Строение синапса.

Строение синапса.

2.Мембранные пузырьки в общем случае делаются комплексом Гольджи, и дальше в везикулы набиваются молекулы-медиаторы (причем фиксированное количество) и эти пузырьки скапливаются в пресинаптическом окончании в ожидании выброса.
4.Синаптическая щель, она должна быть как можно уже, потому что через неё пойдет медиатор, через него пойдет диффузия химического вещества, и если мы хотим чтобы вещество быстро подействовало на следующую клетку, конечно надо, чтобы это пространство было максимально узким, но если оно будет слишком узким, тогда электрический импульс имеет шанс напрямую перескочить на следующую клетку – это не хорошо, мы тогда потеряем идею химической передачи. И эволюция ищет оптимальный промежуток, и мы видим ширину синаптической щели сравнимой с диаметром везикулы.
Виды синапсов:
1.Центральные синапсы (чаще аксо-дендритные и аксо-соматические, реже дендро-дендритные, аксо-аксональные и т.п.)
2.Нервно-мышечные синапсы;
3.Вегетативные синапсы и др.
Диаметр центрального синапса – 1-2 мкм;
ширина синаптической щели – 20-30 нм;
Периферические синапсы гораздо крупнее.
В пресинаптическом окончании – тысячи (десятки тысяч) везикул стандартного размера (20-60 нм в разных синапсах)

Основные стадии передачи сигнала в синапсе: (коротко)
1.ПД запускает движение везикул и выброс медиатора в синаптическую щель.
2.Медиатор влияет на постсинаптические белки-рецепторы.
3.Рецепторы вызывают возбуждение либо торможение следующей клетки (возбуждение может привести либо к генерации ПД; торможение мешает возникновению ПД, затрудняет либо блокирует проведение сигнала.
Основные стадии передачи сигнала в синапсе:
1.Все начинается с прихода ПД. Открываются натриевые каналы, открываются калиевые каналы, импульс бежит по мембране, и когда он добегает до окончания аксона, то запускает движение везикул. И вот эти пузырьки с медиатором начинают двигаться в сторону синаптической щели, прикасаются к пресинаптической мембране и, по сути, лопаются. Сама мембрана — это липидная пленка, пузырьки тоже окружены липидной пленкой и это можно сравнить с ситуацией, когда пузырь с воздухом всплыл и лопнул на поверхности водоема, а то, что было в пузыре вышло в воздух. Соответственно, лопается везикула, медиатор выходит в синаптическую щель и действует на белки рецепторы и дальше 2 варианта:
1.Медиатор может вызвать либо возбуждение (вход натрия, если он будет входить и все дойдет до -50 мВ, то есть шанс, что на следующей клетке запуститься импульс и это будет означать, что некий бит информации благополучно синапс миновал, передается дальше и может быть даже запустит какую-нибудь реакцию, или процесс запоминания) следующей клетки либо (если медиатора окажется слишком мало, возбуждение маленькое, то сигнал может и не пройти, а есть ситуация, когда работают тормозные медиаторы, медиаторы которые, например, усиливают выход калия, и тогда под действием медиатора заряд в клетке вообще вниз пойдет и клетка станет менее возбудимой. Соответственно синапс может быть возбуждающим или тормозным, провоцировать запуск ПД на следующей клетке или наоборот мешать)
2. Торможение следующей клетке

Медиатор и его 4 этапа:
1.Синтез медиатора;
2.Выброс в синаптическую щель;
3.Действие на рецептор
4.Инактивация (заключительная стадия, когда нужно убрать медиатор с рецептора)
Медиатор как палец нажимает на кнопку под названием рецептор, но это нажатие не должно длиться слишком долго, иначе кнопка залипнет и сигнал будет длиться дольше чем нужно, поэтому есть специальные системы которые убирают медиатор с рецептора (до них мы доберемся к концу лекции)

А пока начнем с рождения медиатора (1 – Синтез медиатора)
Итак, медиатор должен быть синтезирован, что же для этого нужно и кто является его родителем? Здесь это не похоже на половое размножение, это всего-навсего фермент.

