Блокаторы Н1

Блокаторы Н1

Являются неоднородной группой, отличающейся построению, фармакокинетике и фармакодинамике.

Делятся на 3 поколения:

1 – в 40-х годах, 2 – в начале 80-х, 3 – в 90-х. Блокаторы Н1 обладают высокой блокирующей активностью, поэтому основанием для выделения поколений послужили особенности ФК и ФД.

Первое поколение является конкурентными блокаторами рецепторов. Написаны в старом учебнике. Эффект их обратим и зависит от концентрации препарата в плазме. Кроме этого они имеет в большинстве более короткую продолжительность действия и блокирующее влияние на другие рецепторы (неизбирательность) – N-рецепторы ганглиев (димедрол), М-холиноблокада (дипразин, супрастин), альфа-блокада (дипразин). Проникают в ЦНС и вызывают седативный или снотворный эффект. Их нельзя назначать водителям, они влияют на учебу, не сочетаются с алкоголем и др. Раздражающее и анестезирующее действия в месте введения. В учебнике хорошая таблица по сравнительной характеристике. Может развиваться привыкание при длительном применении, препараты чередовать. Индуцируют миросомальные ферменты печени (димедрол и супрастин) – привыкание.

Дифенгидрамин (димедрол, бенадрил)

Прометазин (дипразин, пипольфен)

Хлоропирамин (супрастин)

Мебгидролин (диазолин)

Клемастин (тавегил)

Фенкарол (квифенадин)

Извращенная реакция на димедрол – возбуждение, что связано с абсолютной или относительной передозировкой.

Второе поколение связывается с рецепторами медленно и неконкурентным способом и гистамин не вытесняет эти препараты из связи с рецептором. Они подвергаются активной биотрансформации в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Являются липофобными. Эти препараты обычно с большой продолжительностью действия, не влияют на ЦНС и на другие рецепторы. Могут влиять на серотониновые рецепторы, что полезно при аллергии (астемизол). Фексофенадин разрешено применять у пилотов. Благодаря лучшей переносимости их можно применять в более высоких дозах и длительно.

Лоратидин (кларитин)

терфенадин (бронал, телдан)

астемизол (гисманал)

акривастин (семпрекс)

цетиризин (зиртек)

левокабастин (ливостин)

азеластин (аллергодил, ринопласт)

Эбастин (кестин)

К третьему поколению отнесены активные метаболиты препаратов второго поколения, практически не подвергающиеся биотрансформации в печени.

Фексофенадин (телфаст)

Дезлоратидин

Классификация по химическому строению:

Этаноламины –димедрол, тавегил.

этилендиамины – супрастин

фенотиазины – дипразин

хинукледины – фенкарол

тетрагидрокарболины – диазолин

пиперидины – терфенадин, лоратидин

Аллергия (димедрол и тавегил), к пр. фенотиазина относятся антипсихотические средства (аминазин и пр.), следовательно при аллергии на эту группу нельзя назначать дипразин. К гр. этилендиаминов относится эуфиллин, следовательно не применять супрастин.

Механизм действия:

У всех блокада рецепторов (конкурентная и неконкурентная) + у фенкарола – активирует в тканях гистаминазу, которая разрушает гистамин, поэтому его продолжительность несколько больше, чем у димедрола 8 часов. + супрастин уменьшает высвобождение Г из тучных клеток и увеличивает связывание Г с белками плазмы крови. Сродство гистамина к рецепторам выше, чем у препаратов, поэтому более эффективны для профилактики аллергии.

Фармакокинетика:

Вводят в/м, в/в капельно или внутрь. П/к не вводят – раздражающее действие (кроме тавегила). Хорошо всасываются в ЖКТ. Действие проявляется через 30 мин. Биоусвояемость 1 поколения 40%. Биотрансформируются в печени под действием цитохрома Р450 путем метилирования. Поэтому не назначать вместе с макролидами и кетоконазолом или при нарушенной функции печени. Второе поколение – биоусвояемость 95%, мало подвергаются пресистемной элиминации, а метаболиты сохраняют активность. Третье поколение не подвергается биотрансформации, так как являются метаболитами второго поколения и выводятся в неизмененном виде (5% трансформируется). Связь с белками плазмы 90%. Максимальная концентрация через 2 часа. 1 поколение короткие 3-4 раза, тавегил -2 раза, диазолин - до 2 суток. Второе и 3 поколение 1-(2) раза в сутки. Хорошо проникают в разные ткани (2 поколение лучше, чем первое). Но 2 поколение за счет химической структуры не проникает в ЦНС (кроме цетиризина 10%). Из 1 поколения диазолин не проникают в ЦНС. Цетиразин выводится в неизмененном виде с мочой и желчью (коррекция доз при почечной недостаточности).

Применение:

1. аллергические реакции немедленного типа (ринит, конъюнктивит, крапивница, кожный зуд, атопический дерматит, сенная лихорадка, ангионевротический отек), но не анафилактический шок, потому что…Клариназе (лоратидин + псевдоэфедрин) – табл. при рините.

2. заболевания с повышенным выделением гистамина (нефрит, миокардит) – не имеют самостоятельного значения.

