Физиологические и патофизиологические мишени действия лекарственных средств.

Физиологические и патофизиологические "мишени" действия лекарственных средств.

Клиническая фармакодинамика— раздел клинической фармакологии, изучающий изменение состояния определённых функций организма в ответ на воздействие лекарственных средств. Фармакодинамика включает механизм развития, характер, силу и длительность фармакологических эффектов лекарственных средств.

Лекарственные средства, связываясь с клетками органов и тканей, модифицирует функции молекул-мишеней: рецепторов, эффекторов, ферментов, вторичных переносчиков, что в конечном итоге и приводит к усилению, ослаблению или стабилизации реакций организма.

Химическая природа молекул-мишенейсложна и неоднородна; в большинстве своём это белковые молекулы, в их состав могут входить также нуклеиновые кислоты, ионы, липиды, нуклеотиды, гликозиды, цереброзиды. Они характеризуются определённым пространственным расположением различных функциональных групп.

К молекулам-мишеням относят большое количество специфических рецепторов гормонов, нейромедиаторов и нейромодуляторов.
Гормоны и нейромедиаторы взаимодействуют с 4 основными типами рецепторов, 3 из которых входят в состав цитоплазматической мембраны, а четвёртый представляет собой растворимые внутриклеточные рецепторы (например, для стероидных и тиреоидных гормонов).

Рецепторы первого типа (80% всех рецепторов), например адрено-, м-холинорецепторы, опиоидные рецепторы, сопряжены с G-белками. Лиганды этих рецепторов чаще всего гидрофильны. Взаимодействие со специфическими веществами происходит на наружной стороне цитоплазматической мембраны и приводит к активации G-белков, в свою очередь стимулирующих или инактивирующих различные эффекторные системы, например аденилатциклазную, гуанилатциклазную, инозитолфосфатную, ионные каналы.

Рецепторы второго типа представляют собой тирозиновые протеинкиназы (например, рецепторы инсулина, эпидермального фактора роста и др.). Связывание лиганда внеклеточным доменом этих рецепторов приводит к активации протеинкиназного внутриклеточного домена, что выражается в фосфорилировании аминокислотных остатков тирозина в различных регуляторных белках.

Рецепторы третьего типа — н-холинорецепторы, глициновые и другие рецепторы, представленные катионными или анионными каналами. Связывание лигандов с мембранными белками приводит к изменению проницаемости мембраны для различных ионов, т.е. к изменениям мембранного потенциала или внутриклеточной концентрации ионов.

При химическом или физико-химическом взаимодействии лекарственных средств с рецептором происходят изменения конформации определённых участков молекулы рецептора.
Наиболее часто характер реакции, её сила, обратимость и продолжительность обусловлены свойствами связи лекарственных средств с рецептором или другими видами молекул-мишеней. При назначении лекарственных средств с целью временного воздействия на функциональные системы организма необходимо, чтобы связь с молекулой-мишенью была обратимой. Однако определить степень обратимости трудно, поскольку обычно характер взаимодействия сложен, в нём могут участвовать одновременно различные виды связей, что во многом определяется соответствием пространственной структуры лиганда и расположения и подвижности функциональных групп в активном центре рецептора.

Самые слабые связи между лекарственных средств и молекулой-мишенью — ван-дер-ваальсовы. Они обусловлены дипольными взаимодействиями и наиболее часто определяют специфичность влияния веществ на реактивные системы.
В большинстве случаев на начальных этапах фармакологической реакции между лекарственных средств и. рецептором возникают обратимые ионные связи. Некоторые лекарственных средств (например, алкилирующие соединения) образуют с биологическими субстратами прочные и необратимые ковалентные связи или же индуцируют формирование ковалентных связей внутри молекулы-мишени, действуя в качестве окислителей или восстановителей функциональных групп. Важное значение имеет образование координационных ковалентных связей, простой моделью которых считают стабильные хелатные комплексы (например, соединение унитиола с мышьяком).

