Некоторые гломерулярные заболевания (мембранозная гломерулопатия, липоидный нефроз, фокально-сегментарный гломерулосклероз) всегда сопровождаются развитием нефротического синдрома (Таблицы 3-5).
Для нефротического синдрома характерны:
· массивная протеинурия с ежедневными потерями 3,5 г и более белка,
· гипоальбуминемия с уровнем альбумина в плазме крови ниже 30 г/л,
· генерализованный отек,
· гиперлипидемия,
· липидурия.
Инициирующим событием, запускающим все характерные для нефротического синдрома проявления, считается повышение проницаемости ГБМ для белков плазмы из-за потери гломерулярным фильтром своего отрицательного заряда.
Тяжелая протеинурия ведет к гипоальбуминемии из-за неспособности синтетической функции печени компенсировать в полной мере потери белка, а также к извращению альбумин-глобулинового коэффициента. Генерализованный отек возникает вследствие:
падения коллоидно-осмотического давления крови и задержки жидкости в интерстиции,
Механизм развития гиперлипидемии при нефротическом синдроме обусловлен ростом содержания холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой и очень низкой плотности и апопротеинов. В некоторых случаях наблюдается снижение липопротеинов высокой плотности. Эти дефекты, видимо, связаны с повышенным синтезом липопротеинов в печени, аномальным транспортом циркулирующих липидных частиц и сниженным катаболизмом.
Липидурия развивается вслед за гиперлипидемией, так как не только молекулы альбуминов, но и липопротеины проникают сквозь стенку ГБМ. Липиды появляются в моче в виде свободного жира или овальных жировых телец, представляющих собой липопротеин, подвергшийся обратному всасыванию эпителиальными клетками канальцев, а затем ими потерянный вследствие дистрофии.
Характерным проявлением нефротического синдрома является развитие иммунодефицитных состояний. В механизме формирования иммунодефицитных состояний лежит потеря почками иммуноглобулинов или низкомолекулярных компонентов комплемента, после чего такие пациенты приобретают повышенную чувствительность к стафилококковой и пневмококковой инфекциям.
Для нефротического синдрома характерны тромботические и тромбоэмболические осложнения, связанные с частичной потерей антикоагулянтов (например, антитромбина III). Полагают, что тромбоз почечных вен может быть причиной нефротического синдрома и чаще возникает из-за повышенного свертывания крови.
У детей нефротический синдром почти всегда связан с первичным поражением почек, а у взрослых – с системными заболеваниями. К развитию синдрома ведут системнаяая красная волчанка, сахарный диабет и амилоидоз (Таблица 5). Наиболее распространенными первичными поражениями почечного клубочка, приводящими к нефротическому синдрому, являются мембранозная нефропатия и липоидный нефроз (минимальные изменения). Последний чаще встречается у детей, а мембранозная нефропатия – у взрослых. Два других первичных заболевания почек – фокально-сегментарный гломерулосклероз и мембранопролиферативный гломерулонефрит также приводят к развитию нефротического синдрома.
Мембранозная нефропатия. Она является основной причиной нефротического синдрома взрослых и характеризуется диффузным утолщением гломерулярной стенки капилляров и отложением электронно-плотных депозитов, содержащих иммуноглобулины и компоненты комплемента на субэндотелиальной стороне, расположенных вдоль базальной мембраны.
Этиология и патогенез. Мембранозная нефропатия сопровождает ряд распространенных болезней: злокачественные опухоли эпителиального происхождения (меланома, карцинома легких и толстой кишки), отравления неорганическими солями (золото, ртуть), лекарствами (каптоприл, нестероидные противовоспалительные средства и др.); инфекции (гепатиты В и C, сифилис, малярия и др.); системную красную волчанку; метаболические заболевания, включая аутоиммунные (сахарный диабет, тиреоидит). Примерно у 80-85 % пациентов заболевание считается идиопатическим.
Из-за того, что в субэпителиальных депозитах одновременно встречаются иммуноглобулины и комплемент, полагают, что мембранозная нефропатия представляет собой форму хронического процесса, обусловленного реакцией АГ-АТ. При вторичной мембранозной нефропатии иногда встречаются специфические антитела. Например, эта нефропатия развивается у 10 % больных системной красной волчанкой и сопровождается отложением комплексов АГ-АТ. Часто в депозитах обнаруживают экзогенные (гепатит В, сифилис) или эндогенные антигены (тиреоглобулин). Однако у большинства пациентов, включая и больных идиопатической мембранозной нефропатией, антигены остаются неизвестны. Генетическая предрасположенность некоторых лиц обусловлена значительным преобладанием у них HLA-DR3, что, возможно, связано с дефектами иммунной регуляции. Морфологическое и функциональное сходство мембранозной нефропатии с экспериментальным нефритом Хаймана предполагает сходство патогенетических механизмов. Циркулирующие в крови антитела взаимодействуют in situ с антигенным комплексом, схожим с мегалином (Fx1A), описанным у крыс. Образующиеся иммунные комплексы связываются с компонентами ГБМ и, внедряясь в нее, активируют мембранно-атакующий комплекс (C5b-C9) комплемента. Последний активирует протеазы и метаболиты кислорода, которые частично их растворяют.
