АҒЗАДАН ДӘРІЛІК ЗАТТАРДЫҢ ШЫҒУ ЖОЛДАРЫ

4. АҒЗАДАН ДӘРІЛІК ЗАТТАРДЫҢ ШЫҒУ ЖОЛДАРЫ

Дәрілік заттар, олардың метаболиттері мен конъюгаттары негізінен зәрмен және өт аркылы шығады.

Бүйректе сарысуда еріген (белоктармен байланыспаған) төмен молекулалық қосылыстар, капсула және капилляр шумағының мембраналары арқылы сүзіледі. Сонымен қатар, дәрілік заттардың проксималдық өзекшелерде тасымалдаушы жүйенің қатысуымен жүретін белсенді секрециясы айтарлыктай рөл атқарады. Бұл жолмен органикалык қышқылдар мен негіздер, пенициллиндер, салицилаттар, сульфаниламидтер, хинин, гистамин, тиазидтер және басқалар бөлінеді. Кейбір липофилдік қосылыстар, қаннан өзекше қуысына қарай (проксималдық және дисталдық) олардың қабырғалары арқылы жәй диффузия жолымен өтеді.

Дәрілік заттың шығарылуы көп дәрежеде олардың бүйрек өзекшелерінде реабсорбциялану (кері сіңу) үрдісіне байланысты болады. Дәрілік заттар көбінесе жәй диффузия жолымен реабсорбцияланады. Бұл негізінен биологиялық мембраналар арқылы жақсы өтетін, липофилдік полярлы емес қосылыстарға қатысты. Бүйрек өзекшелерінен полярлы қосылыстар нашар реабсорбцияланады. Осыған байланысты, әлсіз қышкылдар мен негіздерді шығару үшін зәрдің рН ортасының маңызды мәні бар. Осылайша зәрдің сілтілік реакциясы кезінде қышқыл қосылыстардың (мысалы, салицил қышқылы, фенобарбитал) шығуы жоғарылайды, ал қышкыл кезінде - негіздің шығуы (имизин және басқалар) жоғарылайды. Бұл көрсетілген жағдайларда қосылыстардың иондалғанына және бүйрек өзекшелерінен мүлдем реабсорбцияланбауына байланысты.

Сонымен қатар бірқатар эндогенді заттардың реабсорбциясына (амин қышкылы, глюкоза, зәр қышқылы) белсенді тасымалдану қатысады.

Бірқатар препараттар (тетрациклиндер, пенициллиндер, дифенин, колхицин және басқалар) және әсіресе олардың өзгеріске ұшыраған өнімдері көп мөлшерде етпен ішекке бөлінеді, ол жерден экскременттермен кейбір бөлігі шығарылады, сонымен қатар қайта сіңуі және ары қарай қайтадан ішекке бөлінуі және т .б.(ішек-бауыр циркуляциясы немесе бауырлық рециркуляция деп аталатын) мүмкін.

Газ тәрізді және көптеген ұшкыш заттар (мысалы, ингаляциялық наркозға арналған заттар) негізінен өкпе аркылы шығады.

Жекелеген препараттар сілекей (йодидтер), тер (алапеске қарсы зат дитофал) бездерімен, асқазан (хинин, никотин) және ішек (әлсіз органикалық қышқылдар) бездерімен, жас бездерімен (рифампицин) шығарылады.

Лактация кезінде емізетін ананың қабылдайтын көпшілік дәрілері (ұйыктатқыштар, ауыру сезімін басатын заттар, этил спирті, никотин және басқалар) сүт бездерімен бөлінетінін ескерген жөн. Осыған байланысты, анасына дәрілік заттарды тағайындағанда ерекше сақтықты қажет етеді, себебі сүтпен бала ағзасына түсуі және оған жағымсыз әсер етуі мүмкін.

Ағзадан дәріпік заттың элиминациялануы (алынуы) экскреция және биотрансформациямен қамтамасыз етіледі. Элиминация үрдісінің сандық сипаттамасы үшін бірқатар параметрлер қолданылады: элиминация жьлдамдығының константасы (К_elim), «жартылай өмір сүру кезеңі» (t_|/2) және жалпы клиренс (СІ_Т).