Количественная характеристика реакции на однократное воздействие лекарственных средствопределяется двумя параметрами: соотношением числа занятых лекарственных средств рецепторов к их общему количеству и временем диссоциации комплекса лекарственных средств со специфическим рецептором. Силу фармакологического ответа можно прогнозировать по кинетическому уравнению Михаэлиса-Ментен, согласно которому эффект пропорционален количеству рецепторов, взаимодействующих с лекарственных средств, и характеру протекающих конформационных изменений. Правомерность этой теории чётко демонстрируется при проведении заместительной терапии: инсулинотерапии при сахарном диабете, назначении препаратов железа при железодефицитной анемии и т.д. Для некоторых препаратов увеличение дозы не вызывает нарастания выраженности дальнейшего эффекта, так как все молекулы мишени уже вовлечены во взаимодействие. Этим можно объяснить, например, тот факт, что увеличение дозы некоторых органических нитратов после наступления их основного фармакологического эффекта не приводит к его нарастанию, но побочное действие может развиться.

Вполне естественно, что многообразие механизмов действия лекарственных средств невозможно представить в виде нескольких процессов даже схематично. Эффективен только многофакторный анализ, учитывающий состояние системы в целом, локализацию молекул-мишеней, с которыми взаимодействуют лекарственных средств, и их свойства. Сложность оценки взаимодействия заключается также и в том, что определённая молекула-мишень реагирует с несколькими лекарственных средств, а последние в свою очередь — с различными функциональными молекулами-мишенями.

Характер и сила взаимодействия лекарственных средств и молекулы-мишенипроявляется фармакологическим ответом, который наиболее часто обусловлен прямым действием препарата, реже — изменением функциональных характеристик сопряжённой системы и только в единичных случаях может быть рефлекторным.

Основное действие лекарственных средств — эффект лекарственного вещества, используемый в лечебных целях у данного пациента. Другие фармакологические эффекты рассматриваемого лекарственных средств второстепенные. В тех случаях, когда они вызывают функциональное нарушение, их рассматривают как побочные действия. Один и тот же эффект в одном случае считают основным, а в другом — второстепенным [например, основной эффект атропина сульфата при брадикардии — увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС), а при язвенной болезни желудка — снижение секреции пищеварительных желёз].

Оказываемое лекарственных средств действие проявляется системно (генерализованно) или местно (локально). Локальные эффекты наблюдаются, например, при назначении мазей, присыпок. В большинстве случаев при проникновении лекарственных средств в биологические жидкости организма проявляется его системное действие.

Способность многих лекарственных средств при монотерапии воздействовать на различные уровни регуляции и процессы клеточного метаболизма одновременно в нескольких функциональных системах или органах объясняет полиморфизм (плейотропность) их фармакологического эффекта. С другой стороны, многообразие мишеней воздействия на всех уровнях регуляции позволяет объяснить одинаковый фармакологический эффект лекарственных средств, имеющих различный механизм действия, например гипотензивное действие диуретиков, бета-адреноблокаторов, вазодилататоров.

Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса обозначают термином "аффинитет". Благодаря хаотическому движению молекул лекарственных средств оказывается вблизи определённого участка рецептора и при высоком аффинитете вызывает эффект даже при низкой концентрации. При увеличении концентрации молекулы вступают в реакцию с активными центрами других рецепторов, к которым лекарственных средств имеет меньший аффинитет — возрастает количество фармакологических эффектов, исчезает избирательность (селективность) действия. Например, бета -адреноблокаторы в небольших дозах блокируют только бета1-адренорецепторы, однако при увеличении дозы действуют на все бета -адренорецепторы.

В связи с этим при увеличении дозы наряду с некоторым усилением клинического эффекта лекарственных средств всегда значительно возрастают частота и количество побочных (нежелательных) реакций.
При прогнозировании и оценке эффективности действия лекарственных средств необходимо учитывать состояние молекул-мишеней как основной, так и сопряжённой систем. Нередко преобладание нежелательных (побочных) реакций над клиническим эффектом обусловлено нарушением физиологического баланса вследствие индивидуальных различий или характера заболевания.
Более того, сами лекарственных средств могут изменять количество активных молекул-мишеней, влияя на скорость их синтеза или разрушения или индуцируя различные модификации мишеней под действием внутриклеточных факторов, что приводит к изменениям аффинитета и определяет одну из форм лекарственного взаимодействия.

