированная нейтропения, повышение уровня трансаминаз (АлТ/АсТ), конъюгационная гипербилирубинемия, патологические индексы в ликворе (повышения уровня белка, плеоцитоз), положительная ЦМВ ДНК.

При нейровизуализации могут регистрироваться следующие изменения: кальцинаты (наиболее часто перивентрикулярные, а также кортикальные), кисты (субэпендимальные, перивентрикулярные, порэнцефалические), вентрикулодилатация, лентикулостриарная васкулопатия, редко – интракраниальные кровоизлияния. Магнитнорезонансная томография – недостаточно чувствительный метод для выявления кальцификатов, но с ее помощью наилучшим образом можно диагностировать нарушения нейрональной миграции, мальформации коры (атипичный рисунок извилин в виде лисэнцефалии или полимикрогерии), кортикальную атрофию и задержку миелинизации. Риск последствий наиболее высок (до 40–65%) при симптоматической цитомегаловирусной инфекции. Летальность составляет 10-20%.

Врожденная ЦМВИ, субклиническая форма. В этом случае манифестные клинические и инструментальные признаки заболевания у новорожденного отсутствуют, диагноз инфекционного заболевания устанавливается на основании оценки результатов лабораторных исследований и динамического наблюдения. У значительной части таких детей (до 15%) в течение первых 3-6 месяцев жизни постепенно начинают формироваться задержка психомоторного развития, нейросенсорная тугоухость, хориоретинит («поздние» проявления врожденной ЦМВИ). Снижение слуха (вплоть до глухоты) может прогрессировать в течение нескольких лет. У детей с врожденной формой ЦМВИ (в том числе, бессимптомной) мониторинг функции слуха должен продолжаться до школьного возраста, так как около 40% нарушений слуха формируются после неонатального периода у детей с нормальным результатом слухового теста в неонатальном периоде.

Диагноз ЦМВИ основывается на клинико-анамнестических данных, результатах вирусологического исследования (выделение ЦМВ), ПЦР (обнаружение ДНК вируса), ИФА (определение специфических IgM к ЦМВ).

Показания к углубленному лабораторно-инструментальному обследованию для исключения/верификации врожденной ЦМВИ у детей:  наличие у новорожденного клинических признаков врожденной инфекции безотносительно к возможной этиологии (в т.ч. лейкопения, тромбоцитопения, повышение АЛТ, АСТ, ГГТ, прямого билирубина у новорожденного)  отрицательный результат первичного аудиологического скрининга (отрицательный аудиотест) выявленные во время беременности случаи первичной ЦМВИ, реактивации латентной или суперинфекция новым штаммом ЦМВ  субфебрилитет, гриппоподобное заболевание у матери во время беременности, не относящееся к другой специфической инфекции  угроза преждевременных родов  малый вес для ГВ в сочетании с микроцефалией многоплодная беременность  гистологические признаки поражения плаценты, характерные для ЦМВИ, обнаруженные при патоморфологическом исследовании последа, включая выявление антигенов ЦМВ в иммуногистохимическим (далее – ИГХ) или иммуноцитохимическим (далее – ИЦХ) методами  признаки внутриутробной инфекции, выявленные антенатально при УЗ и МРТ исследовании плода.

Перечень первичных исследований для этиологической верификации заболевания при подозрении на врожденную ЦМВИ у новорожденных:

- определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) методом ПЦР в режиме реального времени (rtPCR) в слюне, моче, крови – основной метод диагностики врожденной ЦМВИ в первые 3 недели жизни, однако ряд авторов ограничивают сроки диагностики первыми двумя неделями жизни. При выделении вируса после 2–3 недели жизни уже нельзя исключить интранатальное или постнатальное заражение. Наиболее оптимальным для выявления ЦМВ является исследование слюны (может быть выполнен буккальный соскоб) и мочи, в меньшей степени крови. Слюна (буккальный соскоб) и/или моча содержат большую концентрацию вируса, чем кровь, поэтому исследования являются высокочувствительными, а также неинвазивными. При использовании слюны (буккального соскоба) у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует исключить попадание молока в образец во избежание детекции цитомегаловируса, который часто присутствует в грудном молоке. В связи с этим рекомендуется взятие слюны (буккального соскоба) через 90 мин после кормления, а в случае положительного результата – провести подтверждающий анализ мочи. Для диагностики ЦМВИ методом ПЦР предпочтительнее использовать количественный метод, но может проводиться и качественный;

