Аннотация, публикуемая на сайте РФФИ (кратко - описать содержание проведенного исследования и полученные результаты за отчетный период)

Синтезированы адамантилсодержащие селеногидантоины и селеномочевины - ингибиторы N-терминального фосфатазного домена растворимой эпоксидгидролазы: Разработан новый одностадийный метод синтеза адамантилсодержащих изоселеноцианатов – прекурсоров для синтеза ингибиторов, основанный на реакции 1(2)-адамантиламинов с фенилизоселеноцианатом, исключающий использование при их получении дорогостоящих или опасных реагентов. Реакцией адамантилсодержащих изоселеноцианатов с этиловым эфиром глицина впервые получены 2-селеногидантоины, содержащие различные мостиковые группы между адамантильным радикалом и атомом азота N³ гидантоинового цикла, один из которых, показал высокую фосфатазную активность. Впервые установлено влияние мостиковых групп на склонность к циклизации в гидантоиновую структуру. Впервые синтезированы адамантилсодержащие селеномочевины, содержащие мостиковые группы между адамантильной и селеноуреидной группами, способствующие увеличению конформационной подвижности ингибитора и лучшей подстройке в активном центре фермента.

Совместно с Калифорнийским университетом в Девисе исследована эпоксидгидролазная (hsEH-Н) и фосфатазная активности (hsEH-Р) серий ингибиторов. Впервые установлены in vitro экспериментальные зависимости «структура-активность» при связывании с N-фосфатазным доменом эпоксидгидролазы hsEH. Найдены структурные фрагменты, способствующие повышению фосфатазной активности hsEH-Р ингибиторов. В серии гидантоинов [имидазолидин-2-(O, S, Se)-4-оны] обнаружен 3-[2-(адамантан-1-ил)этил]-2-селенооксомидазолидин-4-он, проявивший высокую ингибирующую hsEH-Р активность. Установлено, что при замене атомов халькогена в структуре гидантоинов hsEH-Р активность изменяется в ряду Se>S>O, в то время как hsEH-H активность изменяется в другой последовательности - Se> O > S.

Проведен молекулярный докинг 3-[2-(адамантан-1-ил)этил]-2-селенооксомидазолидин-4-она и ряда его аналогов и обнаружена высокая расчетная аффинность у содержащей карбоксильный фрагмент 2-(3-(2-(адамантан-1-ил)этил)-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)уксусной кислоты. Установлен наиболее оптимальный механизм связывания: адамантановый фрагмент оказывается погружен в ɑ-спиральный поддомен, карбонильный кислород тиогидантоинового фрагмента оказывается вовлечен в водородную связь с молекулой воды из координационной сферы иона магния, а карбоксильная группа образует водородные связи с Asn124 и Asn189.

Совместно с Джорджтаунским университетом (Вашингтон, США) исследована противоопухолевая активность в отношении тройного негативного рака молочной железы (TNBC) одного из адамантилсодержащих изоселеноцианатов, который можно отнести к малым, антиканцерогенным, активным молекулам с невысокой структурной сложностью. Изоселеноцианат проявлял максимальную способность ингибировать пролиферацию клеток p53R280K MDA-MB-231 или p53R273H MDA-MB-468 по сравнению с известными серосодержащими аналогами ароматического или каркасного строения. Замена S на Se усиливает терапевтический потенциал соединения и повышает его растворимость в воде.

Synthesized adamantylidene selenopidae and selenometionina inhibitors of the N-terminal domain phosphatases soluble epoxyphenols: novel one-step synthesis method adamantiades Issledovanie precursor for the synthesis of inhibitors based on the reaction of 1(2) of adamantylamine with phenylisothiocyanate, excluding the use in their preparation of expensive or hazardous reagents. Adamantiades Issledovanie reaction with ethyl ester of glycine obtained for the first time 2-selenohomocysteine containing different bridging groups between adamantly radical and the nitrogen atom N3 gigantinho cycle, one of which showed high fosfatazu activity. For the first time, the influence of bridge groups on the tendency to cyclize into the hydantoin structure was established. First synthesized adamantylidene of Selenomethionine containing bridging group between Adamantine and splenorenal groups that increase the conformational mobility of the inhibitor and the best tuning in the active site of the enzyme.

The epoxide hydrolase (hseh-H) and phosphatase activity (hseh-P) of a series of inhibitors was studied in collaboration with the University of California, Davis. For the first time, in vitro experimental structure-activity relationships were found for binding to the N-phosphatase domain of hseh epoxide hydrolase. Structural fragments promoting the increase of phosphatase activity of hseh-P inhibitors were found. 3-[2-(adamantane-1-yl) ethyl]-2-selenooxomidazolidine-4-one was found in the series of hydantoin[imidazolidine-2-(O, S, Se)-4-one, which showed high inhibitory hseh-P activity. It is found that when the chalcogen atoms are replaced in the hydantoin structure, hseh-P activity changes in the Se>S>O series, while hseh-H activity changes in a different sequence-Se> O > S.

Molecular docking of 3 - [2 - (adamantane-1-yl) ethyl] - 2-selenooxomidazolidine-4-one and a number of its analogues was performed and high calculated affinity was found in the carboxyl fragment containing 2 - (3 - (2 - (adamantane-1-yl) ethyl) - 4-oxo-2-thioxoimidazolidine-1-yl)acetic acid. The most optimal binding mechanism is established: the adamantane fragment is immersed in the ɑ-helical subdomain, the carbonyl oxygen of the thiohydantoin fragment is involved in hydrogen bonding with a water molecule from the coordination sphere of the magnesium ion, and the carboxyl group forms hydrogen bonds with Asn124 and Asn189.

Together with Georgetown University (Washington, USA), antitumor activity against triple negative breast cancer (TNBC) of one of the adamantile-containing isoselenocyanates, which can be attributed to small, anti-carcinogenic, active molecules with low structural complexity, was studied. Isoselenocyanate showed the maximum ability to inhibit cell proliferation of p53r280k MDA-MB-231 or p53r273h MDA-MB-468 compared to known sulfur-containing analogues of aromatic or skeleton structure. Replacing S with Se enhances the therapeutic potential of the compound and increases its solubility in water.