Способность лекарственных средств в результате взаимодействия с рецептором вызывать реакцию, соответствующую функциональной значимости этого рецептора, обозначают термином "внутренняя активность". лекарственных средств, обладающие аффинитетом к рецептору и дополнительно внутренней активностью, известны как агонисты рецептора. лекарственных средств, обладающие аффинитетом к рецептору и препятствующие взаимодействию с рецептором эндогенных и экзогенных агонистов, известны как антагонисты рецептора.

Лекарственные средства, сочетающие свойства агониста и антагониста, обозначают термином "частичные (парциальные) агонисты". В тех случаях, когда превалирует блокирующий эффект лекарственных средств, применяют термин "антагонист с собственной активностью".

По фармакологическим эффектам все лекарственных средств можно подразделить на оказывающие специфическое и неспецифическое действие.

Препараты, оказывающие неспецифическое действие,вызывают широкий спектр фармакологических эффектов, влияя на различные биохимические системы. К этой группе лекарственных средств относят в первую очередь витамины, глюкозу, аминокислоты, микроэлементы, растительные адаптогены (например, препараты женьшеня, элеутерококка). Эти препараты имеют широкие показания к применению в связи с отсутствием чётких границ, определяющих их основной фармакологический эффект.
Если лекарственных средств влияет как агонист или антагонист на рецепторный аппарат определённых систем, его действие рассматривается как специфическое. К этой группе лекарственных средств относят антагонисты и агонисты а- и бета-адренорецепторов, м- и н-холинорецепторов и т.д. Влияние данных препаратов на рецепторы проявляется независимо от тканевого расположения последних. Поэтому, несмотря на специфичность действия этих средств, фармакологическое действие будет разнообразным. Так, ацетилхолин вызывает сокращение гладких мышц бронхов, ЖКТ, увеличивает секрецию слюнных желёз, атропин оказывает противоположное действие. Широкий спектр фармакологических эффектов вызывают, например, стимуляторы и блокаторы а- или бета-адренорецепторов, расположенных в различных органах и регулирующих многочисленные функции.

Избирательность (селективность)действия проявляется в том случае, если лекарственных средств изменяют активность одного из компонентов системы. Например, пропранолол блокирует все р-адренорецепторы. Атенолол — селективный антагонист бета-адренорецепторов, так как блокирует только бета-адренорецепторы сердца и не влияет в небольших дозах на бета₂-адренорецепторы бронхов. Сальбутамол — специфический агонист бета₂-адренорецепторов, влияет на бета₂-адренорецепторы бронхов и лишь незначительно на бета,-адренорецепторы сердца.
Избирательность препарата обусловлена способностью накапливаться в эффекторной ткани (что определяется физико-химическими свойствами препарата) и/или сродством к молекуле-мишени.

Фармакологический эффект наступает быстрее и более выражен, если большая часть рецепторов взаимодействует с лекарственных средств. Это происходит только при высоком аффинитете лекарственных средств, молекула которого может иметь структуру, сходную с естественным агонистом. Активность агониста в большинстве случаев пропорциональна скорости образования и диссоциации комплекса с рецептором. При повторном введении лекарственных средств достаточно часто возникает ситуация, когда не все рецепторы освободились от предыдущей дозы или произошло истощение количества медиатора, поэтому повторный эффект бывает слабее первого. Подобное состояние обозначают термином "тахифилаксия".

Таким образом, при введении лекарственных средств возможны следующие реакции: ожидаемая фармакологическая реакция, гиперреактивность (повышенная чувствительность организма к вводимому лекарственных средств), толерантность (снижение чувствительности к применяемому лекарственных средств), идиосинкразия (индивидуальная повышенная чувствительность к данному лекарственных средств), тахифилаксия (быстро развившаяся толерантность).

