Реферат по дисциплине. Основы токсикологии и токсикология биоматериалов. Отравление фосфорорганическими соединениями». Проверил . Москва, 2020

Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
ФГБОУ ВО «Российский химико-технологический университет
имени Д. И. Менделеева»

Институт проблем химии и устойчивого развития

Кафедра биоматериалов

Реферат по дисциплине

Основы токсикологии и токсикология биоматериалов

«Отравление фосфорорганическими соединениями»

Проверил

д.х.н., профессор А. Н. Кусков

Обучающийся О.Л. Астаркина

Москва, 2020

Содержание

Введение…………………………………………………………….……………3

1. Токсикологическая характеристика фосфорорганических веществ………4

2. Физико-химические свойства и токсические свойства ФОС………………6

3. Механизм токсического действия ФОС……………………………………..8

3.1. Теория антихолистэразного действия………………………………….…8

3.2. Теория неантихолинэстеразного действия………………………………10

4. Пути поступления, распределения, биотрансформации и выведения вещества………………………………………………………………………….12

5. Особенности клинических проявлений при отравлении…………………..14

6. Основные принципы терапии отравления………………………….……….16

Заключение……………………………………………………………………….19

Список используемой литературы……………………………………...………20

Введение

Впервые токсические свойства фосфорорганических соединений (ФОС) были обнаружены в начале ХХ века. Во времена Второй мировой войны ФОС применялись в качестве боевых отравляющих веществ (газ зарин), а в конце войны были созданы промышленные установки по синтезу первых пестицидов. Вскоре они заменили собой низкоэкологичные ДДТ, гексохлоран и прочие хлорорганические соединения в сельском хозяйстве, оказавшись простыми в синтезе и высокоэффективными против насекомых. В настоящее время ФОС не утратили своих преимуществ и широко используются для обработки садов, овощебахчевых, зерновых и других культур в качестве инсектицидов. Однако существует и обратная сторона медали, заключающаяся в значительной токсичности используемых ФОС. Большинство из них при попадании на кожу, вдыхании или проглатывании легко всасываются, вызывая отравления различной степени как среди работников сельского хозяйства, так и среди населения, использующего инсектициды в быту. Таким образом, в настоящее время есть необходимость в проведении исследований с целью анализа токсикологических характеристик ФОС и оценки степени их опасности для безопасности жизнедеятельности.

1. Токсикологическая характеристика фосфорорганических веществ

ФОС (зарин, зоман, VX, фосфакол, армин, карбофос, дихлофос и др.) – токсичные химические вещества, относящиеся к нейротоксикантам нервно-паралитического действия.

Нейротоксичность – это способность химических веществ, действуя на организм, вызывать нарушение структуры и (или) функции нервной системы.

Нейротоксичность присуща большинству известных веществ. Она может быть следствием прямого, или опосредованного повреждением других органов, действия токсикантов на нервную систему. Практически любая острая интоксикация в той или иной степени сопровождается нарушениями функций нервной системы.

К числу нейротоксикантов относят вещества, для которых порог чувствительности нервной системы (отдельных её гистологических и анатомических образований) существенно ниже, чем других органов и систем, и в основе интоксикации которыми лежит поражение именно нервной системы. Токсический процесс, развивающийся в результате действия нейротоксикантов, проявляется нарушением механизмов нервной регуляции жизненно важных органов и систем, а также памяти, мышления, эмоций, поведения и т.д.

В основе токсического действия нейротоксикантов может лежать повреждение любого структурного элемента нервной системы путем изменения пластического и энергетического обмена, нарушения генерации, проведения нервного импульса по возбудимым мембранам, передачи сигнала в синапсах.

ФОС абсорбируются через кожу, слизистую бронхов и кишечника. Высокотоксичные ФОС не обладают раздражающим действием на месте аппликации (слизистые оболочки верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, конъюнктива глаз, кожа) и проникают в организм практически незаметно.

ФОС оказывают местное и резорбтивное действие. Большинство развивающихся эффектов является следствием перевозбуждения мускарин- и никотинчувствительных холинэргических синапсов центральной нервной системы и периферии.

Ингибируя холинэстеразу плазмы и эритроцитов, предотвращая распад ацетилхолина, который, в связи с этим, накапливается в нервных окончаниях и нервно-мышечных соединениях, ФОС вызывают развитие судорожного синдрома, комы и гибели пострадавшего от остановки дыхания и сердечной деятельности на фоне истощения энергетических ресурсов организма.

