Содержание. Инсулин Signaling

Гены старения

[править | править код]

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Перейти к навигацииПерейти к поиску

Генами старения можно назвать гены, выключение которых способно замедлить старение. Старение организма является комплексным явлением, в ходе которого происходит ослабление его жизненных функций. Этот процесс неразрывно связан с генетикой организма, и были обнаружены гены, выключение которых приводит к увеличению продолжительности жизни.

Функция генов старения, несмотря на их название, состоит, как правило, не в том, чтобы старить организм: эти гены обычно являются участниками различных метаболических каскадов. Открыты гены старения были в конце XX века на круглых червях^[1]. Изучение этих генов связано с исследованиями на модельных организмах, например с экспериментами на дожитие.

Содержание

· 1Гены старения различных организмов

o 1.1Нематода

o 1.2Плодовая муха

o 1.3Мышь

· 2Примечания

Гены старения различных организмов[править | править код]

Нематода[править | править код]

Нематода Caenorhabditis elegans, жизнь которой длится около трёх недель, широко используется в экспериментах по изучению старения^[2]. Для C. elegans обнаружена обратная зависимость скорости потери подвижности и продолжительности жизни, то есть для нематод-долгожителей характерен более длительный период активности^[3]. Роль в старении нематоды C. elegans играют, в частности, гены daf. Эти гены контролируют переход в dauer-форму – состояние червя, в котором не происходит развития или размножения. Эта форма представляет собой особую личиночную стадию развития и помогает животному увеличить шансы на выживание в неблагоприятных условиях внешней среды^[4]. Типичными сигналами перехода в dauer-форму являются нехватка пищи, большая плотность особей, высокая температура. Нокаут некоторых генов сигнального пути перехода в dauer-форму приводит к увеличению продолжительности жизни особей C. elegans. Один из таких генов — daf-23 (age-1). В литературе можно встретить упоминание daf-23 и age-1 как двух разных генов^[5], однако было показано, что daf-23 и age-1 — один и тот же ген^[6].

Нокаут daf-23 способствует увеличению продолжительности жизни нематод более чем в 2 раза^[1]^[7]. Мутантные по гену daf-2 нематоды также живут в два раза дольше своих собратьев дикого типа^[1]^[8].

Помимо увеличения продолжительности жизни, нокаут гена daf-23 приводит к повышенной устойчивости нематод к высоким температурам^[9]. Это наблюдение само по себе подчёркивает проявление повышенной устойчивости к стрессу у нематод-долгожителей.

Продукты daf-генов и долголетие^[10].

Ген daf-2 кодирует рецептор, похожий на инсулиновый рецептор человека^[11]. Этот рецептор, активируемый инсулиноподобным фактором роста 1 (IGF-1), необходим для функционирования сигнального пути, который широко распространён в природе и встречается у различных животных, в том числе у плодовых мух и мышей. Сигнальный путь IGF-1 аналогичен сигнальному пути инсулина у млекопитающих. Контроль работы множества генов позволяет гену daf-2 регулировать разнообразные физиологические процессы на разных стадиях жизненного цикла нематоды. Мутанты daf-2^- характеризуются повышенной экспрессией генов, связанных, в частности, с устойчивостью к стрессу, в то время как экспрессия генов чувствительности к стрессу снижена^[12].

Особенности транскриптома daf2^-^[12]
Функциональный класс	Транскрипт
Повышенный уровень экспрессии
Устойчивость к стрессу	hsp-16s, hsp-12s, СОД, глутатион-S-трансфераза
Синтез белка	Гены рибосомных субъединиц (rpl-, rps- гены)
Сигнальные пути	Гены транстиретина, фосфорилирования белков, рецепторов, сопряженных с G-белком
Экспрессия генов	Ген tts-1
Коллагены	Гены col
Метаболизм	Гены fat
Протеолиз	Гены протеаз
Пониженный уровень экспрессии
Фертильность	Вителлогенин
Клеточный ответ	Гены cey-1, cey-2, cey-3
Рост клеток	Гены тубулина, актина, ДНК- и РНК- метаболизма, трансляции
Протеолиз	Гены asp, rpn, cct

Взрослые нематоды — дикого типа (гермафродит; сверху) и с нокаутом гена age-1 (стерильная; снизу).^[12]

Одним из генов, регулируемых daf-2, является daf-16, кодирующий транскрипционный фактор DAF-16. В норме рецептор DAF-2 подавляет работу DAF-16 посредством фосфорилирования. В мутантах daf-2- DAF-16 не фосфорилирован, а значит активен. Экспериментально показано, что активация DAF-16 важна для увеличения продолжительности жизни нематод^[10].