После введения препарата выделяют латентный период действия, период максимального действия, период удержания эффекта и период последействия. Длительность латентного периода лекарственных средств определяет его выбор, особенно при ургентных ситуациях; в одних случаях латентный период равен секундам (сублингвальная форма нитроглицерина), в других — дням и неделям (верошпирон, кризанол). Длительность латентного периода в одних случаях обусловлена постоянным накоплением препарата (например, резохина, делагила) в месте его воздействия, в других зависит от опосредованного (косвенного, непрямого) действия (например, гипотензивный эффект бета -адреноблокаторов). Период удержания эффекта — объективный фактор, определяющий кратность назначения и длительность приёма лекарственных средств.

Необходимо также отметить, что быстрота наступления эффекта, его сила и продолжительность зависят от нескольких факторов.
Имеют значение скорость введения и количество лекарственных средств, вступившего во взаимодействие с рецептором, например внутривенное струйное введение 40 мг фуросемида вызывает более быстрый и выраженный диуретический эффект, чем введение 20 мг также в/в или приём 40 мг внутрь.

Важную роль играют состояние функциональных систем, скорость и последовательность включения звеньев реакций, определяющих желаемый эффект. При сохранной функциональной системе время наступления фармакологического ответа на адекватное воздействие на неё будет количественно и качественно постоянным. При чрезмерном или недостаточном воздействии возможно развитие побочных действий; подобная же реакция может отмечаться при органических изменениях в системе. Так, при сильном болевом синдроме, сопровождающемся снижением АД, нарушаются как всасывание лекарственных средств, принимаемых внутрь, так и реакции функциональных систем. Функциональное состояние основных систем зависит и от возраста пациента.

Не меньшее значение имеет взаимодействие применяемых лекарственных средств. В одних случаях происходит усиление эффекта, в других — ослабление. Например, глюкокортикоиды восстанавливают чувствительность а- и бета -адренорецепторов к их агонистам. Циметидин замедляет биотрансформацию в печени теофиллина, анаприлина и других лекарственных средств, повышает их концентрацию в крови и усиливает клинический эффект. Фенобарбитал оказывает противоположное действие.

Важно также, что некоторые лекарственных средств эффективны лишь при наличии патологических изменений, например ненаркотические анальгетики снижают только повышенную температуру тела, антидепрессанты оказывают специфическое действие лишь при депрессии и т.д.

Механизм действия (фармакодинамика) лекарственных средств.

Лекарственные препараты влияют на различные физиологические, патофизиологические и биохимические процессы, происходящие в организме человека. Это влияние называется механизмом действия лекарства. Так, некоторые лекарства по своему химическому строению похожи на биологически активные вещества, участвующие в работе нашего организма (например, адреналин, гистамин), поэтому, попадая в организм, они имитируют их действие или, наоборот, препятствуют ему. Другие лекарства при попадании в организм вступают в химическую реакцию с веществами внутри организма. Например, антацидные препараты нейтрализуют соляную кислоту в желудке, активированный уголь связывает токсические вещества в кишечнике.
Механизм действия лекарств изучается в экспериментальных условиях до их выпуска на рынок и применения в медицине. Именно поэтому существуют десятки медикаментов для лечения, например, головной боли: в зависимости от ее причины препарат может расширять или сужать сосуды, улучшать проведение импульсов по нервам или ослаблять его, оказывать общее тонизирующее или, наоборот, успокаивающее действие и т. д. Знание того, как то или иное лекарство «работает», позволяет врачу выбрать необходимый препарат для лечения конкретного заболевания. Действие лекарства зависит от многих факторов — от возраста, пола пациента, особенностей течения заболевания, и поэтому только врач может подобрать необходимое лекарство!

Механизм действия лекарств связан с их воздействием на физиологические, патофизиологические и биохимические процессы, происходящие в организме человека.