Для синтеза медиатора нужен белок-фермент, который возьмет вещество-предшественника (одно или два вещества) и изогнувшись, сделает молекулу медиатора и дальше отпустит этот медиатор, а сам вернется в и.п.
(Уже даже эта схема намекает на те способы воздействия на активность синапса, которые мы можем применять. Т.е. если мы ходим чтобы синапс, например, работал слабей и слабее передавал сигнал мы можем каким-то образом разрушить фермент или уменьшить количество предшественника, а если захотим, чтобы синапс активнее работал мы можем добавить предшественника, возможно это увеличит содержание медиатора и выброс медиатора, ну не всегда, но тем не менее этот способ есть. Это нужно держать в голове, для того, чтобы дальше конкретизировать это в отношении таких медиаторов как ацетилхолин или дофамин и т.д.)
Где этот синтез происходит?
Есть 2 варианта:
1.Образование медиатора может идти в соме
2.Или может идти прямо в пресинаптическом окончании.
Более древний вариант (исходный эволюционно) – это синтез в соме нервной клетки. Т.е. там, где есть рибосомы, которые могут сделать белковую молекулу, а потом эта белковая молекула будет нарезана на кусочки и эти кусочки станут медиаторами. Вот этот древний вариант, он общий для нервной системы, для эндокринной системы (потому что многие гормоны это кусочки белков, для иммунной системы), ну и если происходит так, то на рисунке собственно вы видите цепочку событий - синтезировался медиатор, затем он попадает в каналы ЭПС, по ним доходит до комплекса Гольджи и вот уже комплекс Гольджи почкует везикулы с медиатором и дальше по специальным белковым рельсам (с помощью специальных шагающий белков) медиатор дотаскивается до пресинаптического окончания и собственно здесь накапливается. (более коротко на самом рисунке описан этот процесс) Но и все бы хорошо, но есть проблема – аксон довольно длинный (как правило), если это эндокринная клетка, то там проблема аксона не стоит (там все рядышком, и выделение гормона идет прямо из тела эндокринной клетки и особых отростков не наблюдается), а здесь, если длина аксона достигает сантиметров, а то и десятков сантиметров, вот этот транспорт пузырьков по аксону это долго (это иногда часы, а то и дней).
И поэтому собственно эволюция разработала 2 способ синтеза медиатора, когда он образуется прямо в пресинаптическом окончании, уже вне зависимости от центра.

В этом случае комплекс Гольджи делает некоторое количество пустых везикул, и дальше прямо в пресинаптическом окончании с помощью ферментов, предшественников, образуется медиатор, дальше специальный белок-насос загружает этот медиатор в везикулу (причем в определенном количестве, это кол-во фиксировано для разных медиаторов и находится между 5-10 тысячами молекул на 1 везикулу), и когда везикула заполнена она готова к использованию и её содержимое может выбрасываться из пресинаптического окончания, а сама везикула лопаться. Большинство синапсов работает именно таким образом, медиатор синтезируется именно там, где выбрасывается, но те синапсы, которые использует медиаторы пептиды (т.е. кусочки белковых молекул) там остался древний вариант. (мы этого еще коснемся ближе к концу курса будет лекция о медиаторах пептидах, в том числе опиоидно-подобных соединений).
И еще одна важная деталь, посмотрите что происходит с самой мембраной везикулы (снизу справа на рисунке), вот пузырек лопнул, медиатор пошел в синаптическую щель, но дальше оказывается, что мембрана везикулы помечена специальными белками и после того, как пузырек опустил, через некоторое время (довольно небольшое), он обратно отпочковывается от пресинаптической мембраны и вот опять пустая тара в которую можно снова загрузить медиатор и повторно его выбросить. Эта система действительно напоминает многоразовую упаковку, молоко не в пластиковой бутылке, а в стеклянной, т.е. вы выпили молоко, сдали его и её заново наполнили – это очень экологически правильно и экономно – и в этом смысле наши синапсы очень экономны, экологически точные системы, где отходов минимум. Т.е. идет повторное использование везикул и поэтому на тот же комплекс Гольджи (который и делает эти везикулы) нагрузка на самом деле очень небольшая.