При идиопатической мембранозной нефропатии депозиты иммунных комплексов локализуются в ГБМ, а при вторичной нефропатии – в ГБМ и мезангии. По мере прогрессирования заболевания гломерулы полностью склерозируются.
Болезнь минимальных изменений– [БМИ (липоидный нефроз)] – относительно доброкачественное заболевание, проявляющееся нефротическим синдромом и характеризующееся повсеместным исчезновением ножек отростков подоцитов, которые под световым микроскопом выглядят нормальными.
Этиология и патогенез. БМИ иногда развивается вслед за респираторной инфекцией или обычной профилактической иммунизацией, а также болезни Ходжкина и других гемобластозов – лимфом и лейкозов.
Хотя отсутствие депозитов иммунных комплексов в гломерулах и исключает иммунокомплексный механизм, некоторые особенности заболевания указывают на его иммунопатологическую основу:
· клинически выявляемая связь с респираторными инфекциями и профилактической иммунизацией;
· ответ на кортикостероидную и иммуносупрессивную терапию;
· связь с другими атопическими заболеваниями (например, экземой и ринитом);
· преобладание некоторых гаплотипов HLA, связанное с атопией (возможная генетическая предрасположенность);
· более частое проявление патологии в виде минимальных изменений при болезни Ходжкина с дефектом Т-клеточного иммунитета;
· рецидив протеинурии после трансплантации почек у больных с фокально-сегментарным гломерулосклерозом, связанным с липоидным нефрозом;
· сообщения о нахождении плазменных факторов или в супернатанте лимфоцитов, вызывающих протеинурию, у больных липоидным нефрозом и фокально-сегментарным гломерулосклерозом.
Другим этиологическим фактором БМИ могут быть дефекты генов, кодирующих синтез некоторых гломерулярных белков, например, нефрина.
Главным претендентом на роль основного звена патогенеза БМИ является иммунная дисфункция, проявляющейся чрезмерной продукцией цитокиноподобных веществ, которые поражают висцеральные эпителиальные клетки – подоциты и вызывают протеинурию вследствие потери гломерулярными порами полианионов. Ультраструктурные изменения отчетливо указывают на первичность повреждения висцеральных эпителиальных клеток и полностью обратимы после кортикостероидной терапии.
Несмотря на массивную протеинурию, экскреторная функция почки сохраняется. Гипертензия и гематурия отсутствуют. Протеинурия обычно высокоселективная. Подавляющее большинство больных детей (более 90 %) быстро поддаются кортикостероидной терапии.
Фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГ) характеризуется склерозом только некоторых клубочков, а в пораженных гломерулах – вовлечением в процесс лишь части капиллярных петель. Эта болезнь клинически часто сопровождается нефротическим синдромом и, соответственно, тяжелой протеинурией. Выделяют 4 формы ФСГ: идиопатический ФСГ; ФСГ, наслаивающийся на другое первичное гломерулярное заболевание (например, IgA-нефропатию, мембранозную нефропатию, синдром Альпорта); ФСГ, связанный с уменьшением массы почечной ткани, который встречается на поздних стадиях других заболеваний почек (рефлюкс-нефропатия, анальгетическая нефропатия и односторонняя агенезия почек); вторичный ФСГ, связанный с другими известными заболеваниями или этиологическими факторами (ВИЧ-инфекция, героиновая наркомания).
У детей и взрослых идиопатический ФСГ встречается в 10 и 15 % случаев нефротического синдрома, соответственно. Примерно у 80 % больных с такими повреждениями почек развивается нефротический синдром, отличающийся от такового у больных с БМИ по следующим 5 признакам:
1) чаще встречаются гематурия, снижение СКФ и гипертензия;
2) чаще появляется неселективная протеинурия;
3) слабая реакция на кортикостероидную терапию;
4) развитие хронического гломерулонефрита и примерно через 10 лет формирование терминальной почечной недостаточности;
5) отложение IgM и СЗ-компонента комплемента в склерозированном сегменте.
Идиопатический ФГС представляет собой самостоятельное заболевание или фазу эволюции липоидного нефроза. В его основе лежат повреждения подоцитов. Гиалиноз и склероз развиваются вследствие отложения белков плазмы в зонах спадения капиллярных петель с оголением ГБМ, что резко усиливает ее проницаемость в этих участках, а также реакцию мезангиальных клеток на осаждение белков и фибрина. Полагают, что в развитии повышенной клубочковой проницаемости участвуют лимфоцитарный цитокин ИЛ-2 и его растворимые рецепторы. Имеется генетическая предрасположенность к идиопатическому ФГС, и у пациентов с этим заболеванием часто обнаруживают определенные особенности в локусах HLA-системы, такие как DR4 и A28, в частности генов NPHS1 (19q13), NPHS2 (1q25-31) и другие. При стероидрезистентности, представляющей значительную часть случаев ФСГ, нередко выявляют увеличение частоты DR3, комбинации В8, DR3, DR7.