Гены daf контролируют метаболические перестройки нематоды в ответ на внешние стрессовые воздействия. При нокауте этих генов возрастает продолжительность жизни нематод, а ограничение питания нематод daf-23- в экспериментах дополнительно увеличивало продолжительность их жизни^[13]. При этом есть основания полагать, что продление жизни C. elegans через ограничение питания действует независимо от инсулин/IGF-1 сигнального пути^[14].

Инсулин/IGF сигнальный каскад в C. elegans контролирует переход в dauer форму. Фосфорилирование транскрипционного фактора DAF-16 (гомолога FoxO) предотвращает переход в dauer форму. Это фосфорилирование регулируется протеин-киназами (PDK-1) и фосфатазами (DAF-18 и PPTR-1). Важное место в каскаде занимает протеин-киназа AKT^[15].

Другие изменения наблюдаются в мутантах по гену clk-1. Этот ген влияет на эмбриональное и постэмбриональное развитие, скорость роста и другое^[5]. Было установлено, что продукт гена clk-1 участвует в метаболизме убихинона, а мутантные по этому гену нематоды накапливают деметоксиубихинон^[16]. Мутанты clk-1^- характеризуются замедленным развитием, повышенной устойчивостью к стрессу и большей продолжительностью жизни. В мутантах clk-1^- наблюдается повышенное содержание убихинона в плазматической мембране. Согласно одной из гипотез, стрессоустойчивость может быть следствием действия убихинона в плазматической мембране как антиоксиданта, а увеличение продолжительности жизни — прямым следствием повышенной стрессоустойчивости. Интересно, что гиперэкспрессия CLK-1 в нематодах дикого типа уменьшает продолжительность жизни C. elegans^[17]. Есть сведения об увеличении продолжительности жизни мутантов по генам clk-2, clk-3, gro-1, а нематоды daf-2^- clk-1^- живут в пять раз дольше, нежели черви дикого типа^[18].

https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%93%D0%B5%D0%BD%D1%8B_%D1%81%D1%82%D0%B0%D1%80%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D1%8F

DAF-16 представляет собой ген , сохраняется у разных видов, с гомологи быть найдены в C. Элеганс , людей , мышей , и дрозофилы (плодовые мушки). В С. Элеганс , DAF-16 расположен на хромосоме 1 , в положении 175-268. Он состоит из 15 экзонов . DAF-16 также расположен ниже по потоку от DAF-2 , который сигнализирует в IIS пути. Мутанты в этом пути возрасте медленнее и имеют срок службы до двух раз до тех пор , как обычно. Дальнейшие исследования показали , что продление продолжительности жизни зависит от DAF-16. Другие последствия мутаций в гене DAF-16 является неспособность формировать dauers.

DAF-16 кодирует FOXO (Forkhead коробка белок O), который связывается с промоторами генов , которые содержат TTGTTTAC последовательности в их регуляторной области - это ДАФ-16 скрепляющий элемент (DBE). FOXO участвует в сигнальном инсулине / IGF - 1 пути (IIS) , который влияет на долговечность , липогенез , образование DauER , тепловой шок и окислительный стресс реакцию, путем активации белков , такие как MnSOD и каталазы . Выражение FOXO в кишечнике , как правило , приводит к передаче сигналов долговечности. FOXO было показано, иметь защитную роль против рака , так как она регулирует и подавляет гены , участвующие в опухоли формирования. Она также имеет защитную роль против мышечной дистрофии . FOXO также имеет важное значение в эмбриональном развитии , так как он способствует апоптозу .

Инсулин Signaling

Инсулин и ИФР - 1 представляют собой пептидные гормоны , диктующие функции энергии , такие как глюкоза и липидный метаболизм . Сигнальный путь эволюционно консервативен и обнаружил , по видам . Сигнализация происходит через киназы , такие как PI3K для получения фосфолипидных продуктов , таких как AKT . Это приводит к потоку фосфорилирование мишеней , таких как DAF-16 с помощью фосфорилирования каскада , блокируя ядерную запись. Поэтому снижение сигналов инсулина , как правило не приводит к увеличению экспрессии FOXO, так как DAF-16 больше не ингибируется AKT. Если не фосфорилируется, DAF-16 является активным и присутствуют в ядре, поэтому FOXO может быть расшифрован и может регулировать до производства около 100 полезных белков , которые повышают долговечность.

https://ru.qwe.wiki/wiki/Daf-16#Genetics