Итак, медиатор родился и более того, его уже доставили к месту, где он должен подготовиться к самому главному событию в своей жизни, т.е. попасть в синаптическую щель и нажать на белки-рецепторы. Здесь можно видеть везикулы, и на самом деле их тысячи, а не жалкий десяток, который я здесь нарисовал, и теперь можно обсудить 2 этап жизни медиатора.
Как он выбрасывается в синаптическую щель?
Здесь нам понадобятся электро-чувствительные кальциевые каналы. (до этого я рассказывал о ионах калия, ионах натрия, а вот появляется 3 ион, тоже ужасно важный – кальций 2 + (Ca²⁺) его в окружающей среде в сотни раз больше чем в цитоплазме иногда в 100, 200, а иногда в 300 раз больше. И существуют специальные кальциевые каналы электро-чувствительные, со створкой, которая реагирует на заряд и открывается в тот момент, когда приходит ПД. Вот он ползет по мембране и когда он появляется в районе пресинаптического окончания, то створки кальциевых каналов открываются примерно на 2-3 мс (сам ПД это 1-2 мс), получается что время открытия кальциевых каналов оно сравнимо с длительностью ПД, и когда ПД закончился, то каналы закрываются, т.е. четко реагируют на тот заряд, который внутри нейрона и получается некая дозированная акция. Закрылись, открылись и некоторое количество ионов кальция успело проскочить. Входит порция ионов кальция, и дальше именно кальций запускает движение везикул. Осознайте в чем собственно проблема, ПД – это электрический процесс, а движение везикул и выброс медиатора – химический процесс. Т.е. мы должны электрический феномен превратить в химический – это не очень просто и главным участником процесса являются именно ионы кальция, т.е. ионы кальция входят через эти самые каналы и присоединяются к специальным белкам связанными с везикулами. Для того, чтобы везикула лопнула, т.е. сначала начала движение в сторону пресинаптической мембраны, а затем лопнула – она должна набрать 5 ионов кальция. (эту систему сравнивают с вагонеткой в шахте, во-первых там есть белковые «рельсы» по которым эта вагонетка катиться, и во-вторых у неё как бы условно 5 колес, и вот в каждое колесо должен встать кальций и вот тогда это заработает, т.е. ключи такие для запуска) А вообще нужно понимать, что эта штука должна очень быстро, действительно здесь все срабатывает за миллисекунды, иногда даже за доли миллисекунд (т.е. тысячная доли секунды), потому что это скорость нашего мышления, т.е. эта штука должна работать быстро, даже самая пустяшная мысль это сотни синапсов, и если каждый синапс будет секунду работать, то мы вообще будет тормозить со страшной силой, ну вообще мы и тормозим, например, в сравнении с компьютером, но по сравнению с другими существами с такой же нервной системой мы в общем работаем довольно прилично.
Итак, для того, чтобы везикула пришла в движение нужно чтобы она поймала 5 ионов кальция, и вот тогда 2 везикулы (на рисунке) которым посчастливилось и направились к пресинаптической мембране, прикоснулись к ней и выбросили медиатор (легко сказать выбросили медиатор, на самом деле эти белки работают как некоторые причальные канаты, когда корабль швартуется, т.е. набрасывают свои петли на другие белки закрепленные в мембране, некоторые работают как некие консервные ножи, которые вскрывают везикулу, все это очень активно изучается и даже одна из последних нобелевский премий была вручена как раз за изучение вот этого процесса, того как медиатор, как вообще везикула выбрасывает свое содержимое. Но, есть еще одна деталь которая важна, вот после того, как кальций вроде сделал свое дело, то его нужно оперативно от сюда убрать, потому что кальций на этих самых белках обеспечивающих движение везикул, он сидит не очень надежно и он может перескакивать на другие везикулы, и если позволить это делать, то выброс медиатора может продолжаться довольно долго, а нам это не нужно, т.е. все должно быть очень дозированно. ПД – это 1 мс, и выброс медиатора тоже должен быть коротким событием, поэтому очень важно почти сразу после входа кальция начинать его убирать из пресинаптического окончания, и существуют специальные белки насосы которые оперативно кальций обратно выкидывает в межклеточную среду, ну или в крайнем случае в эндоплазматическую сеть прячут. Вот теперь процесс описан весь.
Итак, пришел ПД, открылись Кальциевые каналы, вошла порция ионов кальция, некоторым везикулам повезло набрать 5 кальциев, и они лопнули, а кальций в это время уже удаляют из пресинаптического окончания, и в итоге, в ответ на 1 ПД в среднем лопается около 50 везикул.