Судороги возникают либо в результате гиперактивации процессов возбуждения, либо угнетения процессов торможения. Основными возбуждающими нейромедиаторами мозга являются ацетилхолин и возбуждающие аминокислоты (глутамат, аспартат). Тормозные процессы осуществляются с помощью пресинаптических и постсинаптических механизмов. В различных отделах центральной нервной системы механизмы пре- и постсинаптического торможения осуществляются посредством высвобождения в синаптическую щель гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

По классификации Л.И. Медведя выделяют следующие ФОС: сильноядовитые (DL50 – <50мг/кг): тиофос, октаметил; высокотоксичные (DL50 – 200мг/кг): метилмеркаптофос, дихлорфос (ДДВФ); средней степени токсичности (DL50 – 200-1000 мг/кг): хлорофос, карбофос, цианофос; малотоксичные (DL50 > 1000 мг/кг).

2. Физико-химические свойства и токсические свойства ФОС

Фосфорорганические инсектициды обычно представляют собой сложные эфиры, амиды или тиоловые производные фосфорной, алкилфосфорной (табун, зарин, зоман, и V-средства – БОВ), тиофосфорной и тиофосфоновой кислот. Это бесцветные жидкости, различные по консистенции, не имеющие запаха. Наиболее плотным является вещество VX, напоминающее липкое смазочное масло.

Табл. 1. Сравнительная характеристика некоторых ФОС

Свойства	Зарин	Зоман	VX
Название	Изопропил метилфосфонамид	Пинаколиловый эфир метилфторфосфоновой кислоты	О-этил-S-2- диизопропиламин этилметилфосфонат
ММ		182,2	267,4
Агрегатное состояние	Жидкость без цвета и запаха, хорошо растворим в воде и орг. растворителях	Прозрачная жидкость с легким запахом камфоры. Плохо растворим в воде.	Жидкость янтарного цвета, напоминающая машинное масло.
T кип, ◦С
LCt50 г*мин/м3	0,035-0,1	0,025-0,05	0,005-0,035

Фосфорорганические соединения, кроме некоторых (хлорофос), плохо растворимы в воде и хорошо — в органических растворителях и липидах. Концентраты эмульсий переходят в воде в стойкую эмульсию. Такие эмульсии наиболее опасны для рыбоводства. ФОС относительно малостойки в окружающей среде. Большая часть их разлагается в почве, воде, растениях в течение нескольких месяцев. Только некоторые инсектоакарициды внутрирастительного действия (метилмеркаптофос, антио, фосфамид, сайфос и др.) сохраняются до года. Скорость гидролиза таких соединений возрастает в несколько раз с увеличением pH воды и её температуры.

Все органофосфаты обладают высокой реакционной способностью, в частности, способностью к неспецифической сорбции белками крови и ферментативному гидролизу. В крови животных и других тканях, главным образом в печени, обнаружены ферменты типа фосфатаз (условно называемые зариназами, зоманазами), под действием которых происходит гидролиз фосфорорганических веществ (ФОВ) с образованием нетоксических веществ. Гидролиз ФОВ у различных животных происходит с различной скоростью, и от этого в определенной степени зависит различная токсичность вещества.

С другой стороны, токсичность некоторых ФОС (инсектицидов) в организме усиливается в результате ферментативного окисления или перегруппировки атомов под действием микросомальных оксидаз печени и цитохрома Р-450 (летальный синтез).

В результате процессов метаболизма в органах рыб ФОС преобразуются в более токсичные метаболиты: например, хлорофос превращается в более токсичный диметилдихлорвинилфосфат (ДДВФ), карбофос — молооксон, метилмеркаптофос — сульфаксид и сульфон. Метаболизм осуществляется путем окисления, гидролиза эстеразами и переноса частей молекулы к глутатиону.

ФОС обладают функциональной кумуляцией, вследствие чего они могут вызывать хронические отравления, однако способность к материальной кумуляции у них выражена значительно слабее, чем у хлорорганических соединений.

3. Механизм токсического действия ФОС

3.1. Теория антихолинэстеразного действия

Благодаря выяснению химической природы передачи нервного возбуждения стало возможным открытие механизма действия органофосфатов.