3. вестибулярная рвота, центральная рвота, вызванная морфином (наркотическими анальгетиками) и послеоперационная (наркоз) – но мало эффективны.

4. для профилактики аллергии перед введением рентгеноконтрастных веществ или гистамина перед исследованием желудочной секреции.

5. седативное и снотворное – редко, не используются самостоятельно.

6. пермедикация – усиливают действие средств для наркоза и профилактика ПД, вызванных выделением Г во время операции.

Побочные действия:

1. Угнетение ЦНС (атаксия, звон, двоение), У второго поколения - цетиризин

2. М-блокада (сухость.)

3. Дипразин – гипотония

4. Раздражение ЖКТ (рвота, тошнота, боли) – после еды

5. Терфенадин, астемизол, эбастин – кардиотоксическое действие. Блокада К-каналов, задержка реполяризации желудочков, удлинение интервала Q-T, полиморфные ЖЭ и тахикардия. Редко и может привести к смерти, поэтому в ряде стран применение их запрещено или ограничено. Лоратидин и 3 поколение не оказывают такого действия.

6. Астемизол – повышение аппетита

7. Привыкание – у 2 поколения медленнее, у 1 поколения на 5-7 сутки (чередуют каждые 5 дней или назначать 2 поколение при длительном лечении)

8. Аллергия (также на 5-7 сутки)

Дети:

1. Хорошо проникают в молоко и угнетают ЦНС

2. Могут вызвать возбуждение ЦНС и судороги

3. Тремор и диарея (фетотоксичность – димедрола)

Н2-гистаминовые блокаторы:

Эффекты при возбуждении в таблице. Слизистая желудка, кардиомиоциты и пейсмекеры (тахикардия, увеличение силы), тучные клетки, базофилы (угнетение дегрануляции, саморегуляция выделения Г), нейтрофилы, Т-лимфоциты, нейроны ЦНС, угнетение сократительной активности миометрия, снижение тонуса артериол.

Делятся на 3 поколения:

Больше избирательность действия, меньше ПД, больше продолжительность действия

1 – циметидин (гистодил, тагамет, беломет, циномет)

2 – ранитидин (зантак, гертокалм, ранисан)

3 - фамотидин (гастер, ульфамид, гастросидин, квамател), низатидин (аксид, низакс),

относят к следующему поколению - роксатидин (алтат) – но нет еще полной клинической оценки.

По химическому строению пр. имидазолина (похожи на Г)

Фармакодинамика:

Блокируют рецепторы конкурентно. Сродство выше у 2, 3 поколения. Следовательно, последние назначаются в меньших дозах. Подавляют базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты. Увеличивают продукцию простогландина Е2 – цитопротективный эффект. Устраняют боль, изжогу, ускоряют заживление. Блокируя рецепторы на тучных клетках они способствуют выделению Г. Могут давать брадикардию или гипотонию.

Фармакокинетика:

Внутрь или в/в капельно или болюсно. Биоусвояемость 50 (ранитидин, фамотидин) – 70 (циметидин)%. Связь с белками крови 20%. Максимальная концентрации через 1-2-3 часа (фамотидин). Слабо липофильны. Проходят через плацетарный барьер, в молоко. Цеетидин проникает в ЦНС, остальные мало.

Продолжительность дествия:

циметидин – 6 часов (3 р. после еды и на ночь).

ранитидин – 8-12 часов (2р. за 30 мин до еды и на ночь)

фамотидин – 12-24 часа (1 раз на ночь)

Биотрансформация в печени:

значительно - циметидин

ранитидин – меньше

фамотидин не изменяется

Поэтому при печеночной недостаточности….

При почечной недостаточности корригируют дозу.

ПД:

1. Больше у цемитидина на Н2 в ЦНС (утомляемость, гол. боль). Новорожденные и пожилые – дезориентация, диплопия, дизартрия, галлюцинации, судороги.

2. на Н2 в тучных клетках - псевдоаллергические реакции – диарея, кожная сыпь.

3. блокада андрогеновых рецепторов (импотенция, нарушение половой функции, мальчики …., при беременности – адрено-генитальный синдром). Снижение секреции гонадотропных гормонов и увеличение пролактина (гинекомастия, галакторея, задержка полового развития мальчиков)

4. угнетение микросомальных ферментов печени. Повышение уровня печеночных трансаминаз.

5. на Н2 в клетках крови – лейкопения, тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия

6. в/в – гипотония, брадикардия, аритмия

7. Синдром отмены – отменять постепенно

8. Длительное изменение среды желудка располагает к канцерогенезу

· ранитидин – нет блокады андрогеновых рецепторов, угнетение микросомальных ферментов в меньшей степени, нет сидрома отмены

· фамотидин и низатидин редко псевдоаллергические реакции

Пилорид (ранити динвисмут субцитрат) – комбинированный препарат

Дети (циметидин)

1. Нарушается половое созревание у подростков

2. П/п – беременность, могут вызвать тератогенный эффект или недоношенность

3. П/п – лактация, увеличение молочных желез у детей

4. До 7 лет не назначают, низатидин - до 15лет

5. у мужчин на сперматогенез (мутагенное действие) и на плод.

Задание на дом:

Изучение лекции

⇐ Предыдущая 12