Вот как все это выглядит

А теперь если все это понятно, то можно поиграться с этой системой и посмотреть разные варианты.
Вариация №1 – давайте снаружи добавим кальций. Как это повлияет на работу синапса?
Здесь, достаточно легко догадаться, т.е. к платформе подходит поезд, а народу на платформе не просто много, а очень много, и понятно что за те же 10 секунд в вагоны напихается больше людей, диффузия будет сильнее, а раз войдет больше кальция, то и больше везикул лопнет, а значит, синапс будет работать эффективнее, с большей вероятностью запускать импульсы. Итак, ситуация №1, если мы добавляем кальций в межклеточную среду, то мы мягко, но вполне заметно активируем работу синапсов, и вот это свойство кальция – оно универсальное, потому что вот этот механизм выброса содержимого везикул (механизм экзоцитоза) – он распространяется и на работу эндокринной системы, и на работу иммунной системы, и поэтому соли кальция, ну и самый как бы удобный для нашего организма – это хлорид кальция CaCl₂ – это мягкие стимуляторы всего на свете, и нервной системы и иммунной системы, и эндокринной системы, да еще свертываемость крови улучается, т.е. кальций в этом смысле очень важный ион, ну и соответственно желательно его есть и потреблять в правильном количестве, а нам в сутки надо примерно 0,5 грамма кальция (в основном мы его с молочными продуктами получаем). Ну и вы видели, как в рекламе кальциевые препараты позиционируются как стимуляторы, хотя на самом деле очень мягкие стимуляторы, ну конечно можно просто грызть мел если вам нравится, но проще использовать какие-то аптечные таблеточки или хлорид кальция CaCl₂ – это прям такой раствор, который детям дают он такой солено-сладковатый. С помощью кальция мы можем повысить активность синапсов, это конечно не психостимулятор, но не плохо.
Вариация №2 –история магния, Mg²⁺. Магний и кальций — это близкие родственники, в таблице Менделеева они один под другим. Магний – щелочноземельный металл, который тоже 2+, и магний, конечно, похож на кальций. Похож настолько что влезает в электро-чувствительные кальциевые каналы, но при этом он застревает. Дело в том, что вокруг ионов магния, довольно много ионов воды (водяная шуба – это называется) и вот эта шуба делает этот ион магния больше, чем ион кальция, хотя он меньше должен быть. И за счет того, что кальций в канал идет без шубы, а этот в шубе – и он застревает. Т.е. на той же самой платформе люди пытаются войти в вагон, а там бабушка с двумя тележками растопырилась и все, и кальций не входит и опять же легко догадаться, что в таком случае синапс начинает работать хуже, и соли магния, особенно любимая нашей медициной магнезия MgSO₄– это очень эффективные блокаторы работы разных синапсов, ну и не только синапсов, а также, например, мышц, сердца. Это то, чем мажут руки тяжелоатлеты, гимнасты, но если это дело растворить, ввести подкожно или внутривенно, то работает очень надежно. Тут важно больного первый раз поймать и уколоть, и дальше магнезий может снять гипертонический криз, белую горячку, приступ шизофрении – в общем что-угодно. Т.е. синапсы начинают работать хуже и человек так тихо и грустно лежит, на вас смотрит, и он уже не опасен не для себя и не для окружающий – правда, укол очень болючий, зато это очень дешево. Магнезий очень дешевый препарат и его очень любит страховая медицина, врачи скорой помощи. И опять-таки, если вы смотрите рекламу, то вы можете заметить, что препараты, содержащие магний, рекламируется как успокаивающие препараты, мол: «Железные нервы» и все такое, это опять-таки поэтическое преувеличение и желание продать копеечный препарат за 100 рублей, а лучше за 500. Конечно, доходы, которые получают продажи таких веществ, фармацевтические компании имеют 5000% прибыли, потому что сами по себе эти соли очень дешевые.