В настоящее время к основным патогенетическим механизмам развития идиопатического ФСГ, учитывая возможность перехода части случаев липоидного нефроза в ФСГ, относят нарушение гломерулярной проницаемости, гиперфильтрацию, липидные нарушения и гипертрофию клубочков.
Первоначально поражаются юкстагломерулярные клубочки, затем повреждение становится генерализованным. В склерозированных сегментах наблюдаются коллапс базальных мембран, увеличение мезангиального матрикса и накопление гиалиновых масс (гиалиноз).
Нефропатия, связанная с ВИЧ-инфекцией, развивается у 5-10 % инфицированных пациентов. Нефротический синдром может предшествовать развитию синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Гломерулярные повреждения напоминают таковые при идиопатическом фокальном сегментарном гломерулосклерозе. Патогенез идиопатического ФСГ при СПИДе неясен, однако в биоптатах почек у таких больных можно выявить вирусную ДНК.
Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГ). Это группа заболеваний, характеризующихся утолщением ГБМ и пролиферацией мезангиальных клеток. МПГ встречается в 5-10 % случаев идиопатического нефротического синдрома у детей и взрослых, вызванного повреждениями ГБМ. Выраженная клеточная пролиферация часто сопровождается гематурией или нефритическим синдромом. Как и во многих других случаях гломерулонефрита, это поражение может быть связано с другими системными заболеваниями и известными этиологическими факторами (вторичный МПГ при системной красной волчанке).
При иммунофлуоресцентной микроскопии обнаруживают гранулярные депозиты СЗ-компонента, а также IgG и ранние компоненты комплемента (Clq и С4), что позволяет предполагать иммунокомплексный патогенез заболевания. Вторичный МПГ развивается при системной красной волчанке, антигенемии при гепатитах В и С с криоглобулинемией, инфицированных желудочково-предсердных шунтах, дефиците α1-aнтитрипсина, хронических болезнях печени и некоторых злокачественных новообразованиях.
IgA-нефропатия (болезнь Берже). Эта болезнь входит в группу мезангиопролиферативного гломерулонефрита и характеризуется депозитами IgA в мезангии, выявляемыми с помощью иммунофлуоресцентной микроскопии. IgA-нефропатия – частая причина рецидивирующей макро- и микрогематурии и, возможно, является самым распространенным типом гломерулонефрита. Обычно выявляется слабая протеинурия, может развиваться нефротический синдром. В редких случаях в исходе IgA-нефропатии наблюдают быстро прогрессирующий (полулунный) гломерулонефрит. Хотя IgA-нефропатия является изолированным почечным заболеванием, депозиты IgA встречаются и при системных заболеваниях у детей, например васкулите Шенлейна-Геноха, который имеет много общего с IgA-нефропатией. Кроме того, вторичная IgA-нефропатия наблюдается при заболеваниях печени и кишечника.
IgA – основной иммуноглобулин, который встречается в секрете слизистых оболочек. В норме IgA выявляют в сыворотке крови в незначительных количествах, где он находится главным образом в мономерной форме, так как полимерные формы катаболизируются в печени. У больных IgA-нефропатией содержание полимерного IgA, (но не IgA2) в сыворотке крови увеличивается. Кроме того, у некоторых пациентов обнаруживают циркулирующие иммунные комплексы IgA. Значительное отложение IgA в мезангии позволяет предполагать захват иммунных комплексов IgA, а отсутствие Clq- и С4-компонентов в клубочках свидетельствует об усилении альтернативного пути активации комплемента. Все это позволяет думать о врожденной или приобретенной аномалии иммунной регуляции, приводящей к повышению синтеза IgA слизистой оболочкой в ответ на экспозицию в дыхательной системе или желудочно-кишечном тракте факторов окружающей среды (например, вирусов, бактерий и пищевых белков).
Фокальный пролиферативный и некротизирующий гломерулонефрит представляет собой гистологический вариант заболевания, при котором пролиферация захватывает сегменты отдельных клубочков, вовлекая в процесс лишь некоторую их часть. Повреждение имеет преимущественно пролиферативный характер и отличается от такового при фокальном склерозе. Часто встречаются фокальный некроз и выпадение фибрина в зоне повреждения. Фокальный гломерулонефрит характеризуется тремя особенностями:
· может представлять собой ранние или слабые проявления системного заболевания, при которых в процесс вовлекаются все клубочки (системная красная волчанка, узелковый периартериит, пурпура Шенлейна-Геноха, синдром Гудпасчера, подострый бактериальный эндокардит, гранулематоз Вегенера);
· может стать компонентом известных гломерулярных заболеваний, таких как IgA-нефропатия;
· может быть связан с какими-либо системными или другими заболеваниями почек и представлять собой форму первичного идиопатического фокального гломерулонефрита.