Элиминация жылдамдыгынъң константасы (К_elim) ағзадан заттың шығарылу жылдамдығын қамтиды. Формула бойынша анықталады:

Ағзадан дәрілік заттың шығарылу жылдамдығы жөнінде талқылау үшін «жартылай өмір сүру кезеңі» (жартылай элиминациялану) - t_|/2параметрі де қолданылады, ол қан сарысуында дәрілік заттың концентрациясын 50% -ке азайтуға қажетті уақытпен қамтылады.

Бұл параметр препараттың жоғарғы концентрациясын түзу кезінде, заттың мөлшерін және олардың енгізу аралығын таңдау үшін қолданылады. Заттың 90%-тен артық шығуы, t_|/2 4-ке тең уақыт ішінде жүзеге асатыны белгілі және бұл оларды мөлшерлегенде ескеріледі. t_|/2тек ағзадан заттың шығарылуымен ғана емес, сонымен қатар оның биотрансформациясымен және қорға жиналуымен анықталатынын ескеру керек.

Сонымен қатар, заттың элиминациялану жылдамдығының сандық сипаты үшін клиренс' (СІ) параметрі қолданылады, ол қан сарысуының заттан тазартылу жылдамдығын көрсетеді (уақыт бірлігі ішінде көлеммен көрсетіледі, қажет болғанда дене салмағын және оның беткейі ескеріледі: мл/мин, мл/кг/мин, л/м²/сағ және т.б.). Жалпы (толық) клиренс (СІ_Т), сопымен қатар бүйректік (СІ_К) және бауырлық(СІ_Н) клиренс деп бөлінеді.

¹ Агылшын тілінен сіеагапсе - тазалау.

Жалпы клиренс таралу көлемі (Vd), «жартылай өмір сүру» ( t_|/2) және элиминация жылдамдығының тұрактылығы (К_е1і_m ) сияқты параметрлерге байланысты.

Бүйректік клиренс сүзілу, секрециялану және реабсорбция үрдістеріне тәуелді болады. Бүйректік клиреис туралы заттың концентрациясын зәрде және қан сарысуында салыстыру арқылы бағалауға болады (тағы зәрдің ағу жылдамдығын ескере отырып).

Бауырлық клиренс заттардың гепатоциттермен ұсталуына және оның әрі қарай биотрансформацияға ұшырауына, сонымен қатар препараттың өт жолында секрециялануына байланысты болады.

5. ДӘРІЛІК ЗАТТАРДЫҢ ЖЕРГІЛІКТІ ЖӘНЕ РЕЗОРБТИВТІ

(ЖҮЙЕЛІК) ӘСЕРЛЕРІ. ТІКЕЛЕЙ ЖӘНЕ РЕФЛЕКТОРЛЫ ӘСЕР. ӘСЕР ЕТУ ОРНЫ ЖӘНЕ МЕХАНИЗМІ. ДӘРІЛІК ЗАТТАРҒА АРНАЛҒАН «НЫСАНА». ҚАЙТЫМДЫ ЖӘНЕ ҚАЙТЫМСЫЗ ӘСЕРІ. ТАҢДАМАЛЫ ӘСЕРІ

Дәрілік заттың қолданған жерде пайда болган әсерін ж е р г і л і к т і деп атайды. Мысалы, қаптаушы заттар шырышты қабатты жауып тұрады, афференттік жүйкелердің ұштарын тітіркенуден қорғайды. Беткейлік анестезия кезінде жергілікті анестетиктерді шырышты қабатқа жанастырғанда, тек препаратты жанастырған жерде сезімтал жүйке ұштарының тежелуіне әкеледі. Бірак, нағыз жергілікті әсер өте сирек байкалады, себебі дәрілік заттардың кейбір бөлігі не сіңеді, немесе рефлекторлы әсер көрсетеді.

Дәрілік заттың сіңгеннен кейін, жалпы қан айналымға және одан тінге түскеннен соң дамитын әсерін резорбтивті' (жүйелік) деп атайды. Резорбтивті әсер дәрілік заттың енгізу жолына және олардың биологиялық тосқауыл арқылы өту қабілетіне байланысты.