Вариация №3 –бактерия ботулизма, живет в почве и честно никого не трогает, но, чтобы её вообще никто не трогал – она вырабатывает очень сильный токсин – ботулотоксин. И токсин рушит двигательные белки, которые обеспечивают экзоцитоз (выброс содержимого везикул), причем по-настоящему разрушает, и для того, чтобы восстановить синапс после действия ботулотоксина, нужна заново сделать белки, а это значит в соме нервной клетке должны рибосомы эти белки синтезировать, они должны дотащиться до пресинаптического окончания, т.е. восстановление идет несколько недель. 1 грамм токсина = более миллиона человеческий смертей. Если человек травиться этим токсином, то все синапсы начинают выключаться, и вначале возникают сенсорные нарушения (причем наиболее чувствительная сетчатка и человек слепнет), но, а потом нарушается кожная чувствительность, а потом паралич, а потом остановка дыхания. Травятся, к сожалению, регулярно при помощи грибов, потому что ботулиновая бактерия – почвенная, причем она настолько давно там живет, что не выносит кислорода – т.е. она анаэробная. Люди ухитряются её вырастить в бутылке или в консервной банке (или в стеклянной банке), для этого надо взять немного грибочков вместе с землей, ни в коем случае их не варить, не засыпать солью, не заливать уксусом, а вот так запихнуть в банку, закатать как следует чтобы кислород н попадал и годика на 3 поставить на полку и потом вынуть в преддверие праздника, и подарить любимым родственникам, так часто делают престарелые бабушки, в общем жуткие истории бывают, и травятся чаще всего семьями, и слепота чаще всего необратимая (причем это могут быть не обязательно грибы, а любые другие консервы, поэтому нужно быть аккуратней и вздутые банки выкидывать мгновенно)
Но, есть и другая сторона, человечество превратило этот токсин в лекарственный препарат. Началось все с того, что в неврологической клинике стали с помощью ботулотоксина блокировать хронически напряженные мышцы (например, из-за воспаления нерва мышца все время напряжена, и у человека голова повернута на бок и он так и живет. Хирург скажет: «А давайте мы мышцу или нерв отрежем и все пройдет», ну а зачем резать если можно в нервно-мышечный синапс, в эту область вести ботулотоксин, тогда он выключит этот синапс, а когда через месяц другой эта штука заработает, то может болезнь уже не вернется), а затем в косметологии. Потому что есть мимические морщины, т.е. хронически напряженные мышцы, и их можно заблокировать с помощью ботулотоксина и лицо станет гладким и прекрасным. Этих уколов нужно делать где-то 50, вдоль той самой мимической морщины и это реально парализует мимические мышцы и соответственно кожа разглаживается. И, собственно, из ботулотоксина получился ботекс, и само название ботекс это ботулиновый токсин только покороче. И нужно понимать что ботулиновый токсин это белок, и если вы повторно захотите им воспользоваться, а потом еще раз, еще раз, то каждый раз вы рискуете, что ваша иммунная система наконец-то этот белок идентифицирует как чужеродный и начнется аллергическая реакция и все такое прочее.
Вариация №4 –она связанна с каракуртом «черная вдова», паучок.
После укуса паука токсин встраивается в мембрану пресинаптического окончания, вызывая мощный вход Ca²⁺, выброс медиатора и судороги, затем запас медиатора истощается, наступает паралич и остановка дыхания.
Яд каракурта – это очень особая белковая молекула, которая представляет из себя, по сути, постоянно открытый кальциевый канал. И вот, представьте паучок укусил вас (укус не глубокий, всего пара миллиметров) и дальше этот токсин начинает разноситься по окрестности и встраиваться в пресинаптическое окончание. Постоянно открытый кальциевый канал, и через него начнет бурным потоком входить кальций и, стало быть, везикулы начнут со страшной силой лопаться (на уровне поведения это будет означать, что начнутся судороги), а потом из-за вот такого тотально выделения, медиатор вообще закончиться и наступит паралич, вплоть до остановки дыхания. И отдыхая в Крыму встретя этого паучка не тычьте в него палочкой, не изучайте его, собирайте свои вещи и идите куда-нибудь, где асфальт и люди. Каракурты всегда жили в степном Крыму, но сейчас их стало довольно много и по побережью, особенно в диких местах. Вот, если он вас укусит в августе, то будет вероятность что вы выживите, а вот майский каракурт может убить человека.