- исследование сыворотки крови новорожденного одновременно количественно на Ig M и Ig G к антигенам ЦМВ методом ИФА (или ХЛИА) с указанием пороговых значений чувствительности по данной тест-системе (для Ig G – в МЕ/мл, для Ig M – в условных единицах, в виде коэффициента позитивности или величин оптической плотности исследуемого образца и положительной контрольной сыворотки). Специфические Ig M в первые дни жизни свидетельствуют о первичной инфекции, но они не всегда выявляются при врожденной ЦМВИ, и встречаются ложноположительные результаты. Специфические Ig G у новорожденного нередко присутствуют в высоком титре, однако концентрация трансплацентарно переданных антител уменьшается уже в течение 3 нед. Персистенция или повышение титра специфических Ig G может указывать на наличие инфекции (при условии отсутствия трансфузии препаратов иммуноглобулинов);

– в сомнительных случаях вовлеченности в процесс ЦНС допустимо исследование ДНК цитомегаловируса в спиномозговой жидкости.

Дифференциальный диагноз ЦМВИ проводят с другими ВУИ, а также с РДСН, сепсисом, внутричерепными родовыми травмами, постасфиксическими состояниями.

Лечение. Лечение новорожденных с манифестной формой острой врожденной ЦМВИ проводится в стационарных условиях.

Этиотропная терапия. Противовирусные препараты. Общие сведения. Лечение врожденной цитомегаловирусной инфекции осуществляется противовирусными препаратами, которые до настоящего времени относятся к группе «off-label» (ганцикловир, валганцикловир). Препараты имеют серьезные побочные действия и, кроме того, в эксперименте выявлен их канцерогенный эффект и токсическое воздействие на гонады. В связи с высокой токсичностью применяются данные препараты по жизненным показаниям при тяжелом течении цитомегаловирусной инфекции после получения информированного согласия родителей.

Ганцикловир ингибирует ДНК-полимеразу ЦМВ и тем самым его репликацию. Вводят внутривенно медленно в течение 1 часа 6 мг/кг каждые 12 часов. Курс 14-21 день, затем по возможности переходят на прием валганцикловира внутрь 16 мг/кг (разовая доза) 2 раза в сутки. Применяют при жизнеугрожающем течении болезни у новорожденных и риске инвалидизации (поражения ЦНС, легких, миокарда, печени, глаза). Препарат может вызывать миелотоксический эффект с развитием тяжелой нейтропении, тромбоцитопении, обладает тератогенной, мутагенной и канцерогенной активностью. При нейтропении менее 500 клеток в 1 мкл препарат временно отменяется на несколько дней либо можно снизить дозу в 2 раза, и, если количество нейтрофилов не нормализуется, то препарат следует отменить или перейти на менее миелотоксический препарат валганцикловир. Также в случае тяжелой нейтропении назначается гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Ганцикловир может вызывать развитие тромбоцитопении, при уровне тромбоцитов менее 25,0·109 /л препарат временно отменяется.

Валганцикловир (предшественник ганцикловира) является менее токсичным по сравнению с ганцикловиром. Препарат назначается энтерально, внутрь 16 мг/кг (разовая доза) 2 раза в сутки курсом от 6 недель до 6 месяцев в зависимости от тяжести заболевания и развития побочных эффектов (контроль гемограммы: еженедельно первые 6 недель лечения, далее на 8 неделе и ежемесячно в течение курса терапии; контроль уровня трансаминаз ежемесячно).