Фармакодинамика подавляющего большинства лекарственных средств является следствием их влияния на функцию биологически активных веществ (БАВ), участвующих либо в передаче нервного импульса, либо являющихся гормонами, витаминами, аминокислотами, метаболитами и пр.

Многие лекарственные вещества могут изменять активность рецепторов (компонентов цитоплазматической мембраны, внутриклеточных структур, в том Числе ферментов, структурных белков и пр.), существующих в организме для взаимодействия с БАВ. Для каждого эндогенного БАВ существуют специфические рецепторы. Лекарства же могут быть в разной степени похожими (по структуре, пространственному расположению частей молекулы) на эти эндогенные вещества. Их структурные аналоги или вещества очень похожего строения могут взаимодействовать с соответствующим рецептором, вызывать его возбуждение и имитировать эффект эндогенного вещества. Лекарственные средства, менее похожие по структуре на БАВ, тоже могут взаимодействовать с рецептором, слегка его возбуждать, но блокировать реакцию на эндогенное БАВ и его агонисты (неполный антагонист, антагонист с внутренней миметической активностью). Наконец, лекарственное вещество может взаимодействовать с рецептором и полностью блокировать его реакцию и на соответствующее БАВ, и на его агонисты.

Лекарства могут вступать в связь не с самим рецептором, находящимся, например, на поверхности клеточной мембраны, а с другими ее компонентами, окружающими рецептор. При этом могут произойти изменения в пространственном расположении компонентов мембраны так, что рецептор станет более или менее доступным для БАВ. В результате может возникнуть либо сенсибилизация (повышение чувствительности), либо десенситизация (снижение чувствительности) рецептора по отношению к БАВ. Поскольку в этом случае лекарство влияло не на рецепторы, а на другие участки мембраны, то этот эффект называют аллостерическим (от греч. alios — другой).

Рецепторы для БАВ могут находиться не только на поверхности клеточной мембраны, но и внутри клетки, в частности в цитоплазме.

Взаимодействие лекарственных средств — аналогов БАВ — с рецепторами, расположенными на поверхности клеточных мембран или внутри клетки, приводит (как и при контакте с БАВ) к возникновению сигнала для начала активности клетки. Как уже сказано, для каждого БАВ существуют свои рецепторы, нередко разные (по 2—5 и более). Но реакции клеток на возникший сигнал обычно развиваются с помощью внутриклеточных посредников (мес-сенджеров) и могут оказаться одинаковыми независимо от качества БАВ или похожего на него вещества.

Рецептор, локализованный на поверхности клеточной мембраны, может быть компонентом (доменом) системы, в которую помимо самого рецептора входит каталитическая (ферментная, энзиматическая) субъединица (домен), находящаяся внутри клетки. Оба компонента (домены) связаны друг с другом короткой цепью из гидрофобных остатков аминокислот внутри самой клеточной мембраны .

Такими рецепторами являются, например, рецепторы для полипептидных гормонов, регулирующих рост, дифференцировку, развитие и иногда быстрые метаболические реакции. Эти рецепторы представляют собой протеинкиназы, катализирующие фосфорилирование протеинов-мишеней. Мишенями могут быть энзимы (в том числе другие киназы), регуляторные или структурные протеины. Фосфорилирование изменяет активность этих протеинов. В них чаще фосфорилируются остатки тирозина с помощью тирозинкиназ , например в рецепторах для инсулина, эпидермального ростового фактора, некоторых лимфокинов. Фосфорилироваться могут остатки серина или треонина в протеинах, например при взаимодействии рецептора с трансформирующим ростовым Р-фактором.

Рецепторы могут быть связаны не с протеинкиназами, а с внутриклеточной гуанилатциклазой, образующей вторичный мессенджер — гуанозинмонофосфат (ГМФ), например, рецептор, взаимодействующий с предсердным натриуретическим пептидом.