Дәрілік заттар жергілікті және резорбтивті әсері кезінде т і к е л е й, немесе рефлекторлы әсер көрсетеді. Біріншісі заттың тінмен тікелей жанасқан жерінде жүзеге асады. Рефлекторлы әсер еткен кезде, заттар

' Латын тілінен rеsоrbео – сіңіремін.

экстеро- және интерорецепторларға әсер етеді және әсері тиісті жүйке орталықтарының немесе атқарушы мүшелердің жағдайының өзгеруімен көрінеді. Тыныс алу мүшелерінің патологиясында кыша қағазын осылайша қолданғанда, олардың трофикасын рефлекторлы түрде жақсартады (эфирлік қыша майы терінің экстерорецепторларын ынталандырады). Көк тамырға енгізілген лобелин препараты каротидтік шумақтың хеморецепторларына қоздырғыш әсер көрсетеді және тыныс алу орталығын рефлекторлы ынталандыра отырып, тыныстың көлемін және жиілігін ұлғайтады.

Фармакодинамиканың негізгі мәселесі – дәрілік заттар әртүрлі әсерлерді

шақыра отырып, кай жерде және қалайша әсер ететінін аныктау. Әдістемелік

қабылдауларды жетілдіруіне орай, бұл сұрақтар тек жүйелік және мүшелік

қана емес, сондай-ақ жасушалық, субжасушалық, молекулалық,

субмолекулалық деңгейлерде шешіледі. Атап айтқанда, нейротроптык заттар

үшін берілген қосылыстарға аса жоғары сезімталдығы бар синаптикалық түзілулерден тұратын, жүйке жүйесінің кұрылымдары айқындалады. Метаболизмге әсер ететін заттар үшін, әсіресе олардың белсенділігі айтарлықтай ерекше өзгеретін әртүрлі тіндерде, жасушаларда, субжасушалық

құрылымдарда ферменттердің орналасуы анықталады. Барлық жағдайларда дәрілік заттар өзара әсерлесетін биологиялық субстраттар - «нысаналар» жөнінде әңгіме жүреді.

Дәрілік заттар үшін «нысаналар» ретінде рецепторлар, иондық каналдар, ферменттер, тасымалдаушы жүйе және гендер қызмет атқарады.

Рецепторлар деп заттар байланысатын субстраттардың макромолекулалык белсенді топшаларын атайды. Дәрінің әсер көріністерін қамтамасыз ететін рецепторларды а р н а й ы деп атайды.

Рецепторларды келесі төрт түрге бөледі:

I. Иондық каналдардың қызметіне тікелей бақылау жүргізетін
рецепторлар. Иондық каналдармен тікелей кездесетін, рецепторлардың бұл
түріне н-холинорецепторлар, ГАМК_А-рецепторлар, глутаматтык рецепторлар
жатады.

II. «С-белоктар - екіншілік таратқыштар» немесе «О-белоктар - иондық
каналдар» жүйесі арқылы эффектормен кездесетін рецепторлар. Көптеген
гормондар мен медиаторлар (м-холинорецепторлар, адренорецепторлар) үшін
осындай рецепторлар бар.

Ш. Эффекторлық ферменттердің қызметін тікелей бақылайтын рецепторлар. Олар тирозинкиназамен тікелей байланысқан және белоктардың фосфорлануын реттейді. Осы принцип бойынша инсулиндік рецепторлар, бірқатар өсу факторлары құрылған.

IV. ДНҚ-ның транскрипциясын бақылайтын рецепторлар. І-III типті

мембраналық рецепторлардан айырмашылығы, бұл жасуша ішілік рецепторлар (ерігіш цитозолдық немесе ядролық белоктар). Осындай рецепторлармен стероидты және тиреоидты гормондар байланысады.