Лечение противовирусными препаратами ведет к снижению вирусной нагрузки, но к концу шестинедельного курса терапии вирус может продолжать детектироваться у более чем 50% пациентов. Следует учитывать, что после отмены противовирусного препарата вирусная экскреция и виремия могут вернуться к исходному уровню. Выявление нарастания количества копий цитомегаловируса на фоне лечения противовирусным препаратом, скорее всего, будет свидетельствовать о резистентности вируса к данному препарату. Имеется небольшое число публикаций, где авторы представляют клинические случаи с описанием сочетанного применения противовирусного препарата и антицитомегаловирусного иммуноглобулина у детей с врожденной ЦМВИ. В экспериментах показан положительный эффект антицитомегаловирусного иммуноглобулина при поражении головного мозга у новорожденных животных. Иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный (НеоЦитотект®), 1 мл которого содержит 100 МЕ нейтрализующей активности, может быть назначен одновременно с ганцикловиром (валганцикловиром) внутривенно в дозе 1 мл/кг массы тела каждые 48 часов до обратного развития симптомов заболевания. Внутривенное введение антицитомегаловирусного иммуноглобулина выполняется в строгом соответствии с инструкцией к препарату. Возможность использования в комплексной терапии ЦМВИ у новорожденных поливалентных иммуноглобулинов обусловлена наличием в нем антител к ЦМВ (15-20 МЕ/мл), а также антител разных классов к ряду других микроорганизмов. Врожденная ЦМВИ, манифестная форма. Тяжелая форма врожденной ЦМВИ требует лечения (энцефалит, гепатит, миокардит, хориоретинит и другие поражения внутренних органов) Старт терапии: Ганцикловир 6 мг/кг массы тела в сутки путем двукратных внутривенных инфузий 14-21 день. С последующим переходом на валганцикловир, внутрь разовая доза 16 мг/кг 2 раза в сутки. Длительность лечения до 6 месяцев. При поражении ЦНС длительность лечения 6 месяцев. Оценка эффективности и коррекция терапии – динамика клинических проявлений в течение первых двух недель. При наличии клинического эффекта, способности ребенка усваивать валганцикловир (и при наличии последнего), отсутствии побочных реакций – терапия до 6 месяцев.

При отсутствии клинического эффекта – переход на ганцикловир (доза – см. выше). Ввиду высокой токсичности ганцикловира переход на энтеральный прием валганцикловира должен быть осуществлен в максимально короткие сроки. Общая продолжительность введения ганцикловира не должна превышать 6 недель. Одновременно возможно назначение НеоЦитотекта® (1 мл/кг капельно каждые 48 часов) – всего 3-6 введений. Достижение отрицательных результатов ПЦР в крови, слюне, моче не является непосредственной целью терапии в остром периоде манифестной формы. Решение о лечении среднетяжелой формы, по мнению большинства экспертов Европейского Консенсуса, принимается после консилиума с привлечением специалистов (врачинфекционист).

Длительность лечения определяется консилиумом от 6 недель до 6 месяцев. В случае обнаружения изолированного снижения слуха рекомендовано лечение ганцикловиром или валганцикловиром длительность 6 месяцев. При развитии легкой формы (изолированное повышение трансаминаз, желтуха, петехиальная сыпь, изолированная ЗВУР) не более, чем с двумя перечисленными изменениями, по решению Европейского консенсуса лечения не требуе. При среднетяжелой и легкой форме возможно назначение Неоцитотекта® (1 мл/кг капельно каждые 48 часов) – всего 3-6 введений. Врожденная ЦМВИ, субклиническая форма. При этой форме не рекомендуется лечение противовирусными препаратами. Возможно назначение Неоцитотекта® (1 мл/кг капельно каждые 48 часов) – всего 3-6 введений. Решение о прекращении этиотропной терапии или ее пролонгировании принимается по результатам клинико-лабораторной и инструментальной оценки динамики заболевания (по решению консилиума). Если после отмены этиотропной терапии наблюдается рецидив заболевания, она возобновляется по схеме, указанной выше.

Патогенетическая терапия. Объем и характер патогенетической терапии определяются ведущими синдромами. Развитие признаков внутренней гидроцефалии и стойкой внутричерепной гипертензии может стать показанием к нейрохирургической консультации. При наличии острого хориоретинита - консультация офтальмолога. Интенсивная терапия осуществляется посиндромно.

Симптоматическая терапия, физиотерапия. Симптоматическая терапия, физиотерапевтические методы лечения применяются в качестве составляющей части комплексной терапии. Перечень конкретных методик и способы их применения зависят так же от доминирующих клинических проявлений.

Осложнения. Микроцефалия, детский церебральный паралич, эпилепсия, атрофия зрительных нервов, задержка развития и низкий IQ, хронические гепатиты и циррозы печени, поражения почек (кистозные дисплазии, нефротический синдром), пневмосклероз, внутрижелудочковые кровоизлияния. Цитомегаловирус также поражает внутреннее ухо, приводя к тугоухости: при отсутствии лечения примерно у 50% детей с симптоматической неонатальной цитомегалией и у 10% инфицированных детей, не имеющих в неонатальном периоде какой-либо клинической симптоматики (до 25% всех потерь слуха обусловлено врожденной ЦМВИ). Вирус также может поражать зубы, вызывая аномалии прикуса, желтый цвет эмали зубов.