Установление роли ацетилхолина в процессе передачи нервного возбуждения привлекало внимание исследователей в изучению строения и функции ферментов, названных холинэстеразами (ХЭ), обеспечивающих быстрый гидролиз ацетилхолина (АХ).

Ацетилхолин – медиатор в ЦНС при передаче импульсов с двигательных нервов на мышцы, во всех ганглиях, при переходе возбуждения с постганглионарных парасимпатических волокон на эффекторные клетки, а также с постганглионарных симпатических волокон, иннервирующих потовые железы.

Результат токсического действия ФОС определяется сходством строения органофосфатов со строением естественного субстрата ХЭ – АХ. При взаимодействии ХЭ с АХ образуется ацетилированный фермент, представляющий собой непрочное соединение, которое быстро гидролизуется. В результате активные центры ХЭ освобождаются для новых реакций с АХ. Вступая во взаимодействие с ФОС, ХЭ образует с ним устойчивый фосфорилированный фермент, устойчивый к гидролизу и неспособный реагировать с АХ. Такой фермент утрачивает свою основную каталитическую функцию, а потому гидролиз АХ замедляется или полностью прекращается, накапливаясь в синапсах. Накопление АХ вызывает возбуждение холинорецепторов, что приводит к перевозбуждению нервной системы, судорогам, а впоследствии к угнетению и параличу нервной системы.

Взаимодействие ФОС и АХЭ проходит в две фазы и может быть представлено следующим образом:

Процесс превращения образовавшейся в первой фазе обратимо фосфорилированной холинэстеразы в необратимо связанную форму называется «старение» фосфорилхолинэстеразы. Скорость «старения» зависит от строения алкильных радикалов при атоме фосфора: чем «тяжелее» радикалы, тем ниже скорость «спонтанной реактивации» и выше скорость «старения». Так АХЭ, ингибированная VX (R -OC2H5), стареет чрезвычайно медленно, зарином (R -OCН(СH3)2) – в течение нескольких часов, зоманом (R -OCНСН3С(СH3)3) – в считанные минуты. В основе лежит процесс отщепления алкильных радикалов от атома фосфора, связанного с активным центром, энзима. При этом одновременно изменяется конформация белковой части энзима.

Накопление ацетилхолина вследствие угнетения ацетилхолинэтероза (АХЭ) приводит к перевозбуждению М-Н-холинреактивных систем на периферии и в центральной нервной системе.

Перевозбуждение м-холинорецепторов – мускариноподобное действие, которое клинически выражается перевозбуждением парасимпатической нервной системы (миоз, спазм аккомодации, бронхо-спазм, одышка, удушье, бронхорея, брадикардия, гиперсаливация, спазмы кишечника, тенезмы, повышенная потливость, сокращение матки и мочевого пузыря).

Перевозбуждение Н-холинорецепторов – никотиноподобный эффект, проявляется как перевозбуждение симпатических ганглиев и мионевральных синапсов поперечнополосатой мускулатуры (фибрилляция мышц, общая слабость мышц и дыхательной мускулатуры, ишемия миокарда и головного мозга). Кроме этого, выделяют центральное действие ФОС, которое зависит как от накопления ацетилхолина, так и от других причин (кислородного голодания и др.) (головная боль, страх, возбуждение, потеря сознания, тонико-клонические судороги, кома, паралич дыхательного центра).

При высоких концентрациях ФОС развивается стойкий синаптический блок (курареподобное действие), вызывающий паралич диафрагмы и обуславливающий молниеносную форму клиники интоксикации.

3.2. Теория неантихолинэстеразного действия

Наряду с широко рассматриваемой антихолинэстеразной теорией действия ФОВ, многочисленными исследованиями указывается на то, что она не исчерпывает всех вариантов первичных фармакологических реакций, ответственных как за лечебные, так и за токсические эффекты этих химических соединений.

Действие на холинорецепторы

Из возможных неантихолинэстеразных механизмов наиболее важным является действие ФОС на холинорецепторы. Поскольку и холинорецепторы, и холинэстераза адаптированы к одному и тому же нейромедиатору, ингибиторы холинэстеразы могут проявить активность и по отношению к холинорецепторам.