Рецепторлардың тип тармақтарын (II. 1 кестені қара) және онымен байланысты әсерлерін зерттеу аса жемісті болып шықты. Осындай түрдегі бірінші зерттеулердің қатарына жүрек-тамыр жүйелерінің әртүрлі ауруларында кеңінен қолданылатын көптеген β-адреноблокаторлардың синтезделуі бойынша жұмыстар жатады. Содан кейін асқазан мен он екі елі ішектің ойық жара ауруларында әсерлі заттар - гистаминдік Н₂- рецепторлардың блокаторлары пайда болды. Кейінгі кезде, α-адренорецепторлардың, дофаминдік, опиоидтық рецепторлардың және басқалардың әртүрлі тип тармақтарына әсер ететін көптеген басқа препараттар синтезделген болатын. Бұл зерттеулер медицина практакасьшда кеңінен қолданылатын, таңдамалы әсер ететін дәрілік заттардың жаңа топтарын алуда үлкен рөл атқарды.

Дәрілік заттардың постсинаптикалық рецепторларға әсерін қарастыра отырып, эндогенді де (мысалы, глицин) және экзогенді де (мысалы, бензодиазепиндік қатардың анксиолитиктері; 11.4 тарауды қара) текті заттардың аллостериялық байланысу мүмкіндіктерін белгілеген жөн. Рецепторлармен аллостериялық¹ өзара әсерлесу «сигнал» шақырмайды. Дегенмен, негізгі медиаторлық әсердің қалпына келуі (модуляциясы) болады, ол күшеюі де және әлсіреуі де мүмкін. Осындай түрдегі заттарды алу, ОЖЖ-нің кызметін реттеудің жаңа мүмкіңдіктерін ашады. Аллостериялык әсерлесетін нейромодуляторлардың ерекшеліктері - олардың негізгі медиаторлык берілулерге тікелей әсер көрсетпеуінде, тек қажетті бағытта оның түрін өзгертуінде.

Синаптикалық берілулердің реттелу механизмін түсіну үшін п р е-синаптикалық рецепторлардың ашылуы маңызды рөл атқарады. Медиаторлардың босап шығуының гомотропты аутореттелу (бөлінген медиаторлардың сол жүйке ұштарының пресинаптикалық рецепторларына әсері) және гетеротропты реттелу (басқа медиаторлар арқасында пресинаптикалық реттелу) жолдары зерттелген болатын, ол көптеген заттардың әсер ету ерекшеліктерін жаңаша бағалауға мүмкіндік берді. Бұл мәліметтер бірқатар препараттарды (мысалы, празозин) мақсатты бағыттап іздеудің негізі болды.

¹ Грек тілінен аііох -басқа, иіегеоз - кеңістіктік.

11.1. Кесте.Кейбір рецепторлар және олардың тип тармақтары

Рецепторлар

Тнп тармакіары'

Аденозиндік рецепторлар α,-адренорецепторлар α₂- адренорецепторлар β-адренорецепторлар Ангиотензиндік рецепторлар Брадикининдік рецепторлар ГАМҚ- рецепторлары Гистаминдік рецепторлар Дофаминдік рецепторлар Лейкотриендік рецепторлар М - холинорецепторлар Н - холинорецепторлар Опиоидтық рецепторлар Простаноидтық рецепторлар Пуриндік рецепторлар Р Амин қышқылдарын қоздыратын рецепторлар (ионотропты) Нейропептидтердің рецепторлары Ү Жүрекшелік натрийуретикалық пептидтердің рецепторлары Серотониндік рецепторлар Холецистокининдік рецепторлар

А₁, А₂_A, А₂_B, А₃ α₁_A_,α₁_В,α_1С α₂_A_,α_2В,α_2С β₁_,β_{2 ,}β₃ АТ₁ , АТ₂ в₁_,в₂ GABA_А, GABA_В, GABA_С Н₁_,Н_2,Н_3,Н₄ D₁_,D_2,D_3,D_4,D₅ LTВ₄, LTС₄, LTD₄ м₁, м₂, м₃, м₄ Бұлшық ет типті, нейроналдық типті μ,δ,κ, DР, ҒР, ІР, ТР, ЕР₁, ЕР_2, ЕР₃ Р_2X, Р_2Y, Р_2Z, Р_2T, Р_2U NMDA, AMPA Ү₁, Ү ₂ ANPA, ANPB 5-НТ_1(А-_F_), 5-НТ_2(А-_C_), 5-НТ₃, 5-НТ₄, 5-НТ_5(А-_B₎, 5-Н T₆, 5-НТ₇ сск_А,сск_в