Медиатор
1) родился и
2)выбросился в синаптическую щель и теперь3 этап – действие на рецептор.

Белки-рецептора – это те «кнопки», на которые нажимает медиатор.

Медиатор является лигандом, который по принципу – ключ-замок, присоединяется к рецептору.
И выглядит это примерно так (оранжевый рецептор) Нам нужно запустить ПД и электрическое событие нам нужно запустить в химическое, и это происходит при помощи рецептора.
Итак, рецептору в данном случае много кто помогает. Во-первых, с ним соединен G-белок (вспомогательный белок, который рецептор толкает «локтем»), а с помощью G-белка можно уже передать сигнал на другие белки, на белки-ферменты, на транспортные белки, на белки связанные, например, с управлением генами, в общем много разных вариантов. Основной наш вариант, который мы будем с вами обсуждать – это вариант воздействия на белок фермент, т.е. в значительном проценте случаев рядом с рецепторами находятся белки-ферменты, которые синтезируют так называемых вторичных посредников (это особый класс регуляторных молекул, не менее важных чем гормоны и медиаторы), вещества, которые продолжают передачу сигнала внутри клетки. Почему они вторичные? Потому что первичным посредником является то, что действует между клетками – медиатор, гормон, цитокин в иммунной системе, а вторичные продолжают передачу уже в цитоплазме. Т.е. соответственно тот белок фермент, который сейчас на картинке он берет некое вещество предшественник и по сигналу рецептора который передан через G-белок синтезирует этот самый вторичный посредник, а уже вторичный посредник способен повлиять на ионные каналы, и у ионного канала откроется створка и через канал войдет, например, натрий – и от этого заряд в клетке пойдет вверх, возникнет ПД и все такое прочее – это основной механизм. Все эти этапы очень важно осознать, так как если мы начинаем создавать фармакологию, то на все эти этапы мы можем влиять, и усиливать или тормозить работу синапсов. Обратите внимание на ионный канал, это еще одна группа ионных каналов которые нам раньше не попадались (до того у нас были постоянно открытые каналы и каналы электрочувствительные, т.е. каналы у которых створка реагирует на заряд цитоплазмы), а вот этот канал называется хемочувствительный – канал, реагирующий на появление химического вещества, и таким химическим веществом является вторичный посредник, и вы здесь видите активный центр для вторичного посредника. Вторичный посредник присоединяется, створка открывается и ион входит, ну или выходит. Т.е. если натриевый канал, то будет вход натрия и возбуждения, но бывают еще хемочувствительные каналы для калия и для хлора – и через калиевые будет убегать калий (и заряд пойдет вниз), и через хлорные будет входить хлор вносить отрицательный заряд (и заряд в клетке тоже пойдет вниз). И вот этот баланс торможения и возбуждения собственно главный результат работы синапсов. Осознайте вторичные посредники, это отдельная группа веществ, очень древняя, потому что на самом деле эти механизмы передачи сигнала внутри клетки, они общие для всех регуляторных систем – для нервной, для эндокринной, для иммунной, вот между клетками там специфика – гормоны, медиаторы, а внутри порой работают одни и те же вторичные посредники. И один из вторичных посредников называется цАМФ – циклическая аденози-монофосфорная кислота, ну и наверно заметно, что эта молекула похожа на АТФ. Действительно, данная молекула синтезируется из АТФ, и специальный фермент – аденилатциклаза и делает этот вторичный посредник. И именно на примере цАМФ в свое время вторичные посредники вообще были описаны, и опять-таки это одна из нобелевских премий по биологии и медицине. Т.е. понимание, что есть такая штука – универсальная для самых разных процессов – вторичный посредник.