Рецепторы для различных нейромедиаторов могут быть у медиаторозависимых (лигандозависимых) ионных каналов в плазматических мембранах клеток, по которым происходит передвижение ионов как внутрь, так и из клетки. Например, рецепторы для ацетилхолина (Н), гамма-аминомасляной кислоты: ГАМК-А, рецепторы для глутамата, аспартата, глицина, серотонина. Эти каналы являются частью сложной структуры, состоящей из нескольких компонентов, способных реагировать на различные агонисты и антагонисты названных БАВ.

Рецепторы могут быть связаны с G-протеинами. Эти рецепторы для биологических аминов, эйкозаноидов (простагландинов, лейкотриенов и пр.), многих пептидных гормонов. Взаимодействие названных БАВ с соответствующими рецепторами облегчает связывание гуанозинтрифосфата (ГТФ) со специфическими G-белками, которые в свою очередь регулируют активность специфических эффекторов. Этими эффекторами (исполнителями) могут быть энзимы: аденилатциклаза (АЦ), фосфолипазы (ФЛазы), А2, С, Д; каналы для кальция, калия, натрия; некоторые транспортные протеины. В каждой клетке может быть много С-протеинов каждый из них регулирует активность различных эффекторов, изменяя при этом функцию клетки. G-протеины связаны с внутренней поверхностью мембраны клетки, они состоят из трех субъединиц — а, р, у, отличаясь друг от друга качеством cc-субъединицы (см. ниже). В неактивном состоянии G-протеин связан с гуанозиндифосфатом (ГДФ). После взаимодействия БАВ (или его агониста) с рецептором происходит связывание сс-субъединицы с ГТФ, отщепление ГДФ, диссоциация G-протеина с освобождением комплекса р-, у-субъединиц. Комплекс а-субъединицы с ГТФ взаимодействует с эффектором. В этом и заключается сигнал.

Прекращение сигнала связано с активностью ГТФазы, отщепляющей фосфат от ГТФ, превращая его в ГДФ. При этом а-субъединица снова образует комплекс с р-, у-субъединицами и с ГДФ. Образовавшийся комплекс снова готов к передаче сигнала.

Как уже сказано, от качества а-субъединицы зависит активность G-протеина и его влияние на эффектор.

Комплекс Ру-субъединиц может регулировать названные энзимы самостоятельно или вместе с а-субъединицей.

Рецепторы, локализованные в цитоплазме, взаимодействуют с липидорастворимыми гормонами (стероидами, тиреоидными гормонами), витаминами (D, ретиноидами). Образовавшийся комплекс рецептора с лигандом проникает в ядро, где и происходит транскрипция соответствующих генов.

Вторичные внутриклеточные мессенджеры (посредники): аденилатциклаза, фосфолипаза С, Са++ и др.

Аденилатциклазы — группа по крайней мере 10 изоэнзимов (специфичных для разных тканей), переводящих АТФ в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), который регулирует целый ряд внутриклеточных метаболических процессов.

В зависимости от качества рецептора, вещества, воздействующего на него и а-субъединицы G-протеина может произойти активация или торможение АЦ.

Существует много различных БАВ и лекарств, способных активировать Gs или G, протеины (содержащие соответственно а - или агсубъединицы) и в результате стимулировать или тормозить активность АЦ. При этом одно и то же вещество, влияя на разные рецепторы, может вызвать противоположные эффекты.

Активация АЦ повышает образование цАМФ и вызывает в связи с этим ряд эффектов. Среди них большое значение имеют следующие.

Облегчение поступления Са++ в клетку (через медиатор-зависимые каналы), где он инициирует многочисленные процессы.

Повышение активности протеинкиназ, фосфорилируюших различные белки, в которых акцепторами фосфата являются серии, треонин и реже тирозин — компоненты либо ферментов (что и приводит их-в состояние активности), либо структурных белков (что приводит к изменению конформации белков мембран, хроматина, регуляторных субъединиц киназ, выполняющих роль активатора или репрессора соответствующего гена в ядре клетки).