¹ Халықаралық номенклатура келтірілген

Заттың рецептормен туыстығын, онымен «зат-рецептор» кешенінің түзуіне әкелуін «а ф ф и н и т е т»¹ терминімен белгілейді. Рецептормен өзара әсерлескенде, оны ынталандырып, заттың қандайда бір әсер шақыратын қабілетін ішкі белсенділік деп атайды.

Арнайы рецепторлармен өзара әсерлескенде, оларда биологиялық әсерлсрге әкелетін өзгерістер шақыратын заттарды агонистер² деп атайды (олардың ішкі белсенділігі де бар). Агонистің рецепторларға ынталандырғыш әсері, жасуша қызметінің белсенденуіне немесе тежелуіне әкелуі мүмкін. Егер агонист, рсцспторлармен өзара әсерлесіп, максималды әсерлер шақыратын болса, оны толык агонист деп атайды. Жартылай агонистердің соңғыдан айырмашылығы, сол рецепторлармен өзара әсерлескен кезде, максималдык әсерді шақырмайды. Рецепторлармен байланысып, бірақ олардың ынталануын шақырмайтын заттарды антагонистер³ деп атайды. Олардың ішкі белсенділігі жоқ (О-ге тең). Олардың фармакологиялық әсерлері эндогенді лигандалармен (медиаторлармен, гормондармен) антагонизміне, сонымен қатар экзогенді заттарға - агонистерге байланысты. Егер олар агонистер өзара әсерлесетін

¹Латын тілінен affіпіs – туыстық

²Грск тілінен аgопіst –бәсекелес

³Грек тілінен апtagoпіsmа - күрес, бәсскелестік (ant - қарсы, аgoп - күрес).

рецепторлардан орын алатын болса. онда бәсекелес антагонистер жөнінде, егер арнайы рецепторға жатпайтын, бірақ онымен өзара байланысқан макромолекуланың басқа бөліктері болса онда бәсекелес емес антагонистер жөнінде сөз болады. Дәрілік зат агонист сияқты рецептордың бір тип тармағымен және антагонист сияқты - басқасымен әсерлескен кезде, оны агонист-антагонист деп белгілейді. Мысалы, пентазоцин анальгетигі (μ- антагонисті және δ-мен к-опиоидтық рецепторлардың агонистері болып табылады.

Арнайымен функционалды байланысты емес арнайы емес деп аталатын рецепторларға да бөледі. Оларға қан сарысуының белоктарын, дәнекер тіндердің мукополисахаридтерін және басқаларды жатқызуға болады, олармен заттар байланысады, ешкандай әсерлер шақырмайды. Осындай рецепторларды кейде «үндемейтін» деп атайды немесе заттың «жоғалған орны» деп те белгіленеді. Бірақ рецепторлар деп, тек арнайы рецепторларды атаған жөн; арнайы емес рецепторларды арнайы емес байланысу орны сияқты белгілеген дұрыстау болады.

«Зат-рецептор» өзара әсерлесулері молекула аралық байланыстардың арқасында жүзеге асады. Ең берік байланыстардың бір түрі - ковалентті. Ол шамалы препараттар (α-адреноблокатор феноксибензамин, бластомаға қарсы кейбір заттар) үшін белгілі. Заттардың рецепторлармен электростатикалык өзара әсерлесуі арқасында жүзеге асатын кең тараған иондық байланыстың тұрактылығы аздау болып табылады. Соңғысы ганглиоблокаторлар, кураре тәрізді заттар, ацетилхолин үшін тән. Гидрофобтық өзара әсерлесудің негізін кұраушы ван-дер-ваальстік күштер, сонымен қатар сутектік байланыстар маңызды рөл атқарады.

«Зат-рецептор» байланысының беріктігі бойынша қ а й т ы м д ы (көпшілік заттарға тән) және қайтымсыз (әдетте, ковалентті байланыс жағдайында) деп бөлінеді.