Давайте теперь посмотрим, как работают каналы, которые для натрия. Опять вернемся к нашей нервной клетке, в которую мы воткнули стеклянный микроэлектрод и стимулирует тот аксон, который подходит к этой клетке и выделяет медиатор. И пусть это будет медиатор, который открывает натриевые каналы, что тогда получится? Вот система координат -70 мВ – ПП, -50 мВ – порог запуска ПД, и мы стимулируем вот этот красный аксон и смотрим что показывает наш прибор. Стимул – вошел кальций – выбросился медиатор – открылись натриевые каналы – вошла порция натрия – и мы видим волну вверх, но как правило одного импульса маловато, чтобы достичь уровня - 50 мВ. Хотя вот эта волна, явно волна возбуждения, на фоне этой волны смотри и возникнет возбуждение. Как же все-таки этот ПД запустить?
А давайте мы дадим несколько стимулов подряд с коротким интервалом.
Вот прошел 1 стимул – и реакция на него, пошел заряд вниз, и тут пошел 2 стимул, и тут же 3 и вот мы дошли до заветного уровня -50 мВ и возник ПД.
Мы просуммировали эти 3 возбуждающие волны за счет того, что с большой частотой через один информационный канал простимулировали наш нейрон. Т.е. произошла суммация (сложение) эффектов стимуляции во времени, поэтому говорят, что это временная суммация. Т.е. мы можем запустить ПД в следующей клетке, если часто тюкать один и тот же синапс, кстати, вот эти волны возбуждения они имеют очень характерные параметры. Эти волны длиннее, чем ПД, но меньше по амплитуде. Длительность таких волн составляет 10-20 мс, т.е. на порядок больше, чем ПД, а амплитуда 5-10 мВ, на порядок меньше, чем ПД. Во время этих волн нейрон более возбужденный, поэтому мы говорим, что это «возбуждающий постсинаптический потенциал» (ВПСП). И несколько ВПСП просуммировавшись во времени могут вызвать ПД. Т.е. мы несколько раз тычем, и система реагирует, но это не единственный вариант. Помимо временной суммации,есть пространственная суммация. В этом случае срабатывают сразу несколько синапсов. Т.е. представьте себе на нейроне, рядом несколько синапсов вызывают волну вверх и тогда в некой средней точке на мембране эти волны опять-таки суммируются и запускается ПД. Мы её часто, например, в сенсорной системе встречаем, скажем, по первому каналу идет информация о том, что мы видим черный объект, по второму каналу то, что этот объект имеет квадратную форму, по третьему каналу (через третий синапс) информация о том, что этот объект на белом фоне. И когда все это объединяется у нас получается квадрат Малевича. Вообще, это еще называют логическая ячейка по типу И.
Т.е. для того, чтобы наш мозг узнал некий образ, который собирается из нескольких элементов надо, чтобы было и это, и это, и это. На уровне нейрона этому соответствует суммация нескольких ВПСП возникших одновременно в расположенных по соседству синапсов. В реальном мозге одновременно идут процессы временной суммации и пространственной суммации. А если учесть, что на каждом нейроне в среднем от 3 до 5 тысяч синапсов, то все эти процессы весьма сложны и потом же еще это не просто шарик на котором синапсы, объемно это очень сложный проводник. Т.е. в пространстве он очень сложно сконфигурирован, и создать модель математическую крайне сложно.
Мы видим здесь тело нейрона и очень много синапсов, причем, примерно половина из них возбуждающие (связанные с натрием, помечены зеленым) а половина – тормозные (связаны с калием и хлором, помечены красным)

Давайте посмотрим, как выглядит ответ в случае синапса, в котором с рецепторами связанные калиевые каналы. А вот как – открылись калиевые каналы (стрелочка вверх) и калий вышел – заряд пошел вниз. Такая волна удаляет нас от заветного уровня -50 мВ, и на фоне такой волны нейрон более заторможенный. Поэтому такие волны называются тормозные (тормозный постсинаптический потенциал – ТПСП)
ВПСП – возбуждающий постсинаптический потенциал.
ТПСП – тормозный постсинаптический потенциал.
Естественно возбуждающие и тормозные синапсы взаимодействуют друг с другом за счет все той же пространственной суммации, и если даже возбуждения много из него это самое торможение может вычитаться и реакции не будет. Т.е. вы видите, что на стене висит квадрат Малевича, а трогать его нельзя. И руки ваши тянуться потрогать, но вы силой воли блокируете, и это значит, что тормозные синапсы подавляют ВПСП и реакции не случается. (Ну вас конечно воспитали так, исходно в детстве вы так и норовили ковырнуть все эти картины, но потом, за счет воспитания торможение в вашем мозге усилилось, и теперь вы вполне способны управлять своим поведением)
В конкретной нервной клетке ПД будет запускаться если сумма всех ВПСП в данный момент – сумма всех ТПСП в данный момент будет меньше чем пороговый стимул.

Число тормозных и возбуждающий синапсов в ЦНС примерно одинаково. Это означает, что торможение («не проводить лишние сигналы») не менее важный процесс, чем возбуждение («проведение сигналов»). Например, такие важнейшие функции мозга, как внимание и двигательный контроль, основаны на работе тормозных синапсов и медиаторов.

Кроме калиевых каналов с ТПСП связанны хлорные каналы и, собственно, еще раз повторю, что хлор это 4 ион который нам встречается – этот ион входит в клетку, потому что снаружи его в 10-30 раз больше, чем внутри, но правда хлору мешает отрицательный заряд цитоплазмы. Поэтому красивый и мощный хлорный ТПСП возникает, как правило, в тех нейронах в которых высокий ПП, или хлорные ТПСП хорошо себя проявляют на фоне ВПСП. Т.е. вот пошла волна вверх, заряд отрицательный в клетке падает и тут то хлор и может войти. Т.е. в итоге, когда мы с вами будем говорить о разных медиаторах нам попадутся все 3 типа синапсов и с натриевыми каналами, с хлорными каланами и с калиевыми каналами.

