Антиципация.

Обозначения генов.

В современной медицине существуют определенные правила обозначения генов (то есть их нуклеотидных последовательностей) и генных продуктов (рассотрим лишь белки).

Гены обозначаются аббревиатурами (часто аббревиатуры состоят из краткого описания функции данного гена) – CALR – кальретикулин, JAK2 – Янус-киназа 2 (Janus Kinase 2) и тп, либо же имеют исторически сложившиеся названия, например Artemis, Ikaros, Aurora B и тп. Названия генов пишутся курсивом. Насчет обозначения генов строчными или прописными буквами устоявшихся правил нет.

Генный продукт обозначается обычным шрифтом, часто все буквы прописные (хотя и тут нет консенсуса). Например, TP53, 16^INK⁴^a, PCNA, NuMA, и тп.

Для решения задач по генетике часто признак (точнее, кодирующий его ген или группу генов) обозначают в соответствии с правилами, изложенными в прошлом материале (малые буквы – рецессивный признак, большие – доминантный).

Кодоминирование – часто встречающееся явление в генетике человека. Так, продукты генов, отвечающих за формирование антигенов А и В (за это отвечает ген, продукт которого (трансфераза) переносит на антиген H либо остаток N-ацетил-галактозамина (антигена А), либо остаток галактозы (антиген В)).

Гены лейкоцитарных антигенов человека (human leukocyte antigens, или HLA), также работают кодоминантно, и многие индивиды гетерозиготны по локусам I и II класса MHC.

Многие свойства или заболевания человека проявляются тогда, когда у данного индивида присутствует в его геноме определенный аллель гена, отвечающего за данный признак (заболевание). В связи с этим в современной медицине аллели генов обозначаются арабской цифрой, следующей после звездочки. Например, аллели одного из цитохромов, принадлежащих к суперсемейству цитохрома Р450 – CYP2D6 (расположен на 22 хромосоме), играющего важную роль в метаболизме целого ряда лекарственных препаратов, представлены на рисунке:

Черными квадратами в данном гене изображены экзоны, звездочками обозначены медицински значимые аллели, в скобках дана характеристика аллеля. Так, *15 (138 insT) означает, что в 15-м аллеле данного гена в 138 положении (то есть после 138-го нуклеотида) происходит вставка нуклеотида Т. В аллеле *41 (2988G>A) в положении 2988 (то есть в 2988-ом нуклеотиде в последовательности данного аллеля) происходит замена G на A.

Аллели *3, *4, *5, *6, *7, *8, *12 и *14 теряют функцию гена, и таким пациентам, например, показано снижение дозы или замена препарата амитриптилина (антидеперссант).

Мутации можно обозначать и в белковом продукте гена. При этом обозначается (чаще всего) замена аминокислоты. Так, мутация JAK2V617F (то есть в белковом продукте гена Янус-киназы 2 произошла замена в 617 положении аминокислоты Валин на Фенилаланин) затрагивает псевдокиназный домен тирозинкиназы JAK2, приводя к активации киназного домена, в результате чего происходит цитокин-независимая или цитокин-гиперчувствительная активация JAK2/STAT5 сигнального пути, обуславливающая пролиферативное преимущество клетки. Данная мутация может приводить к такому заболеванию, как первичный миелофиброз.

Еще одно явление, которое мы рассмотрим, называется импринтингом. Это так называемое «запечатывание» одного из аллелей гена. То есть при импринтинге происходит работа лишь одного из аллелей, а аллель, полученный от второго родителя, не экспрессируется несмотря на то, что его нуклеотидная последовательность не нарушена. И стоит произойти мутации в «хорошем» аллеле, ген перестаёт работать, хотя вторая, «импринтированная» аллель не повреждена. Примером нарушения работы генов при импринтинге могут служить синдром Ангельмана (AS) и синдром Прадера-Вилли (PWS).

Гены данного заболевания импринтированы. Но при синдроме Ангельмана импринтирован локус на отцовской хромосоме (то есть работает материнская копия, и при её повреждении в данном локусе проявляется данное заболевание), а при синдроме Прадера-Вилли импринтирована материнская копия (то есть работает лишь отцовская копия).

Антиципация.

Многие заболевания человека связаны с так называемой экспансией нуклеотидных повторов. Это происходит из-за нарушения репликации ДНК (так называемое проскальзывание полимеразы, работающей на участке с однотипной последовательностью вроде CGGCGGCGGCGG…) и нарушении системы исправления таких проскальзываний. В результате происходит увеличение числа нуклеотидных повторов от поколения к поколению, а это влечёт за собой более раннее проявление болезни и её более тяжелое течение от поколения к поколению. Это явление и называется антиципацией. Примером может служить синдром ломкой Х-хромосомы (ЛХХ) (часто встречающийся синдром умственной отсталости). Причиной данного заболевания служит экспансия в 5’-нетранслируемом региона гена FMR1 тринуклеотидных повторов CGG. Они заканчиваются за 69 нуклеотидов до начала сайта трансляции. Этот участок с повторами – полиморфный, в норме количество повторов варьирует от 5 до 44, у большинства людей в популяции эта цифра в пределах 20-40 повторов.

В промежуточных аллелях (45-54 повтора) встречаются случайные вариации в несколько повторов, передающиеся детям, но не дающие клинических последствий.

В редких случаях в промежуточных аллелях может происходить экспансия повторов с формированием патологических аллелей: 55-200 повторов рассматриваются как премутация (наблюдается потенциальная нестабильность аллеля).

У пациентов с премутацией не наблюдается характерных проявлений синдрома ЛХХ; однако у них есть риск экспансии повторов при передаче ребенку от матери, кроме того, эти аллели ассоциируются с установлением ассоциированного с синдромом ЛХХ тремором/атаксией, характеризуемым прогрессирующим тремором и когнитивными расстройствами. Первичная яичниковая недостаточность – другой фенотип, наблюдаемый у примерно 20% женщин, несущих премутантный аллель FMR1.

При увеличении количества повторов более 200 наблюдается синдром FXS (Fragile X Syndrome, или синдром ЛХХ) (более 99% случаев).

Передача мутантного (или премутантного аллеля с его дальнейшей экспансией повторов) передается только по материнской линии.