По-видимому, блокада проведения нервно-мышечного сигнала, развивающаяся при смертельной интоксикации ФОС, связана не только со стойким деполяризующим действием избыточного количества ацетилхолина, но и с прямым действием ФОС на нервно-мышечные синапсы (по типу действия деполяризующих миорелаксантов). Так, в эксперименте на изолированном нервно-мышечном препарате млекопитающего, при внесении в инкубационную среду достаточной дозы ФОС, наблюдается полное прекращение передачи нервного импульса с нервного волокна на мышцу. Однако через некоторое время на фоне практически “тотального” угнетения активности холинэстеразы отмечается восстановление нервно-мышечной проводимости в синапсах. Восстановление нормального проведения нервного импульса у лиц, перенесших интоксикацию ФОС, осуществляется за счет медленно протекающих процессов дэфосфорилирования АХЭ (“спонтанная реактивация”), синтеза АХЭ в перикарионе нервных клеток de novo и транспорта ее в нервные окончания, снижения содержания ацетилхолина в синаптической щели, десенситизации холинорецепторов (понижение чувствительности к ацетилхолину).

Нехолинэргические механизмы токсического действия

Помимо действия на холинореактивные структуры, ФОС, в высоких дозах, обладают прямым повреждающим действием на клетки различных органов и тканей (нервной системы, печени, почек, системы крови и т.д.), в основе которого лежат общие механизмы цитотоксичности: нарушение энергетического обмена клетки; нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция; активация свободнорадикальных процессов в клетке; повреждение клеточных мембран. Чем менее токсично ФОС, тем значимее роль указанных механизмов в развитии проявлений тяжелого поражения данным токсикантом. Существуют ФОС, полностью лишенные антихолинэстеразной активности, токсичность которых обусловлена исключительно их цитотоксическим действием (три-о-крезилфосфат).

4. Пути поступления, распределения, биотрансформации и выведения вещества

ФОС хорошо всасываются через органы дыхания, слизистые, кожные покровы благодаря своей способности хорошо растворяться в жирах. Не обладая раздражающим действием в месте проникновения, органофосфаты всасываются практически незаметно. Ускорению всасывания ФОС способствуют любые повреждения кожи и слизистых, что обуславливает необходимость защиты не только органов дыхания, но и кожных покровов при работе с фосфорорганическими веществами, а также определения их содержания в воде и продовольствии.

В момент всасывания ФОС определенное время накапливается в тканях входных ворот, создавая своеобразное депо. Особенно это характерно для VХ при проникновении через кожные покровы. Затем ФОС постепенно поступают в кровоток, создавая необходимую токсическую концентрацию в крови. Благодаря хорошей растворимости в липидах, органофосфаты быстро проникают через различные мембраны, достигая центральной нервной системы и нервно-мышечных синапсов. Большее токсическое действие при этом оказывается на первый оказавшийся на пути движения яда орган. На его долю приходится большая концентрация токсического вещества. Однако в дальнейшем ФОС распределяются в организме более-менее равномерно. Более высокие концентрации могут при этом определяться в органах выделения (почки, печень, легкие, плазма крови). Худшим проникновением через гемато-энцефалический барьер обладают ФОС, содержащие в своей структуре заряженные атомы серы или азота. Также они не обладают центральным действием.

Обезвреживание ФОС в организме может происходить следующими способами:

- окисление с участием микросомальных ферментов – оксидаз и коферментов – НАДФ.Н2, цитохрома Р-450.;

- ферментативный гидролиз как основной путь обезвреживания ФОС за счёт ферментных систем гидролаз (фосфотазы, карбоксиэстеразы, карбооксиамидазы). Гидролиз обеспечивает превращение жирорастворимых органофосфатов в водорастворимые соединения, которые удаляются из организма почками;

- конъюгация: соединение ФОС с эндогенными молекулами также улучшает растворимость фосфорорганических веществ в воде и ускоряет процесс выведения их из организма. Обычно реакции конъюгации осуществляются после реакций ферментативного гидролиза и разрыва эфирных связей в молекуле токсиканта;

- восстановление – реакция обуславливает обезвреживание отдельных органофосфатов: снижая положительный заряд фосфора, исключается его взаимодействие с активным центром АХЭ, что ведёт к уменьшению токсических свойств ФОС.

В основном фосфорорганические соединения выводятся почками, печенью, а также слизистой кишечника.

5. Особенности клинических проявлений при отравлении

Развитие симптомов отравления ФОВ зависит от многих факторов, в значительной мере от:

- величины поражающей дозы;

- особенностей действия различных ФОВ: их химической стойкости в биологических средах, скорости преодоления гистогематического и гематоэнцефалического барьеров;

- пути поступления токсиканта в организм: ингаляционная, перкутанная, желудочно-кишечная формы.