Теперь посмотрим сверху на нервную клетку и её мембрану. Эту мембрану можно сравнить с «лоскутным одеялом». Вот это зеленоватое поле это вид нейрона сверху, и первое что надо отметить – это области постсинаптической мембраны, т.е. к вот этим желтым кружочкам подходят аксоны, и на этих желтых кружочках рецепторы.
Дальше зона постсинаптической мембраны окружена красными колечками (это мембрана с хемочувствительными ионными каналами, т.е. открывающихся при появлении вторичного посредника), а вот вся остальная мембрана это обычная электро-чувствительная мембрана способная генерировать ПД. Т.е. получается, что если, например, сработали вот эти 3 синапса, то этот лиловый кружочек - это как раз точка, где 3 ВПСП просуммировались, и мы в этой точке поднялись выше -50 мВ, и в этой точке мембрана загорится (аналогия с бенгальским огнем) и дальше ПД побежит во все стороны (распространение ПД фиолетовый цвет).

И осталось рассмотреть последний 4 этап – инактивацию.
После того, как медиатор сделал свое дело его нужно оперативно убрать с рецепторов, чтобы палец не слишком долго нажимал на кнопку, иначе сигнал будет слишком сильным, залипнет, так сказать, информация и т.д. И инактивация медиатора это очень отдельное событие, которое может идти по 3 сценариям, то есть существуют 3 способа инактивации, и в каждом конкретном синапсе работает один из этих 3 способов.

Первый способ - медиатор может быть разрушен с помощью фермента.
В этом случае (цифра 1), некие ферменты находятся или в синаптической щели или на постсинаптической мембране и разрушают (выкусывают) медиатор с рецептора, в этом случае жизнь медиатора сплошная опасность, как будто бы пловцы плывут через реку, а там крокодилы и акулы, которые кусают. И только редкие доберутся до рецепторов и их там все равно раскусят. Вот этот способ работает в тех синапсах где особенно четко нужно передавать сигнал, например, в нервно-мышечных синапсах, потому что нужно очень четко запускать мышечное сокращение и очень четко его выключать, и вот для выключения медиаторного сигнала, который поступает на мышцы используется вот такой способ инактивации с помощью фермента.
Второй способ (самый экономный) – после того как медиатор нажал на рецептор, он засасывается обратно в пресинаптическое окончание – это называется обратный захват. Все это молекулярный уровень, и вот когда мы говорим, что медиатор присоединился к рецептору, это реально обычно означает, что 80% времени медиатор нажимает на кнопку, а 20% болтается где-то в окрестности (Броуновское движение и все такое прочее) и вот во время такого болтания вокруг, как раз медиатор может захватываться вот такими белками насосами и возвращаться, после чего опять загружаться в везикулу, опять выбрасываться, то есть это система очень экономная. И обычно эта система работает там, где медиатор — это довольно какая-то экзотическая молекула, которую просто так не сделаешь.
Ну и наконец третий способ – это опять-таки захват с помощью белков-насосов, но уже в глиальные клетки (клетки которые окружают синапс)
И такой способ используется тогда, когда медиатор какая-то рутинная молекула, которую легко сделать.
И опять-таки система инактивации это очень важный путь воздействия на работу синапса, если вы, например, ломаете систему инактивации, то синапс будет эффективнее работать, то есть если вы не будете давать работать этим белкам- насосам, или белкам-ферментам, то палец будет дольше нажимать на кнопку и сигнал будет передаваться более эффективно. И вы в дальнейшем увидите, что целый ряд психотропных препаратов работают именно как блокаторы системы инактивации, ну, например, многие антидепрессанты.

Осталось еще 2 важных замечания.
Первое– история, которую я рассказал вам про вторичный посредник, и которая тут на верхней части картинки, она относится не ко всем рецепторам и не ко всем синапсам, проблема вот в чем.
Если вы поглядите на всю эту систему, то понятно, что она работает довольно медленно, пока будет синтезирован вторичный посредник, пока он доберется до ионного канала – это все потеря миллисекунд. А порой нужно очень быстро работать, как же ускорить эту систему, как сделать так чтобы она работала быстрее? Эволюция нашла способ и создала молекулярный гибрид рецептора и ионного канала, вот представьте себе, что 2 эти молекулы объединяются в единую супермолекулу (снизу на картинке) и уже тогда никакой вторичный посредник не нужен, и эта молекула одновременно является и рецептором, и ионным каналом. И когда присоединяется медиатор открывается створка и, например, натрий входит. Вот та