Егер зат белгілі бір жерде орналасқан, тек қызметі жағынан бірдей рецепторлармен өзара байланысып және басқа рецепторларға ықпал етпейтін болса, онда заттың осындай әсерін таңдамалы деп есептейді.Осылайша, кураре тәрізді кейбір заттар қаңқалық бұлшық еттердің босаңсуын шақыра отырып, соңғы пластинкалардағы холинорецепторларды айтарлықтай таңдамалы тежейді. Миопаралитикалық әсер көрсететін молшерде олардың баска рецепторларға ыкпалы аз.

Таңдамалы әсердің негізі, заттың рецепторға туыстығы (аффинитет) болып табылады. Бұл белгілі бір функционалдық топтастардың бар болуымен, сонымен қатар заттың жалпы құрылымдық кұрылысымен, берілген рецептормен езара әсерлесу үшін бірдейлігінің (адекватгы), көптігімен, яғни

олардың комплементарлығымен байланысты. «Таңдамалы әсер ету» терминін, толық дәлелмен «а й р ы к ш а ә с е р е т у» терминімен жиірек ауыстырады, себебі заттың абсалютті таңдамалы әсер етуі мүлдем болмайды.

Мембрананың сыртқы бетінен сигналды ішке беретін, заттың мембраналық рецепторлармен өзара әсерлесуін бағалай отырып, рецепторды эффектормен байланыстыратын аралық бөлімдерді де ескерген жөн. G-белоктары¹, ферменттер тобы (аденилатциклаза, гуанилатциклаза, фосфолипаза С) және екіншілік таратқыштар (цАМФ, цГМФ, ИФ₃, ДАГ, СА²⁺) бұл жүйелердің маңызды компоненттері болып табылады. Екіншілік таратқыштар түзілуінің жоғарылауы, маңызды реттеуші белоктардың жасуша ішінде фосфорлануын және әртүрлі әсерлердің дамуын қамтамасыз ететін протеинкиназаның белсенденуіне әкеледі.

Бұл күрделі каскадтың бөлімдерінің көпшілігі фармакологиялық заттардың әсер етуші нүктесі болуы мүмкін. Бірақ, осындай мысалдар қазірше өте шектеулі. G - белоктарына сәйкес, олармен байланысатын тек токсиндер ғана белгілі. G_S - белоктарымен тырысқақ (холера) вибрионының токсині, ал G_i - белогымен — көк жөтел таяқшаларының токсиндері өзара байланысады.

Екіншілік таратқыштардың биосинтезінің реттелуіне қатысатын ферменттерге тікелей әсер көрсететін жекелеген заттар бар. Эксперименттік зерттеулерде қолданылатын, өсімдік тектес форсколин дитерпені аденилатциклазаны ынталандырады (тікелей әсер). Фосфодиэстеразаны метилксантиндер тежейді. Екі жағдайда да жасуша ішінде цАМФ-тің концентрациясы жоғарылайды.

Заттардың әсер етуі үшін маңызды «нысаналардың» бірі иондық каналдар болып табылады. Бұл саладағы процесс (үдеуі) көп дәрежеде жекелеген иондық каналдардың қызметін тіркейтін әдістердің жасалуына байланысты. Бұл тек иондық үрдістердің кинетикасын оқуға бағытталған негізгі зерггеулерді ынталандырып қоймай, сондай-ақ иондық ағымдарды реттейтін жаңа дәрілік заттардың жарыққа шығуына әкелді.

50-шы жылдардың аяғында, жергілікті анестетиктердің потенциал тәуелді Na⁺ -каналдарын тежейтіні анықталған болатын. Nа⁺ -каналдарын тежейтіндердің қатарына және аритмияға қарсы көптеген заттар да жатады. Сонымен қатар, потенциал тәуелді Nа⁺ -каналдарын тежейтін, эпилепсияға

¹ Кейбір G -белоктарының түрлсрі және олардың қызметтсрі: G_S -қозған рсцспторлардың аденилатциклазамен кезігуі; G_i -тежелген рецепторлардың аденилатциклазамен кезігуі; (G_о- рецспторлардың иондық каналдармен кезігуі (Са²⁺ағымы төмендейді); G_q - фосфолипаза С-ны белсендіруші рецспторларды4 кезігуі; (G - белоктары 3 суббірліктсн тұрады - α., β және γ. α.-Суббірлік рецепторлармен және әсерленгіш фермснттермен арнайы өзара байланысады.