Степень отравления влияет в первую очередь на показатели активности холистеразы. Выделяют три степени тяжести:

· лёгкая степень (миотическая, диспноэтическая, кардиальная, желудочно-кишечная, невротическая формы);

· средняя степень (бронхоспастическая форма);

· тяжёлая степень (генерализованная форма).

По течению:

- острая форма (молниеносное течение и замедленное);

- хроническая форма.

Лёгкая степень поражения возникает через несколько минут после воздействия вещества и характеризуется эмоциальной лабильностью. Снижение активности ХЭ составляет 30-50% от исходного значения. Преобладают симптомы, связанные с расстройством зрения — понижение остроты зрения, миоз, слезотечение, понижение внутриглазного давления. Иногда наблюдаются боли за грудиной, незначительное учащение пульса, в ряде случаев – повышение артериального давления. Кроме того, затруднение дыхания, бронхоспазм и снижение жизненной ёмкости лёгких. Желудочно-кишечная форма проявляется в виде тошноты, слюнотечения, спазма кишечника. Иногда наблюдается кратковременный лейкоцитоз, но существенные изменения крови при лёгком отравлении отсутствуют.

При отравлениях средней степени тяжести появляется бронхоспастический криз, схожий с приступами удушья при бронхиальной астме, приступы которого повторяются каждые 10-15 минут. В перерыве между приступами дыхание затруднено. Возникает чувство страха, раздражительность, нарушается восприятие окружающей обстановки. К другим симптомам относятся обильное слюнотечение, повышенное артериальное давление, рвота, понос, усиленная секреция бронхиальных и потовых желез. Наблюдаются фибриллярные подёргивания мышц. Зрачки резко сужены. Нейтрофильный лейкоцитоз. Снижение активности ХЭ на 50-70%.

При отравлении тяжёлой степени – молниеносное и острое развитие патологического состояния. Миоз наступает в течение одной минуты (в терминальном периоде зрачки могут расширяться). Кожа белая, влажная. В течение 2-4 минут после отравления начинают периодически возникать приступы удушья, приводящие к нарушению дыхания. Отмечается артериальная гипотензия и брадикардия. В течение 5-7 минут появляются клонико-тонические судороги и мышечные подергивания отдельных мышечных групп. Изо рта и носа выделяется пенистая жидкость, наблюдаются непроизвольное мочеиспускание и дефекация. В крови – значительный лейкоцитоз. В течение десяти минут — кома с арефлексией и адинамией. Смерть наступает в результате асфиксии — следствия паралича дыхательной мускулатуры — или паралича сосудодвигательного центра и остановки сердца в течение 10-15 минут. Угнетение активности холинэстеразы на 70-80 %.

6. Основные принципы терапии отравления

- при попадании яда на кожу поражённые участки необходимо промыть щелочным раствором натрия гидрокарбоната;

- при ингаляции на пострадавшего надевают противогаз и выводят из заражённой зоны;

- при пероральном отравлении производится зондовое промывание желудка 10–15 л воды 12–15 ◦С до чистых промывных вод, введение через зонд вазелинового масла 300–500 мл. Промывание проводят до полной ликвидации мускарино- и никотиноподобного действия токсиканта;

- для удаления яда из кишечника применяются адсорбирующие средства – уголь активированный, слабительные средства – магния сульфат, высокие сифонные клизмы, кишечный лаваж – макрогол (форлакс);

- форсированный диурез – фуросемид (лазикс), гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ, гемофильтрация;

- специфическая (антидотная) терапия – атропин (атропина сульфат) внутривенно;

- в течение первых суток с момента отравления введение реактиватора ацетилхолинэстеразы – дипироксим;

- интубация трахеи, ИВЛ;

- симптоматическая терапия – диазепам (сибазон).

Для снижения мускариноподобного действия вводят атропина сульфат. Экстракорпоральные методы детоксикации (эффективны только на ранних сроках отравления) – гемосорбция, гемодиализ, гемофильтрация.