Активирование процесса трансметилирования, в котором донатором метильных групп является S-аденозилметионин (превращающийся после отдачи метильной группы в S-аденозилгомоцистеин), а акцепторами — ДНК, РНК, белки хроматина, мембран, кальмодулин (внутриклеточный белок, связывающий Са++ и модулирующий его эффекты), фосфолипиды мембран, гормоны и пр. Метилирование названных веществ меняет их активность, в том числе ферментов, свойства ионных каналов, транспортных белков и пр. Метилирование фосфолипидов меняет текучесть мембран, их эластичность (имеет значение для эритроцитов).

Иными словами, изменяя активность АЦ и БАВ, и лекарственные вещества могут повлиять на многие функции клеток, органов, тканей: повысить или затормозить освобождение нейромедиаторов, гормонов, сокращение кардиоми-оцитов или гладких мышц, активность ферментов печени и в других тканях, агрегацию тромбоцитов и многое другое.

Прекращается активность цАМФ под влиянием фосфодиэстараз, переводящих цАМФ в нециклический АМФ. Различают несколько этих ферментов, специфичных для разных тканей.

Активируя Gq-протеин (содержащий ач-6убъединицу), многие БАВ и лекарства стимулируют систему фосфатидилинозитолов. Перечислим их: 1) активаторы системы:

ацетилхолин (Mr, М3- и М5-холинорецепторы);

норадреналин (агадреноРеиегш>ры);

адреналин (а,-адренорецепторы);

гистамин (гистаминовыегрецепторы);

серотонин (серотониновыеи-рецепторы);

глутаминовая кислота;

ангиотензин (ангиотензиновыец-рецепторы);

брадикинин;

холецистокинин;

глюкагон (глюкагоновыегрецепторы); вещество Р;

фактор, активирующий пластинки; тромбин;

аденозинтрифосфат (пуриновыеи-рецепторы);

люлиберин; тиреолиберин; инсулин; глюкоза; 2) ингибиторы системы:

норадреналин (а2-адренорецепторы); дофамин (Дгрецепторы).

Фосфатидилинозитол (ФИ) представляет собой эфир инозитола (шестиатомного спирта) с диацилглицеролом (диацилглицерином), в котором водород двух гидроксильных групп замешен на жирные кислоты, одна из них — арахидоновая кислота. ФИ может иметь дополнительно одну или две фосфатные группы, такие метаболиты называют фосфатидилмонофосфат (ФИФ) и фосфатидилдифосфат (ФИФ2). После взаимодействия нейромедиаторов, аминокислот, гормонов и других веществ со своими рецепторами последние вступают в контакт с Gq-протеинами, после чего происходит активация фосфолипазы С, расщепляющей ФИФ2 на инозитолтрифосфат (ИФ3) и диацилглицерол (ДАГ). ИФз взаимодействует с внутриклеточными рецепторами, раскрывая канал, по которому Са++ из депо (кальцисом эндоплазматического ретикулума) поступает в цитоплазму клетки (1 молекула ИФ3 освобождает 20 ионов Са). ИФ3 после взаимодействия со своим рецептором и освобождения Са++ немедленно прекращает активность, так как подвергается либо дефосфорилированию (до инозитола, утилизируемого для ресинтеза ФИ), либо фосфорилированию (до ИФ6-фитина, являющегося источником фосфатных групп). ДАГ взаимодействует со своим внутриклеточным рецептором — протеинкиназой С (ПК С), образует с ней комплекс, который может немедленно инициировать деятельность клетки, зависящую от ее функциональной роли (освобождение медиаторов из аксонов нейронов, секрецию эндокринных и экзокринных желез и пр.), а также активировать процессы роста и деления клеток, экспрессию генов и др. ДАГ затем отщепляется от ПК С, подвергаясь либо фосфорилированию и превращению в фосфатидиевую кислоту (утилизируемую для ресинтеза ФИ), либо под влиянием фосфолипазы А2 расщепляется с освобождением арахидоновой кислоты, метаболиты которой (простагландины, лейкотриены) могут стать посредниками уже следующего этапа биохимических процессов в клетке. Освободившаяся от ДАГ протеинканаза С возвращается в цитозоль клетки, где взаимодействует со следующими молекулами ДАГ, образующимися из ФИФ2 под влиянием очередного сигнала.