қарсы бірқатар заттар (дифенин, карбамазепин) көрсетілген болатын, сірә, олардың тырысуға қарсы белсенділігі осымен байланысты болуы керек.

Соңғы 30 жыл ішінде, потенциал тәуелді Са²⁺ -каналдары арқылы жасуша ішіне Са²⁺ иондарының кіруін бұзатын, Са²⁺ -каналының тежегіштеріне зор назар аударылуда. Бұл топтың заттарына кызығушылықтың жоғарылауы, Са²⁺ иондарының көптеген физиологиялық үрдістерге көп дәрежеде қатысуына байланысты: бұлшық еттің жиырылуына, жасушаның секреторлық белсенділігіне, жүйке-бұлшық еттік берілуге, тромбоциттердің қызметіне және т.б.

Бұл топтың көптеген препараттарын стенокардия, жүрек аритмиясы, артериялық гипертензия сияқты өте тараған ауруларды емдеуде қолданғанда аса тиімді болып шықты. Верапамил, дилтиазем, фенигидин сияқты препараттар және көптеген басқалар кеңінен танылды.

Са²⁺ -каналының активаторларына да назар аударылуда, мысалы дигидропиридин туындыларына. Бұлар кардиотоникалық және вазоконстрикторлык заттар, гормондардың және медиаторлардың босап шығуын ынталандыратындар, сонымен катар ОЖЖ-сін ытнталандыратын заттар ретінде қолданылуы мүмкін. Қазірше медицинада қолдануға арналған мұндай препараттар жоқ, бірақ болашақта ондай препараттарды алу әбден іске асады.

Жүрекке, әрбір айматағы тамырларға (ми, жүрек және басқалар), ОЖЖ-не айрықша әсер ететін Са²⁺ -каналының тежегіштерін және активаторларын іздестіруде ерекше қызығушылық туындайды. Бұларға белгілі бір алғы шарттар бар, себебі Са²⁺ -каналдары гетерогенді (әр текті).

Соңғы жылдары К⁺ -каналының қызметін реттейтін заттарға аса назар аударылуда. Калий каналдарының, өзінің функционалдық сипатамасы бойынша өте әртүрлі болатындығы көрсетілген. Бір жағынан бұл фармакологиялық зерттеуді айтарлықтай қиындатады, ал екінші жағынан -таңдамалы әсер ететін заттарды іздеу үшін алдын ала іске асырады. Калий каналының активаторлары да және блокаторлары да белгілі.

Калий каналының активаторлары олардың ашылуына және жасушадағы калий иондарының шығуына әкеледі. Егер бұл тегіс салалы еттерде жүретін болса, онда мембрананың гиперполяризациясы дамиды және бұлшық еттің тонусы төмендейді. Гипотензивтік зат ретінде қолданылатын миноксидил және диазоксид осы механизмге сәйкес әсер етеді.

Потенциал тәуелді калий каналының блокаторлары, аритмияға қарсы зат ретінде қызығушылық туындатуда. Калий каналдарына тежегіш әсері, сірә амиодаронда, орнидте, соталолда бар болса керек.

Ұйкы безінде АТФ-тәуелді калий каналдарының блокаторлары инсулиннің секрециясын жоғарылатады. Осы принцип бойынша

сульфанилмочевина тобының диабетке қарсы заттары (хлорпропамид, бутамид және басқалар) әсер етеді.

Осылай, аминопиридиндердің ОЖЖ-не және жүйке-бұлшық еттік берілуіне ынталандырғыш қасиетін олардың калий каналдарына тежегіш әсерлерімен байланыстырады.

Сонымен, әртүрлі дәрілік заттардың әсері негізіне олардың иондық каналдарға ықпал етуі жатады.