Табл. 6.1. Основные направления терапии при отравлении ФОС

Основные направления	Группы препаратов
Нормализация гомеостаза внутриклеточного кальция	Блокаторы Ca каналов (верапамил, нифедипин и др.)
Нормализация электролитного обмена	Электролиты (препараты калия)
Устранение гипоксии	Кислородотерапия. Антигипоксанты (олифен, цитохром «С»). Препараты янтарной кислоты
Угнетение перекисного окисления липидов	Антиоксиданты (токоферол, аскорбат)
Защита клеток мозга от повреждения возбуждающими аминокислотами	Антагонисты глутаматных рецепторов (кеталар и др.)
Устранение психических нарушений	Нейролептики. Антидепрессанты. Психостимуляторы
Устранение судорожного синдрома	Противосудорожные (производные бензодиазепина; производные барбитуровой кислоты; антагонисты ВАК и т.д.)
Стимуляция дыхания	Этимизол
Поддержание сердечно-сосудистой	Сердечные гликозиды

Антидотная терапия основана с одной стороны на блокировании холинорецепторов и препятствовании действию эндогенного АХ, а с другой – на нормализации обмена ацетилхолина путём восстановления активности ХЭ. То есть антидоты условно можно разделить на две группы: холинолитики и реактиваторы ХЭ.

Табл. 6.2 Антидоты

Направление	Препараты
Защита холинорецепторов	Холинолитические (антихолинэргические) средства
Реактивация холинэстеразы*	Оксимы
Защита холинэстеразы от необратимого угнетения ФОС	Обратимые ингибиторы холинэстеразы
Нейтрализация ФОС	Оксимы; специфические антитела
Ускорение метаболизма ФОС	Индукторы микросомальных ферментов
Возмещение холинэстеразы	Препараты очищенной холинэстеразы
Подавление синтеза и высвобождения ацетилхолина	Производные дифенилгликолятов, гемихолиний

* Реактиваторы холинэстеразы относят к специфическим антидотам, их применяют в первые сутки с момента отравления, когда органофосфаты ещё не связаны с АХЭ прочно и необратимо.

В настоящее время используют аллоксим и диэтиксим.

Аллоксим в 1-й стадии отравления вводят в/м по 0,075 г через 3 ч.

во 2-й – по 0,15 г через 3 ч первые 12 ч, затем по 0,075 г через 3 ч.

в 3-й стадии – по 0,15 г через 2 ч первые 12 ч, затем по 0,075 г через 2 ч.

Диэтиксим в 1-й стадии отравления вводят внутримышечно по 0,5 г через 4 ч;

во 2-й – по 0,5 г через 2 – 3 ч;

в 3-й стадии – по 0,5 г через 1 – 2 ч.

Заключение

Несмотря на запрет химического оружия от 1993 года, существует угроза применения ядов нейротоксического действия (зарин, зоман, V-газы) террористами и в локальных конфликтах. Кроме того, с ростом населения требуются большие объёмы урожая, что приводит к невозможности отказа или снижения используемых количеств пестицидов, в частности инсектицидов. Поэтому отравления фосфорорганическими соединениями в сфере сельского хозяйства и, в частности, в быту по-прежнему распространены. Таким образом, в настоящее время особое значение имеет проблема поиска антидотных и симптоматических средств, а также специальная подготовка медицинских специалистов, компетентных в вопросах оказания помощи при отравлении органофосфатами.

Список использованной литературы

1. Темченко А.В., Фосфорорганические соединения: токсикологическая характеристика и степень опасности// Международный студенческий научный вестник. – 2017. - № 4. – с. 289-291.

2. Калинина Т.С., Бородин В.А., Отравления фосфорорганическими веществами, признаки отравления ФОВ, лечение// Проблемы обеспечения безопасности при ликвидации последствий черезвычайных ситуаций, - 2018. – Том 1. – с. 249-250.

3. Кундиев Ю.И., Всасывание пестицидов через кожу и профилактика отравлений. – Киев, 1975. – 200 с.

4. Справочники MSD.

5. Дж. Робертс, М. Касерио, Основы органической химии. – Издание 2-ое. – М., 1978. – 1730 с.

6. Минакина Л.Н., Зобнин Ю.В., Клёц О.П., Одинец А.Д., Куклина Л.Б., Основные принципы лечения острых отравлений. Учебное пособие для студентов. – Иркутск, 2019. – 64 с.

7. Фосфорорганические отравляющие вещества// Газета «Коммерсантъ». – 2004. - №99. – с.5.

8. Studbooks.net