Профилактика. Основные мероприятия профилактики врожденной ЦМВИ:

- выявление серонегативных беременных, доведение до них информации о факторах и способах заражения ЦМВ, их лабораторный мониторинг;

Планирование беременности и беременность. Определение серологического статуса женщины позволяет выделить группу «высокого риска» - серонегативных женщин, которые, при заражении во время беременности (или незадолго до зачатия) имеют значительный риск передачи ЦМВ плоду. Эти женщины нуждаются в рекомендациях по предотвращению заражения, серологическом мониторинге, именно они в перспективе могут быть объектом вакцинации. На уже инфицированных женщин в меньшей степени распространяются требования по предупреждению заражения. Этим пациентам мониторинг с целью выявления рецидива ЦМВИ или первичного заражения другим штаммом вируса в настоящее время не рекомендуется.

Специфическая профилактика. Методы специфической профилактики врожденной ЦМВИ, основанные на вакцинации женщин высокого риска, в настоящее время находятся в стадии клинических испытаний.

Грудное вскармливание. Пастеризация грудного молока от серопозитивных матерей рутинно не рекомендуется. В литературе имеются публикации о влиянии вирусной нагрузки в молоке на развитие острой ЦМВ инфекции у недоношенных новорожденных. Для предотвращения развития острой постнатальной ЦМВ-инфекции с сепсис подобным синдромом у новорожденных высокого риска рекомендуется пастеризация молока у серопозитивных матерей для недоношенных новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении и/или ≤ 28 недель гестации в течение 6 недель после рождения. Рекомендуемые режимы пастеризации: 30 мин при T˚62˚ или высокотемпературная короткая пастеризация при T˚72˚ в течение 5-10 секунд. В случае отсутствия возможности пастеризации, допустима стерилизация молока.

Список литературы

1. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции /Под ред. А. Гриноу, Дж. Осборна, Ш. Сазерленд: Пер. с англ. — М.: Медицина, 2000. — 288 с.

2. Заплатников А.Л. Клинико-патогенетическое обоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики инфекционно-воспалительных заболеваний у детей: Автореф. дис... д-ра мед. наук. — М., 2003.

3. Заплатников А.Л., Корнева М.Ю., Коровина Н.А. и др. Риск вертикального инфицирования и особенности течения неонатального периода у детей с внутриутробной инфекцией // Рус. мед. журн. — 2005. — № 13(1). — С. 45-47.

4. Ковтун И.Ю., Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н. Результаты раннего и отдаленного катамнеза у детей, родившихся от матерей с герпесвирусной инфекцией // Проблемы внутриутробной инфекции плода и новорожденного. — М.: ГОУ ВУНМЦМЗ РФ, 2000. — С. 273-275.

5. Корнева М.Ю., Коровина Н.А., Заплатников А.Л. и др. Состояние здоровья внутриутробно инфицированных детей // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. — 2005. — № 2. — С. 48-52.

6. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Чебуркин А.В., Захарова И.Н. Цитомегаловирусная инфекция у детей раннего возраста (клиника, диагностика, современные возможности терапии): Пособие для врачей. — М.: Посад, 1999.

7. Лобзин Ю.В., Васильев В.В. Токсоплазмоз у беременных: клинические проявления, терапия и медикаментозная профилактика врожденного токсоплазмоза // Рос. мед. журн. — 2001. — № 5. — C. 40-41.

8. Нисевич Л.Л., Талалаев А.Г., Каск Л.Н., Миронюк О.В. и др. Врожденные вирусные инфекции и маловесные дети // Вопросы современной педиатрии. — 2002. — Т. 1, № 4. — C. 9-13.

9. Нисевич Л.Л. Современные проблемы диагностики и профилактики врожденной краснухи // Детский доктор. — 2000. — № 5. — С. 26-30.

10. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей / Под ред. Н.Н. Володина. — М.: ГОУВУНМЦМЗ РФ, 2002. — 100 с.

11. Самсыгина Г.А. Современные проблемы внутриутробных инфекций //Педиатрия. — 1997. — № 5. — С. 34-35.