Заттардың әсер етуі үшін негізгі «нысанасы» ферменттер болып табылады. Екіншілік таратқыштардың (мысалы, цАМФ) түзілуін реттейтін, ферменттерге әсер ету мумкіндігі бұрынырақ айтылған. Қабынуға қарсы стероидты емес заттардың әсер ету механизмі, циклооксигеназаны тежеуімен және простагландиндердің биосинтезін төмендетумен байланыстылығы анықталған. Гипотензивтік зат ретінде ангиотензинге айналдырушы ферментгің тежегіштері (каптоприл және басқалар) пайдаланылады. Ацетилхолинэстераза ферментін тежейтін және ацетилхолинді тұрақтандыратын холинэстеразаға қарсы заттар жақсы белгілі.

Бластомаға қарсы зат - метотрексат (фолий қышқылының антагонисті) дигидрофолатредуктазаны тежейді, пуриндік нуклеотид - тимидилаттың синтезіне қажетті тетрагидрофолаттың түзілуіне кедергі келтіреді.

Ұшыққа қарсы ацикловир препараты, ацикловир-үшфосфатқа айналып, вирустық ДНҚ-полимеразаны тежейді.

Дәрілік заттардың әсері үшін тағы бір болуы мүмкін «нысана» - бұл полярлы молекулаларға, иондарға, ұсақ гидрофилді молекулаларға арналған тасымалдаушы жүйелер. Оларға заттарды жасуша мембранасы арқылы алып өтетін, тасымалдаушы деп аталатын белоктар жатады. Олардың эндогендік заттар үшін танитын бөлімдері бар, олар дәрілік заттармен өзара байланыса алады. Үшциклдік антидепрессанттар норадреналиннің, нейроналды ұсталуын осылайша тежейді. Резерпин норадреналиннің көпіршікте қорға жиналуын тежейді. Үлкен бір жетістіктердің бірі - асқазанның шырышты кабатындағы протоңдық насостың тежегіші (омепразол және басқалар) алынуы, олар асқазанның және он екі елі ішектің ойық жараларында, сондай-ақ гиперацидтік гастрит кезінде жоғары тиімділік көрсетті.

Қазіргі кезде заттар әсер ету үшін маңызды «нысана» гендер болып есептеледі. Олардың көмегімен гендердің белсенділігін реттеуге болатын, сондай-ақ мутацияның нәтижесінде олардың бұзылған қызметін қалпына келтіру үшін оңды препараттар қажет. Бірак, физиологиялық қызметтердің генетикалық бакылауы жөнінде қажетті мәліметтер болмағандықтан, бұл мақсатқа жету едәуір қиын. Соған қарамастан, бұл зерттеулер моногенді бақыланатын үрдістер үшін, ағза ішінде қажетті өнімдердің синтезін

қамтамасыз ететін, белгілі бір пептидтің синтезін күшейте де және төмендете де алатын нуклеотидтердің жасанды ізбасарларын түзу жолы арқылы гендік инженерия әдісін қолдануымен практикада іске асырылады.

Гендік емнің бағыттарының бірі өзінің әсерін транскрипция және трансляция деңгейінде жүзеге асыратын антисенсті деп аталатын олигонуклеотидтердің түзілуіне байланысты. Соңғысы ген-«нысана» орналасқан, нуклеин қышқылының аймағына комплементарлы нуклеотидтердің салыстырмалы түрде қысқа тізбегі (15-20 негізден) болып табылады. Антисенсті нуклеотидтермен өзара әсерлесуі нәтижесінде осы геннің экспрессиясы тежеледі. Әсердің бұл принципі ісік ауруларын және кейбір жұқпалы ауруларды (мысалы, АИТВ-инфекцияны) емдегенде қызығушылық туындатады. Антисенсті олигоиуклеотидтер тобының бірінші препараты -витравен алынған. Оны цитомегаловирустық инфекцияда ретинитті емдеу үшін қолданады.

Сонымен, дәрілік заттардың бағытталған әсер ету мүмкіндіктері сан алуанды.

⇐ Предыдущая 1 2 3 456 7 8 9 10 Следующая ⇒