Биохимические процессы, инициированные цАМФ, ИФ3 или ДАГ, приводят к накоплению в клетке Са++, свободных радикалов кислорода, особенно гидроксильного иона ОН, гидроперекисей жирных кислот, эндоперекисей простагландинов (nr, G и Н) и пр., которые активируют находящуюся в цитозоле клеток гуанилатциклазу (ГЦ), переводящую ГТФ в цГМФ, который инициирует различные процессы в клетках. Назовем лишь некоторые из них. Наиболее важно ограничение активности цАМФ, например, путем его инактивации ФДЭой-1 и удаления Са++ из клетки. Полагают, что увеличение образования цГМФ — реакция на образование цАМФ по принципу отрицательной обратной связи. Так, цГМФ уменьшает силу сердечных сокращений, увеличенную цАМФ, и расширяет коронарные сосуды, защищая сердце от чрезмерного расходования энергетических ресурсов. цГМФ оценивают как неспецифический стресс-сигнал приближения к необратимым изменениям в окислительно-восстановительных процессах и ионном гомеостазе клетки.

Ионы кальция — внутриклеточные посредники 3-го порядка в активности многих БАВ и их аналогов, стимулирующих образование цАМФ или гидролиз ФИФ2 и либо увеличивающих поступление его в клетку, либо освобождающих его из внутриклеточных депо (эндо - или саркоплазматического ретикулума, митохондрий). Повышение внутриклеточной концентрации кальция активирует процессы освобождения нейромедиаторов, сокращения миокарда, скелетных и гладких мышц, секрецию эндо - и экзокринных желез, агрегацию тромбоцитов; Са++ повышает активность многих ферментов, участвующих в белковом, жировом и углеводном обмене, способствующих освобождению арахидоновой кислоты из фосфолипидов и пр. Посредником в активности Са++ является кальмодулин — белок, состоящий из 148 остатков аминокислот. Комплекс кальмодулина с Са++ стимулирует функцию многих ферментов: фосфодиэстераз циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ), протеинканаз, зависящих от этих нуклеотидов, Са++-, М-Фазы цитоплазматической мембраны, фосфорилазы, киназы гликогенсинтетазы, фосфолипазы А2, сукциндегидрогеназы, N-метилтрансферазы и многих других. Под влиянием этого комплекса (кальмодулина с Са +) могут одновременно увеличиваться процессы образования цАМФ и распада цГМФ. Кальмодулин участвует в регуляции деления клеток (стимулируя синтез ДНК, вступление клетки в фазу митоза), в сократительной функции миокарда, склелетных мышц, миометрия.

Кроме кальциевых каналов, открывающихся под влиянием различных медиаторов и гормонов (стимулирующих образование цАМФ), существует по крайней мере три типа «медленных» кальциевых каналов, открывающихся под влиянием деполяризации клеточной мембраны (потенциал - или вольтажзависимые каналы). В настоящее время существует большая группа лекарственных веществ (блокаторы кальциевых каналов), блокирующих эти потенциалзависимые каналы, препятствующих поступлению Са++ внутрь клетки и этим ограничивающих его чрезмерную активнодть. Некоторые лекарства могут тормозить кальмодулин.

В фармакодинамике ряда лекарственных средств имеет значение их способность взаимодействовать (вместо БАВ) с ферментами (холинэстеразами, моно-аминоксидазами, редуктазой фолиевой кислоты, кининазами, ангиотензин-конвертирующим ферментом, плазмином, калликреином, синтетазой оксида азота и др.), тормозить их активность и этим изменять зависимые от них биохимические процессы.

В фармакодинамике лекарств могут иметь значение и другие способы воздействия на биологические процессы. Они рассмотрены в частных главах учебника.